Recebi alguns e-mails de uma mãe (D.V.) preocupada com as manchas café com leite de seu filho. Ela é russa e mora em Moscou e me autorizou a traduzir (do inglês) e reproduzir a nossa conversa.

Acho que D.V. trouxe diversos problemas importantes e, embora um pouco longa, nossa conversa pode ser útil para outras pessoas que leem este site. Ao final, reproduzo toda a conversa em inglês, pois, como este próprio e-mail demonstra, nosso site tem sido lido em outros países por famílias em busca de informação sobre as NF, como já comentei anteriormente.

Primeiro e-mail de D.V. em 29/5/2018

“Olá, meu nome é D.V., eu sou de Moscou. Eu tenho um filho com três anos e seis meses que tem múltiplas manchas café com leite (MCL). Três anos atrás nós fizemos os testes genéticos na Universidade de Alabama em Birmigham (UAB) e em Moscou e ambos vieram negativos para NF1 (neurofibromatose do tipo 1) e SPRED1 (Síndrome de Legius).

No entanto, ele tem muitas MCL (cerca de 14, se contarmos os pontos). A maioria delas é pálida ou muito clara ou pequenas. No entanto, se eu contasse as MCL com mais de 5 mm (mesmo que sejam atípicas, mas maiores do que 5 mm), seriam cinco. Ele também tem muitas outras MCL realmente pequenas (1-2 mm).

Durante todos estes anos eu tento entender quais são as razões para estas manchas.

Em Moscou, um ano depois que fizemos os testes (genéticos), os médicos começaram a aconselhar que realizássemos o painel de testes genéticos para manchas café com leite. Existem 150 genes que causam síndromes tumorais familiares, como Síndrome de Noonan, Síndrome Cutâneo-cardio-facial, Síndrome de deficiência no reparo do DNA, Anemia de Fanconi, Ataxia-teleangiectasia e muitas outras.

Nós não fizemos estes testes, temos apenas os testes genéticos negativos para NF1, Legius e NF2. Todos estes anos tenho me preocupado se eu deveria ou não fazer este painel de testes genéticos no meu filho. E eu me preocupo porque ninguém me diz porque ele tem as manchas.

Sobre a minha gestação e saúde:

Eu estava com 24 anos quando engravidei. Apresentei crises de ansiedade – ataques de pânico quando estava grávida. Por causa disto, com sete meses de gestação eu usei Fluvoxamine por cerca de 2-3 semanas. Os médicos prescreveram por causa das crises de pânico, mas eu decidi enfrentar o problema sem medicamentos. Não sei se ataques de pânico ou antidepressivos podem causar mutações genéticas) ou manchas café com leite. Quando estava na 26ª semana de gestação, tive ameaça de parto prematuro o o médico disse-me para tomar pílulas com Dexametasona para preparar o pulmão do bebê. Também tive que usar Didrogesterona desde o começo até a 23ª semana por causa de níveis altos de testosterona.

Quando o bebê nasceu, ele apresentou icterícia e por dois dias e duas noites ele recebeu tratamento com luz azul (ultravioleta).

Sobre meu filho – ele é alto, se desenvolve bem, tem algum problema com sua postura, mas os médicos dizem que não há escoliose. Tem boa coordenação e é bom nos esportes. Provavelmente ele tem displasia do tecido conjuntivo – meu marido e eu temos ambos.

O senhor poderia compartilhar a sua opinião de especialista sobre a nossa situação?

1 – Para começar, estou apavorada com a possibilidade de ele ter a Síndrome de deficiência no reparo do DNA (CMMRD em inglês). O senhor conhece alguma criança ou adulto com esta síndrome? As manchas café com leite podem ser uma manifestação desta síndrome?

2 – O senhor acha que há necessidade de fazermos os testes genéticos? O senhor recomenda isto em sua prática clínica? Ou realizar outros testes?

3 – O senhor já viu crianças com manchas semelhantes às nossas e nessa quantidade sem qualquer síndrome? Qual seria, então a razão no nosso caso?

Sei que é difícil para o senhor responder por e-mail, mas não temos especialistas em Moscou.

Obrigado pela sua atenção. D.V.”

Minha resposta em 30/5/2018

Cara D.V. Obrigado pelo seu e-mail e por confiar em nossa experiência.

Tentarei responder suas perguntas e minha primeira opinião é de que seu filho não tem Neurofibromatose do tipo 1, nem NF2 nem Síndrome de Legius, como você já sabe. No entanto, precisamos ter certeza de que ele não tem uma doenças ainda mais rara chamada Schwannomatose. Para excluir a Schwannomatose você deveria realizar um teste genético para os genes SMARCB1 e LZTR1 se ele apresentar algum sintoma clínico, neste caso: dor crônica (por favor veja minha resposta abaixo à sua segunda pergunta).

