Devemos fazer o diagnóstico precoce?

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“Tenho neurofibromatose e um filho de 4 anos de idade. Devo fazer exames nele para saber se ele herdou ou não a minha doença? ” ALB, de Mossoró, CE.

Cara A, obrigado pela sua pergunta que trata de um assunto muito importante.

Temos que colocar na balança os benefícios e os prejuízos de realizarmos o diagnóstico precoce das neurofibromatoses e a situação é diferente para cada uma delas, a NF do tipo 1, a NF do tipo 2 e a Schwannomatose.

Comecemos pela NF1

De um modo geral, a NF1 se manifesta nos primeiros anos de vida por meio das manchas café com leite, que são numerosas, mais de 5 com mais de meio centímetro de diâmetro. Portanto, o diagnóstico da NF1 é facilitado na primeira infância pelos sinais precoces, como as manchas café com leite, as sardas nas axilas e na região inguinal, os nódulos de Lisch no exame oftalmológico e, em alguns casos mais graves, a presença de um neurofibroma plexiforme ou uma displasia óssea.

Em raros casos teremos alguém com NF1 sem estes sinais evidentes e para estas pessoas podem ser necessários outros exames para confirmarmos o diagnóstico.

Parece valer a pena fazer o diagnóstico precoce da NF1, mesmo em quem não apresenta complicações evidentes, pois podemos atuar de diversas formas para melhorarmos a qualidade de vida das crianças. Por exemplo, sabendo que 70% das crianças com NF1 apresentam dificuldades cognitivas, podemos ficar atentos para a necessidade de apoio psicopedagógico, psicológico e fonoaudiológico.

Outro exemplo, sabendo que a criança tem NF1 ficaremos atentos à sua pressão arterial, pois 4% delas apresentará formas graves de hipertensão (displasia da artéria renal ou feocromocitoma), que podem ser praticamente curadas com os tratamentos cirúrgicos que dispomos.

Também podemos ficar atentos aos sinais de puberdade precoce, transtornos de comportamento, convulsões ou problemas na coluna vertebral, os quais podem trazer dificuldades adicionais às crianças com NF1.

Por estas razões creio que devemos fazer o diagnóstico precoce na NF1 de forma clínica e, em casos especiais, complementando com a análise genética.

 

E na NF2?

Embora a NF2 também seja uma doença congênita, ou seja, já está presente desde a vida intrauterina, as suas manifestações podem demorar muitos anos (às vezes décadas) para causar algum sintoma (baixa de audição, zumbido, desequilíbrio, catarata, etc.)VER AQUI ).

Sabemos que as crianças com NF2 podem apresentar alterações oculares desde a infância, as quais algumas vezes causam perdas funcionais. Neste caso, quando houver sintomas visuais ou oculares numa criança, cujo pai ou mãe sabidamente possui NF2, torna-se necessário o esclarecimento da causa do problema, porque ele pode ser decorrente da mutação no gene NF2 herdada.

No entanto, se uma criança, cujo pai ou mãe possui NF2, está assintomática, não parece haver vantagem em investigarmos para saber se ela tem NF2, pois este diagnóstico pode trazer sofrimento para toda a família, sem benefícios evidentes.

Além disso, a taxa de hereditariedade na NF2 é um pouco menor do que na NF1, ou seja, há uma chance maior da criança não ter herdado a doença de um dos seus pais acometido (VER AQUI).

Ao contrário da NF1, na qual podemos agir para melhorar a saúde da criança, na NF2 poderemos apenas ficar aguardando durante muitos anos (às vezes décadas) por manifestações clínicas (baixa audição, zumbido, etc.) para então iniciarmos os tratamentos, geralmente cirúrgicos, que é o que dispomos no momento.

Na Schwannomatose podemos ficar ainda mais reticentes para fazermos o diagnóstico precoce numa criança filha de um dos pais com a doença, porque as manifestações clínicas somente aparecem depois dos 30 anos de idade. Além disso, a taxa de hereditariedade ainda é menor do que na NF2 ( VER AQUI).

