Análise genética e transformação maligna de neurofibromas plexiformes

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Como prometi há algumas semanas, apresento o resumo dos dados da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana, defendida no dia 13 de abril de 2018 no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, orientada pelos professores Renan Pedra de Souza e Débora Marques de Miranda e com a colaboração de Maria Raquel Santos Carvalho.

A questão dos marcadores biológicos para orientação do diagnóstico e tratamento vem ganhando maior importância na medicina moderna, como se vê pela recente adoção de análises genéticas pelo sistema público de saúde da Inglaterra (VER AQUI EM INGLÊS).

Nesta linha de trabalho, o título do estudo da Cinthia foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em resumo, ela procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar a medicina a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia analisou amostras de sangue de cerca de 100 pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) divididas em três grupos:

Grupo A – assintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes sem sintomas de dor, sem crescimento acelerado e sem perda de funções neurológicas.

Grupo B – sintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes com dor ou crescimento acelerado ou perda de funções neurológicas.

Grupo C – transformação maligna: pessoas com neurofibromas plexiformes que se transformaram em tumores malignos.

Além disso, foram coletadas amostras de sangue de cerca de 80 pessoas sem NF1 para servirem de controle.

 

São termos técnicos bastante complexos, mas as análises sanguíneas realizadas foram a técnica chamada MLPA, a medida do comprimento relativo do telômero, a genotipagem para alguns polimorfismos (TERT, TNF-alfa, AKT1) e a revisão in silico dos microRNA descritos na literatura científica para NF1.

Em outras palavras, o objetivo da Cinthia era saber se uma ou mais destas análises de laboratório seria capaz de identificar a qual grupo a pessoa pertence.

Os resultados mostraram que havia deleções completas do gene NF1 em 14.5% das pessoas com NF1, o que tem sido observado em outros estudos em nosso Centro de Referência e internacionais (ver aqui outras informações sobre deleção dos genes http://amanf.org.br/2017/04/delecao-completa-do-gene-nf1/ ). A deleção completa do gene NF1 geralmente resulta em formas mais graves da doença, mas não houve diferença neste estudo da Cinthia entre a frequência de deleção nos três subgrupos com NF1 A, B e C. Portanto, a deleção do gene isoladamente não é um marcador definitivo da transformação dos neurofibromas plexiformes.

Cinthia também encontrou que as pessoas com NF1 mostraram telômeros mais alongados do que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos A, B e C. Não sabemos ainda o significado exato deste dado, o que requer mais estudos neste sentido.

Outro resultado interessante foi que apenas um dos polimorfismos genéticos (rs10069690 de TERT) apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). Este dado precisa ser mais investigado para saber se podemos utilizá-lo como indicador da transformação maligna de um plexiforme.

Na análise dos microRNAs, 75 foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes nas pessoas com NF1 (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). Estes resultados indicam que as principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento.

 

Cinthia concluiu que, as análises da deleção e do comprimento relativo de telômeros nas pessoas com NF1 não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios da transformação do tumor plexiforme em tumor maligno, mas o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Além disso, os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentaram grande potencial como biomarcadores nesta doença.

 

O estudo da Cinthia deu mais um passo importante para que um dia tenhamos marcadores laboratoriais capazes de nos ajudar a tomarmos decisões clínicas importantes para a saúde das pessoas com NF1.

 

Em nome do Centro de Referência do HC UFMG, agradecemos sua contribuição.

 

Recebi a tese final (em português) e assim que ela for publicada no portal de Teses da CAPES/UFMG quem desejar pode obter uma cópia em PDF enviando-me um e-mail.

Reuniões da AMANF neste sábado, 30 de junho de 2018

Neste próximo sábado realizaremos duas reuniões e uma festa junina.

Primeira reunião, de 14 às 16 horas

Esta reunião será exclusiva para a Diretoria da AMANF  para conversarmos sobre diversos assuntos relacionados à melhoria do estatuto da AMANF e andamento do processo de regularização jurídica da AMANF.

Segunda reunião, de 16 às 18 horas

Pauta:

Apresentação dos novos participantes e boas-vindas.

Prestação de contas dos recursos gerados pelo consultório particular.

Doação de um computador para a AMANF pelo Dr. Eric Grossi Morato.

Resposta da direção do SUS para a carta de reclamação enviada em nome da associada Giorgete Viana Silva.

Palavra livre.

 

Festa Junina a partir das 19 horas

 

Esperamos todos lá.

Somos muitos, mas você é indispensável!

 

 

Notícia: AMANF participa de reunião com deputados no Espírito Santo

O nosso amigo e associado professor Elcio Neves da Silva, representante da AMANF, enviou-nos a reportagem que relata a sua participação na Comissão de Saúde da Assembleia Legislativa do Estado do Espírito Santo.