Minhas respostas às suas perguntas.

Resposta 1 – Não, eu não conheço nenhuma criança com a Síndrome constitucional de deficiência no reparo do DNA mitocondrial. De qualquer forma, a descrição científica das manchas café com leite nesta síndrome diz que elas são semelhantes às manchas café com leite da NF1, mas seu filho não tem manchas típicas da NF1 (ver fotos).

Resposta 2 – Penso que não devemos realizar testes genéticos SEM problemas clínicos para serem resolvidos. Esta é nossa conduta em nossa prática clínica.

Resposta 3 – Sim, tenho visto muitas crianças com este tipo de manchas sem qualquer síndrome relevante.

Espero que minhas respostas tenham sido úteis. Gostaria de publicar suas questões de forma anônima em nosso site, porque poderia ser útil a outras pessoas. Você concorda? Se sim, todos agradecemos.

Segundo e-mail de D.V. em 30/5/2018

“Obrigado pela sua resposta. Sim, concordo com a publicação de minha pergunta no seu site.

Também tenho uma pergunta sobre Schwannomatose – as pessoas com esta doença têm tumor somente no interior do corpo ou também na pele?

E eu entendi o que disse sobre fazer testes genéticos sem problemas clínicos. No entanto, se ficamos sabendo sobre alguma síndrome, nós poderíamos reavaliar mais frequentemente e provavelmente encontraríamos o problema no começo…

Também gostaria de saber qual tipo de manchas café com leite as pessoas apresentam na Schwannomatose. Elas se parecem com as manchas de meu filho? Obrigado novamente. D.V. “

Minha resposta em 31/5/2018

Cara D.V., obrigado pela autorização para reproduzir nossa conversa no site.

Vou responder suas novas questões e aproveito para esclarecer algumas dúvidas que estavam misturadas no seu relato no primeiro e-mail e que não foram devidamente respondidas.

A – Começo lembrando as diversas doenças que podem produzir manchas café com leite e que são diagnósticos diferenciais com as NF. Por favor, veja em nosso site que elas são apenas 8 condições que também apresentam manchas café com leite (clicar aqui  http://amanf.org.br/outras-doencas/eja ), duas delas totalmente inofensivas, e veja as descrições de cada uma delas em nosso artigo publicado (clicar aqui: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2014000300241 ).

Embora não conheça seu filho pessoalmente, no seu relato não há nenhum sinal de que ele possa apresentar uma daquelas doenças listadas.

O Dr. Riccardi relatou-me pessoalmente e em seu livro (ver aqui https://www.amazon.com/Neurofibromatosis-Phenotype-Pathogenesis-Contemporary-Medicine/dp/080186285X )casos de pessoas em que os pais possuem pele e cabelo de pigmentação muito diferente que possuem filhos com manchas café com leite atípicas. No entanto, esta ideia precisa ser cientificamente comprovada (ver aqui: http://amanf.org.br/wp-admin/post.php?post=1511&action=edit )

B – Outra questão que você mencionou foi o uso de medicamentos durante a sua gestação. Não tenho informação científica sobre a possibilidade de quaisquer medicamentos existentes serem capazes de produzir manchas café com leite nos bebês. Pode ser que, no futuro, algum tipo de associação venha a ser encontrada, mas não sabemos com segurança no momento.

C – Quanto às crises de ansiedade, também não conheço relato científico de que o estado emocional das mães durante a gestação possa produzir manchas café com leite nos seus bebês.

D – Na Schwannomatose os tumores aparecem depois dos 30 anos de idade, são benignos (ou seja, não são cânceres), surgem no trajeto de algum nervo e podem causar dor. Ocasionalmente, podem surgir poucos tumores subcutâneos. As manchas café com leite são poucas (2 a 3), acontecem em menos de 50% das pessoas com Schwannomatose e são atípicas.

E – Vale a pena saber um diagnóstico antes do problema clínico? Bem, depende da doença. Para aquelas doenças que ameaçam a vida e que podem ser tratadas, o diagnóstico precoce pode ser necessário. No entanto, no caso da Schwannomatose, a presença da mutação nos genes SMARCB1 ou no LZTR1 não significa que a doença irá se manifestar obrigatoriamente de forma grave ou ameaçadora para a vida.

Assim, realizar um diagnóstico de Schwannomatose na infância pode significar passar os próximos 30 anos esperando acontecer algo que não sabemos se vai realmente acontecer.

Além disso, daqui a 30 anos é possível que haja tratamentos simples e eficientes para os primeiros sinais de uma doença que hoje tratamos apenas cirurgicamente.

Portanto, em conclusão, creio que seu filho não apresenta nenhuma doença grave e eu não recomendaria novos testes genéticos.