Por outro lado, quando uma pessoa que possui um pai ou mãe com NF2 ou Schwannomatose entrar na idade reprodutiva ela deve ser alertada para a possibilidade de ser portadora de uma mutação no gene NF2 ou no SMARCB1 (respectivamente), para que possa realizar seu planejamento familiar de forma segura. Neste momento pode ser importante confirmar ou afastar a possibilidade da pessoa ter herdado a NF2 ou a Schwannomatose.

De qualquer forma, assim que estiver disponível algum tratamento efetivo para qualquer uma das neurofibromatoses (ou todas elas), deveremos nos empenhar para fazermos diagnósticos precoces, pois teremos a certeza de que estaremos beneficiando a todos, pais e filhos com a doença.

Novas mutações poderiam curar a doença?

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“Queria esclarecer uma dúvida. Como as neurofibromatoses são causadas por mutações no cromossomo 17 e 22, é possível que ao longo da vida o DNA do portador pare de sofrer mutações ou sofra mutações ao ponto de produzir a merlina e neurofribromina, seja por fator biológico ou externo? ”

Caro CAA, obrigado pela sua pergunta.

Para responder, preciso distinguir o que é possível daquilo que é provável.

O possível se refere a coisas que podem acontecer sem levarmos em conta as suas chances reais de virem, de fato, a acontecer. Por exemplo, é possível ser sorteado na loteria.

O provável se refere às chances reais de algo vir a acontecer. Por exemplo, a chance de ser sorteado na loteria é muito pequena.

Vamos ver a seguir como isto se aplica às mutações nos genes da NF1 (O raciocínio seria semelhante para as mutações no gene NF2).

As mutações no gene NF1 ocorrem sem qualquer causa conhecida e ao acaso em cerca de uma vez em cada dez mil novos gametas (espermatozoides ou óvulos) que são produzidos (chamadas de mutações zigóticas). Assim, numa única ejaculação que contem em média 200 milhões de espermatozoides, qualquer homem sadio terá aproximadamente 20 mil espermatozoides com alguma mutação no gene NF1. (ver na figura a nova mutação em vermelho no espermatozoide)

Depois da fecundação com um espermatozoide (ou um óvulo) contendo esta nova mutação no gene NF1, todas as células do corpo do bebê conterão a mutação e por isso elas não produzirão quantidades adequadas (ou na forma correta) da proteína neurofibromina. Esta proteína é necessária para o desenvolvimento do embrião (especialmente do sistema nervoso), o que faz a doença NF1 se manifestar clinicamente (em vermelho em todas as células).

A criança assim formada possui em seu DNA do cromossomo 17 duas metades (alelos) que contém o gene NF1: um alelo paterno e outro materno. O alelo que contiver a mutação produzirá a neurofibromina defeituosa (ou não produzirá nenhuma neurofibromina). Assim, a criança conta apenas com metade da neurofibromina correta que é produzida no alelo sem a mutação no gene NF1.

A partir da formação do bebê, tanto nas crianças com NF1 quanto na população em geral, é possível ocorrer uma nova mutação no gene NF1 em alguma célula entre os trilhões de células que formam o nosso corpo (talvez com a mesma probabilidade das mutações nos gametas). Mas esta nova mutação não atingiria todo o corpo da pessoa e ficaria restrita àquelas células onde ela ocorreu (chamada de mutação pós-zigótica), por exemplo numa célula da pele.

Quanto mais cedo estas novas mutações ocorrerem, por exemplo durante a vida do embrião, maior a chance de acontecerem determinadas manifestações da NF1, por exemplo, neurofibromas plexiformes e displasias ósseas (ver segunda mutação em azul). Quanto mais tarde ocorrerem estas novas mutações, menores serão as suas consequências patológicas.

Uma das teorias que tentam explicar o aparecimento dos neurofibromas é justamente a ocorrência de uma nova mutação NO OUTRO ALELO, aquele que estava produzindo neurofibromina normalmente. A partir da segunda mutação (chamada de second hit) a célula passaria a não produzir nenhuma neurofibromina normalmente, o que desencadearia o crescimento do tumor.