Obrigado professor Elcio e Dr. Paulo Chiabai pela participação ativa na construção do Centro de Referência em NF no Espírito Santo.

A reportagem abaixo é de Larissa Lacerda. A foto acima é de Tati Beling.

 

“Associação mineira de apoio a pacientes participou da reunião do colegiado

 

Uma doença rara conhecida como neurofibromatose (NF) foi tema da reunião desta terça-feira (26) da Comissão de Saúde. O colegiado recebeu representantes da Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatose (Amanf).

O cientista da educação e informação e professor Élcio Neves da Silva é o representante da Amanf em Vitória. Ele explicou que a neurofibromatose é um problema dermatológico raro de caráter genético que afeta a pele e o sistema neurológico dos pacientes, gerando sintomas como nódulos e tumores na pele.

De acordo com a entidade, existem cerca de 80 mil brasileiros com neurofibromatose, mas poucos profissionais da saúde conhecem bem as especificidades da doença, o que dificulta o diagnóstico. A neurofibromatose se manifesta geralmente na infância e na adolescência. A doença provoca o crescimento anormal de tecido nervoso pelo corpo, formando pequenos tumores externos chamados de neurofibromas. O portador tem de conviver com dores crônicas ou desfiguramento de partes do seu corpo, o que causa grande sofrimento.

Silva disse que, após o diagnóstico, uma das principais dificuldades é a busca por tratamento. Muitos pacientes capixabas precisam ir até Belo Horizonte para serem atendidos em um centro de referência na capital mineira.

Lei estadual

O presidente da Comissão de Saúde, deputado Doutor Hércules (MDB), é autor da Lei Estadual 10.490/2016, que estende às pessoas com neurofibromatose os mesmos direitos de pessoas com deficiência. O objetivo é garantir cuidados diferenciados assegurados a esse público pela Constituição Estadual e demais legislações em vigor.

O assessor jurídico da associação, Paulo Sergio Furtado Chiabai, alertou que, apesar da lei ser importante, as pessoas com neurofibromatose ainda não têm acesso aos benefícios. “A lei ainda não está produzindo eficácia, porque o número de pessoas com neurofibromatose ainda é desconhecido no Estado, a Secretaria de Estado de Saúde não identifica essas pessoas e muitas não são diagnosticadas. Por isso, são necessárias ações do governo para identificar e viabilizar o acesso dos portadores aos direitos”, afirmou.

Os convidados sugeriram que o governo faça campanhas de divulgação das características e sintomas da doença à população, para que os afetados busquem diagnóstico e tratamento. Além disso, os representantes defendem a capacitação dos profissionais de saúde e a criação de um centro de referência para o tratamento multidisciplinar dos pacientes de neurofibromatose no Estado. ”

 

 

 

O que o sistema de saúde precisa oferecer para as pessoas com NF?

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O Dr. Paulo Chiabai, um advogado de Vitória (ES) que generosamente vem auxiliando a construção da Associação de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose do Espírito Santo, nos pergunta quais os procedimentos adotados no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Com base nestes procedimentos habituais, o Dr. Paulo pretende estabelecer o quantitativo de verbas que deveriam ser destinadas ao diagnóstico e tratamento das pessoas com NF no Estado do Espírito Santo.

Respondi pessoalmente ao Dr. Paulo e torno pública minha resposta porque ela pode ser útil a outras pessoas.

Primeiro, devo dizer que nosso Centro de Referência é um ambulatório do Hospital das Clínicas da UFMG e, portanto, está inserido no Sistema Único de Saúde e sujeito às normas gerais do SUS, com as quais concordamos. Por outro lado, sofremos também a falta crônica de recursos financeiros do SUS, o que limita profundamente nosso atendimento em termos de rapidez e amplitude de tratamentos, especialmente cirúrgicos.

Ao longo destes 13 anos de atividades no nosso Centro de Referência já foram cadastradas cerca de 1200 famílias com as diversas formas de NF, sendo a imensa maioria de pessoas com NF1, cerca de 20 famílias com NF2 e cerca de 10 com Schwannomatose. Diante disso, é natural que nosso atendimento seja mais voltado para as pessoas com NF1 do que para a NF2 e a Schwannomatose.

Nossa média de casos novos por ano é cerca de 100 casos, o que significa uma grande demanda, representando, por exemplo, um terço de todos os casos novos registrados no Japão, além de atendermos em média 450 retornos ambulatoriais anualmente.

 

Condições para o diagnóstico da NF1

O diagnóstico da NF1 é essencialmente clínico e em cerca de 95% dos casos basta a consulta médica com profissional experiente na doença para que o diagnóstico seja feito com segurança.