Estou à sua disposição para outras dúvidas.

Depois destes e-mails, conversamos mais uma vez sobre outras questões (ver na íntegra em inglês), mas não creio que seja necessária a tradução para o português por não trazer novas contribuições para as pessoas com neurofibromatoses.

Conversa original em inglês

29/5/2018

Hello! My name is D.V., I’m from Moscow. I have a son A. (3,6) who has multiple cafe-au-lait spots. 3 years ago we did genetic test in UAB (Alabama) and in Moscow, both came back negative for NF1 and SPRED1.
But he has a lot of CALs (near 14, if I will count dots). Mostly they are faint or very light or small. But if I would count more than 5 mm CALs (even if they are atypical, but bigger then 5 mm), it will be 5. He also has a lot of really small CALs, (1-2 mm).
All this years I try to understand, what can be a reason of his CALs.
In Moscow, a year after we did our test, doctors started to advice to do cancer panel genetic test for children with CALs. There are 150 genes that can cause family cancer syndromes, as Noonan Syndrome, CFC Syndrome, CMMRD, Fanconi Anemia, Ataxia Telangiextasia and a lot of others.
We did not do this test. We have only negative NF1, NF2 and SPRED 1 genes analysis.
All this years I worry – if I need to do this scaner gene panel for my child or not.
And of course I worry because no one tell me, why can he have all this CALs.

About pregnancy and health:
I was 24 when I was pregnant. I had an anxiety disorder – panic atacks when I was pregnant. Because of this at the 7th month of pregnancy I took Fluvoxamine for near 2-3 weeks. Doctor prescribed me it because of my panic attacks, but then we decided to cope without drug support. I don’t know if panic attacks or antidepressants can cause mutations or CALs. When I was on 26th week of pregnancy, I had the threat of premature birth and doctor told me to take pills with dexamethasone to prepare baby’s lungs. Also I took Dydrogesteronum from the beginning until 23th week because of high testosterone level.
When baby was born, he had physiological jaundice and for 2 days and nights he had a blue lamp procedure.
About the child – he is tall, develops well, have some problems with his posture, but doctors said that it is not a scoliosis. Good coordination, good at sports. Probably he has connective tissue dysplasia – my husband and me have it both.

Could you please share you expert opinion in our situation?
1. First of all, I am terrified of CMMRD possibility. Did you see children or people with this syndrome? Can his CALs be a manifestation of this syndrome?
2. Do you think, do we need to do cancer genetic tests? Do you recommend this in your practice? Or some other tests?
3. Did you see children with the spots like ours and in this quantity without any syndrome? What can be a reason then in our case?
I know that it is hard to tell from the e-mail, but we have no expert opinion in Moscow!

Thank you very much for your attention!
Best wishes,
DV

30/5/2018

Dear DV,

Thank you for your e-mail and to trust on our expertise.

I will try to answer your question and my first opinion is that your son DO NOT HAVE NEUROFIBROMATOSIS type 1, type 2 and Legius, as you know. Nevertheless, we must to assure that he does not have the rarer disease called Schwannomatosis. For exclude Schwannomatosis, you should perform SMARB1 gene and LZTR1 gene tests if he presents any clinical symptom, in this case: chronic pain (please, see my answer to your second question under).

Your questions:

  1. First of all I am terrified of CMMRD posibility. Did you see children or people with this syndrome. Can his CALs be a manifestation of this syndrome?

Answer: No, I did not see any child with CMMRD. Nevertheless, café au lait spots in scientific description of theCMMRD are similar to NF1 CALs, but your son do not have typical NF1 CALs.

  1. Do you think, do we need to do cancer genetic tests? Do you recommend this in your practice? Or some other tests?

Answer: I think we should not to perform genetic tests WITHOUT clinical problems to be solved. It is our guidance in our clinical practice.

  1. Did you see children with the spots like ours and in this quantity without any syndrome? What can be a reason then in our case?

Answer: Yes, I have seen many child with this type of spots without any clinical relevant syndrome.

I hope I have been useful for you.

I would like to publish anonymously your question in our site, because it could be useful to other people. Do you agree with it? If you do, we all thank you.

Best regards,

Dr Lor

30/5/2018

Thank you for your answer.

Yes, I agree to publish my question on your site.

I also have a question about Schwannomatosis – do people with Snwannomatosis have tumors only inside of their bodies or also on their skin?

And I understood, what you told about performing genetic tests without any clinical problems. But if we will know about some syndrome, we will check him more often and closely and probably will find the problem at the begining…

Also I would like to ask, with type of the cafe-au-spots do people with Schwannomatosis have? Do they look similar as my son’s?

Thank you again. Best wishes, DV.

My answer 5 31 2018

Dear DV,

Thank you for your publishing authorization.