No entanto, respondendo a sua pergunta, uma nova mutação que “corrigisse” a mutação patológica anterior, fazendo com que a célula voltasse a produzir neurofibromina adequadamente, parece-me teoricamente possível, mas altamente improvável. Além disso, se esta situação excepcionalíssima acontecesse, ficaria restrita àquela célula onde teria ocorrido este fenômeno, não se espalhando para o restante do corpo, ou seja, não haveria “cura” para a pessoa com NF1.

Em resumo, sabemos que podem ocorrer novas mutações aleatórias e patológicas no gene NF1 em quem não possui a NF1, sem consequências. Também podem ocorrer a segunda mutação em quem já possui uma primeira mutação, resultando nos sinais da doença. No entanto, acho praticamente impossível que novas mutações aleatórias depois da fecundação possam corrigir a mutação original, curando a doença.

 

Não sou a favor do aborto: sou contra ele ser um crime.

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Ninguém deseja passar pela experiência dolorosa de interromper uma gravidez. Todos sabemos o quanto sofrem as mulheres que precisam tomar esta decisão. Então, não posso ser a favor do aborto, ou seja, não posso desejar passar, ou que alguém passe, pelo difícil processo de não levar adiante uma gestação.

O que não podemos mais aceitar é que tantas mulheres sejam mortas com agulhas de tricô e outros métodos inconcebíveis em clínicas clandestinas, porque a lei diz que o aborto é crime, uma lei aprovada por uma maioria de homens no congresso nacional. Lei que está em discussão no Supremo Tribunal Federal neste momento ( VER AQUI)

Respeito o argumento das pessoas que são honestamente contra o aborto.

O embrião tem vida? Sim.

É um ser humano em formação? Sim.

Precisa ser protegido? Sim.

Então precisamos saber o que é uma vida humana e como ela deve ser protegida.

Já está em vigor a lei que admite o aborto quando a gestação põe em risco a vida da mãe porque a vida da mulher é mais importante do que a do bebê. Não há dúvida de que, por qualquer medida que possamos escolher, uma pessoa adulta com sua história de vida é muito mais importante do que um grupo de células que estão formando um embrião, que ainda não tem identidade, nem afetos, nem história.  Ver aqui porque a a vida da mulher é mais importante do que a do embrião .

O que nos torna realmente humanos é nossa história pessoal e não o momento em que fomos fecundados.

Também já está na lei atual que uma gestação decorrente de um estupro pode ser interrompida. Novamente admitimos a importância da vida da mulher, porque ela seria duplamente vítima de violência se fosse obrigada a cuidar de uma criança que é a lembrança permanente do seu agressor.

Na mesma lei, entendemos que a ausência de cérebro no bebê (anencefalia) permite o aborto porque o feto, apesar de ser uma vida humana do ponto de vista biológico, ele jamais poderá construir uma identidade, desenvolver afetos ou ter uma história de vida, que é, repito, o que nos define como seres humanos.

Pois então, é disso que se trata: continuar a gestação deve ser um direito de escolha da mulher, que é um ser humano pleno, e não uma obrigação legal em defesa de um embrião a caminho de se tornar um ser humano.

Neste momento de discussão, lamento ver que muitos dos políticos que defendem a manutenção da criminalização do aborto (com o argumento de que defendem a vida) apoiam com entusiasmo o congelamento de verbas públicas para os próximos 20 anos para que o governo Temer pague juros aos bancos e seus acionistas. Quantas vidas humanas serão perdidas por causa desta decisão política, que já está provocando menos vacinas, menos saneamento básico, menos hospitais, menos educação e menos segurança?

Se alguma mulher for contra o aborto por motivos religiosos, morais, éticos ou qualquer outra razão, sua vontade também tem que ser respeitada.

O que não podemos é obrigar as outras mulheres, quando têm seus motivos para interromper uma gestação, a pagar pelo aborto em clínicas clandestinas sofisticadas (as ricas) ou a morrer em clínicas clandestinas incompetentes (as pobres), como diz o cartaz acima. Porque todas elas sofrem.