O exame clínico oftalmológico também pode ser uma ferramenta importante na complementação do diagnóstico.

A participação da neurologia é importante no diagnóstico quando há convulsões, gliomas ópticos, tumores cerebrais ou neurofibromas espinhais compressivos.

A interconsulta com a ortopedia é fundamental nos casos de displasias ósseas e desvios da coluna vertebral.

A análise de riscos e benefícios pela cirurgia é indispensável nos casos com necessidades cirúrgicas.

Avaliação fonoaudiológica, psicológica e cognitivas são necessárias em cerca de metade das pessoas com NF1, especialmente crianças e adolescentes.

Alguns casos de alterações do comportamento em pessoas com NF1 podem necessitar o auxílio da psiquiatria.

 

Exames complementares

A análise do DNA pode ser necessária para completar o diagnóstico de algumas formas da NF1 em cerca de 10% dos casos.

Exames de imagem podem ser indicados em cerca de 20% dos casos para avaliar a presença de complicações.

Outros exames complementares ocasionalmente são solicitados, como eletroencefalograma, ultrassom de abdome e exames de sangue.

Em casos de suspeita de transformação maligna de neurofibromas plexiformes, a tomografia com emissão de pósitrons (PET CT) é fundamental para a orientação terapêutica.

Portanto, os ambulatórios interligados necessários para o diagnóstico da NF1 são:

  • Medicina geral (clínica médica)
  • Oftalmologia
  • Neurologia
  • Ortopedia
  • Cirurgia
  • Fonoaudiologia
  • Psicologia
  • Psiquiatria

Os laboratórios complementares acessíveis aos pacientes devem ser:

  • Ressonância magnética
  • Análises genéticas
  • Ultrassonografia
  • PET CT com 18FDG

 

Condições para o diagnóstico da NF2 e a Schwannomatose

Tanto os diagnósticos da NF2 como da SCH requerem o exame clínico experiente, o qual solicita o estudo por imagem por meio de ressonância magnética, a audiometria e o exame oftalmológico (de preferência com Tomografia de Coerência Óptica) e o estudo anatomopatológico.

Portanto, as condições para o atendimento para o diagnóstico da NF1, NF2 e Schwannomatose são relativamente semelhantes e necessitam do acesso a uma estrutura ampla como a do Sistema Único de Saúde.

 

Condições para o tratamento das NF

 

Não existem ainda tratamentos medicamentosos cientificamente comprovados para as neurofibromatoses, seja para a NF1, para a NF2 ou para a Schwannomatose.

 Portanto, quando indicados, os tratamentos atuais disponíveis são cirúrgicos, fonoaudiológicos, psicológicos ou sintomáticos (como analgésicos, psicotrópicos, antipruriginosos, anticonvulsivantes, coletes ortopédicos, etc.).

A principal demanda cirúrgica na NF1 é a cirurgia plástica para a retirada de neurofibromas cutâneos e para tratamentos restauradores de deformidades causadas por neurofibromas plexiformes. Ocasionalmente pode ser necessária a intervenção da neurocirurgia para tumores cerebrais ou neurofibromas espinhais compressivos.

A principal demanda cirúrgica na NF2 e na Schwannomatose é a neurocirurgia para a descompressão de schwannomas vestibulares, remoção de meningiomas sintomáticos ou retirada de schwannomas periféricos.

Ocasionalmente a transformação maligna de tumores na NF1 e raramente na NF2 podem requerer quimioterapia além da cirurgia.

Em resumo, para o atendimento pleno das pessoas com NF é necessária uma estrutura ampla de especialidades, a qual somente pode ser conseguida pela inserção no SUS do atendimento especializado em neurofibromatoses.

 

Como medir a gravidade da NF1?

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As pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), assim como as portadoras de outras doenças, querem saber qual é a gravidade da sua doença e diante dela o que pode acontecer no futuro. As complicações mais comuns da NF1 já foram comentadas neste blog (ver aqui http://amanf.org.br/2018/04/o-que-pode-vir-a-acontecer-na-nf1/ ).

Para medir a gravidade da NF1 numa determinada pessoa num dado momento nós utilizamos no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais uma classificação da gravidade proposta pelo Dr. Vincent M. Riccardi, pioneiro mundial no atendimento às pessoas com NF e que tem sido um colaborador de nosso Centro.

Esta classificação da gravidade da NF1, adaptada do livro do Riccardi[1] é a seguinte.