I will answer your new questions and try to clarify some doubts that were mixed in your first report and I did not properly answered.

A – I would like to remember some diseases, which can include CAL spots, that are differential diagnosis with the NFs. Please, you can see at our site (click here http://amanf.org.br/outras-doencas/eja ) that they are only 8 conditions with CAL spots, two of them are not diseases, and you can read the description of each one in our paper (click here http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-282X2014000300241 ).

Although I do not know your son in person, your report do not show any signal he could have one of these diseases.

Dr. Riccardi told me and write in his book (click here https://www.amazon.com/Neurofibromatosis-Phenotype-Pathogenesis-Contemporary-Medicine/dp/080186285X ) some cases of married people with extreme different skin colors which have children with atypical CAL spots. Nevertheless, this hypothesis should be scientifically proved (click here: http://amanf.org.br/wp-admin/post.php?post=1511&action=edit )

B – Another question you have mentioned was if mother medicine use during pregnancy could lead to babies with CAL spots. I do not have scientific information about it; however, it is possible that some kind of association between drugs and cutaneous signals could be find in the future.

C – Related to the effects of your anxiety crises during pregnancy, I do not know if the mother emotional status could lead to CALs no babies.

D –Tumors in the Schwannomatosis usually presents after third decade of life, are benign (they are not cancers), they grown up in the nerve path and may cause pain. Eventually, subcutaneous tumors may appear. The CALs are few (2 to 3), atypical and are present in less than 50% of individuals with Schwannomatosis.

E – Is it useful to know a diagnosis before the clinical problem appears? Well, it depends on the type of the disease. For the diseases that threatens life and can be successfully treated, the early diagnosis may be necessary and it save lives. Nevertheless, in Schwannomatosis the SMARCB1 or LZTR1 gene mutation presence does not mean that the clinical disease will be actually expressed in a severe form or will threaten life.

In this way, the Schwannomatosis diagnosis in childhood may signify to spend the next 30 years waiting for something we are not sure will happens.

Moreover, in the next 30 years it is possible there will be new simple and effective treatments for the initial signs of the disease, for which we have only surgery today.

In conclusion, I think your son do not have any severe disease and I would not recommend new genetic tests.

Best regards.

Third e-mail 06 01 2018

Dr Lor,

I checked the published post – everything is ok. Probably, on one photo (I attached it) it looks like a CAL spot, but in reality there are two small dots, less than 1mm. CALs that we can see on photo is just some strange light.

Thank you very much for your detailed answer!

I read about 8 differential diagnoses. I also afraid of Fanconi Anemia possibility.. he is tall, definitely doesn’t have a short statue and he has normal fingers but I forgot to tell you, that he has one hypopigmented spot (less then 1 cm). Is it give us a sign that it can be Fanconi anemia?

I showed him to neurologist and Doctor told me that no doubt he doesn’t have Tuberous Sclerosis.

Me and his father have the same color of skin.. so I really have no idea about what can be a reason of his CALs, if it is not some syndrome.

Mostly all his CALs are on his leg. It is very strange- so many on one leg! But other CALs he has on different sides of the body.. I attached again photo of his leg- did you met children with no syndrome, who’s CALs were so many and on one place?

Also, I’d like to say, that his CALs become lighter with time. He grows and his skin stretchs and it make them much lighter and a can’t see some spots in a normal light any more.

Also, last year he had urticaria 3 times after he was ill. Very strange – he had some virus with temperature, then he felt better and 2 days after temperature he had urticaria. And this situation repeated for 3 times a year! We didn’t find any relationship with meds or food, so it is his strange reaction of immunity to viruses.. Doctors told me that sometimes children have allergy on the virus. 2-3 days after urticaria stopped.

I read that there is some relation between urticaria and CALs, and I read about urticaria pigmentosa, but our CALs are different and they don’t become red..

I don’t know if this reaction is also a symptom of something…

Thank you for your attention.

For me it is a great opportunity to talk about this huge and terrifying problem.

DV.

My answer 06 01 2018

Dear DV,

Thank you for checking the post and the corrections on the pictures, but the pictures posted are just a panel to show how minimal are your son’s CALs. I did not want to present technical and precise images for diagnosis.

I do not think he has Fanconi anemia (and neither Tuberous sclerosis, of course), although I do not know him in person. He is a beautiful boy without any syndrome facial phenotype.

As I have said, the different married skin color people causing atypical CALs is just a hypothesis. I do not agree very much with this.

The CALs location are random and it is a common finding they are accumulated in some region of the body.

I think the allergic skin lesions are not related to the CALs and neither to the genetic issues we are discussing.

Please, I would like you could relax and think that your son’ CALs are not a huge and terrifying problem. He is healthy.