Espero que o Supremo Tribunal Federal escolha a melhor opção: pela descriminalização do aborto.

 

Opinião pessoal do Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr LOR)

Presidente da AMANF 2017-2019

Mais um passo importante para o tratamento dos neurofibromas

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Temos comentado neste blog que uma das dificuldades para o estudo de medicamentos para o tratamento dos neurofibromas cutâneos é a nossa falta de métodos científicos padronizados para a medida do número e do tamanho dos neurofibromas (VER AQUI ).

Sem esta informação não podemos afirmar com segurança se um medicamento (cetotifeno e anticoncepcionais hormonais orais, por exemplo) é capaz de alterar o crescimento (número e tamanho) dos neurofibromas.

Uma parte importante desta dificuldade foi superada, pois o grupo de cientistas brasileiros liderados pelo pioneiro Dr. Mauro Geller (VER AQUI  ), criador do Centro Nacional de Neurofibromatoses no Rio de Janeiro, publicou um estudo que propõe um novo método para a medida objetiva dos neurofibromas cutâneos (ver o artigo completo em inglês: AQUI).

No artigo, cuja primeira autora é nossa conhecida Dra. Karin SG Cunha da Universidade Federal Fluminense ( VER AQUI ), os autores propõem que a quantificação dos neurofibromas seja feita por meio de fotografias padronizadas e testaram o novo método em 92 pessoas com NF1, todas elas com idade acima da puberdade. A ideia original do estudo foi proposta pelo Dr. Bruce Korf  (VER AQUI) que sugeriu a demarcação padronizada como método de contagem dos neurofibromas.

As fotos foram realizadas de forma padronizada em determinadas áreas do corpo (costas, abdome e coxa – ver Figura 1, do próprio artigo), delimitadas por marcadores de papel com área definida e graduada em cm nas laterais. Os neurofibromas observados nas fotos foram contados numa tela de computador por duas das pesquisadoras e comparados com o número total de neurofibromas que também foram contados um a um por dois dos pesquisadores em cerca da metade das pessoas fotografadas.

Figura 1 – Reproduzida do artigo

Os resultados mostraram que o método fotográfico é rápido, fácil e confiável para o cálculo do total de neurofibromas que uma pessoa apresenta em seu corpo. Ou seja, se fotografarmos aquelas determinadas áreas do corpo e contarmos naquelas fotos os neurofibromas visíveis, o número médio encontrado (em neurofibromas por 100cm2) será proporcional ao total de neurofibromas existentes em todo o corpo daquela pessoa.

Além disso, os resultados obtidos por diferentes pessoas contando os neurofibromas são semelhantes, mostrando que o método pode ser empregado por diferentes pesquisadores com uma margem de variação pequena.

Como resultados adicionais, o grupo de pesquisadores mostrou que houve uma correlação entre a idade e o número de neurofibromas até a idade de 39 anos. Ou seja, quanto mais velha a pessoa, maior o número de neurofibromas, mas depois dos 39 anos a idade não aumentou a quantidade de neurofibromas.

Dra. Karin e colaboradores alertam que embora este novo método tenha sido destinado para contar o número de neurofibromas, ele constitui um passo também para a quantificação do tamanho dos neurofibromas, pois a área de cada tumor pode ser medida a partir das escalas laterais nas fotos.

Imaginamos que um passo seguinte para o aperfeiçoamento desta técnica seria o desenvolvimento de algum método que permitisse medir o volume dos neurofibromas, ou seja, o seu tamanho nas três dimensões, uma vez que eles se manifestam para fora da pele, mas também penetram nos tecidos.

De qualquer forma, com este novo método proposto pela Dra. Karin Cunha e colaboradores, poderemos estudar melhor os efeitos da puberdade, da gestação, do envelhecimento, de dietas, de medicamentos e outros procedimentos diversos sobre o crescimento dos neurofibromas cutâneos.

Todas as pessoas que trabalham e estudam as neurofibromatoses serão beneficiadas por este trabalho apresentado e por isso o grupo liderado pelo Dr. Mauro Geller merece o nosso agradecimento por mais esta brilhante contribuição científica.