Grau 1 (mínima)

Significa a presença de poucos achados da NF1, sem comprometimento da saúde e do bem-estar. Talvez seja mais correto dizer que, exceto pelas manchas café com leite e Nódulos de Lisch, o Grau 1 é definido pela ausência de achados clínicos, enquanto os graus 2 a 4 indicam a presença de achados específicos numa ordem crescente de comprometimento da saúde.

Grau 2 (leve)

Indica a presença de sinais clínicos suficientes para tornar a doença visível e uma fonte de preocupação, mas sem grande comprometimento da saúde. Por exemplo, a pessoa pode exibir manchas café com leite na face e neurofibromas cutâneos ou profundos em pequena quantidade.

Grau 3 (moderada)

É definida quando os achados da NF1 estão associados a evidente comprometimento da saúde e do bem-estar, mas que pode ser razoavelmente controlado, não é intratável ou não levará à redução da expectativa de vida. Uma vez que diversas manifestações da NF1 podem levar a este nível de problemas clínicos, o Grau 3 é necessariamente amplo, abrangendo uma faixa de idade relativamente mais larga.

Grau 4 (grave)

Indica a presença de grave comprometimento da saúde, que é intratável, ou é controlado com grande dificuldade ou, estatisticamente está associado à redução na expectativa de vida. Por exemplo, tumores do sistema nervoso central, transformação maligna, convulsões não controladas contribuem para esta categoria de gravidade.

Esta classificação tem sido muito útil no planejamento dos cuidados que devemos ter com as pessoas com NF1.

 

A relação entre as manchas café com leite e a gravidade da NF1 já foram comentadas anteriormente (VER AQUI ).Para conhecermos os tipos de neurofibromas ver outro post ( VER AQUI ).

Temos dito em nosso Centro de Referência que cerca de ¼ (25%) das pessoas com NF1 apresenta gravidade mínima, ¼ apresenta gravidade leve, ¼ apresenta gravidade moderada e ¼ apresenta as formas graves da doença. No entanto um estudo realizado no Japão trouxe alguma discussão sobre esta informação. Falarei sobre isto no próximo post.

 

 

[1] Neurofibromatosis – Phenotype, Natural History and Pathogeneis. Terceira Edição, Editada por JM Friedman, D Gutmann, M MacCollin e VM Riccardi. The John Hopkins University Press, Baltimore, 1999, 381 páginas.

Publicada a primeira parte da pesquisa sobre música e NF1

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Já está disponível na página eletrônica da revista científica Arquivos de Neuropsiquiatria o artigo publicado pelo Dr. Bruno Cota e colaboradores sobre as dificuldades musicais nas pessoas com NF1 (VER AQUI).

O artigo apresenta os resultados do estudo realizado no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais como parte do mestrado do Dr. Bruno no Programa de Pós-Graduação em Fonoaudiologia da Faculdade de Medicina da UFMG sob a orientação da Professora Luciana Macedo de Resende.

A publicação mostra que a maioria das pessoas com NF1 apresenta algum grau de dificuldade musical e esta dificuldade está relacionada com certas alterações eletrofisiológicas cerebrais.

No momento, já começamos a segunda parte da pesquisa, que será o doutorado do Dr. Bruno Cota, com a colaboração dos educadores musicais Bruno Messias, Ana Nolli e Marquito, além de outros pesquisadores.

O objetivo é saber se as pessoas com NF1 poderiam ser beneficiadas em suas dificuldades cognitivas pelo treinamento musical, especialmente voltado para o ritmo e a dança.

Ainda temos vagas para voluntários.

Parabéns ao Dr. Bruno e demais autores que trabalharam com muito carinho nesta publicação.

 

Vem aí!!!

Manchas café com leite: se não for NF pode ser o quê?

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Recebi alguns e-mails de uma mãe (D.V.) preocupada com as manchas café com leite de seu filho. Ela é russa e mora em Moscou e me autorizou a traduzir (do inglês) e reproduzir a nossa conversa. Acho que D.V. trouxe diversos problemas importantes e, embora um pouco longa, nossa conversa pode ser útil para outras […]

Resumo da reunião de maio – Mês que vem é a Festa Junina!

Resumo da reunião de 26 de maio de 2018 

Após a apresentação de cada um dos participantes (ver relação abaixo), foram discutidos os seguintes assuntos.

  • Justificamos o baixo comparecimento à reunião por causa da paralisação dos caminhoneiros, que resultou na falta de ônibus e combustíveis para muitas pessoas comparecerem.
  • Fizemos o relato do andamento da documentação da AMANF no Cartório, que solicitamos o seu envio para o Juiz de Direito da Vara de Registros Públicos da Comarca de Belo Horizonte, para que possamos aprovar as diretorias eleitas depois da morte dos ex-presidentes André Belo e Paulo Couto.
  • Completamos os detalhes dos preparativos para a festa junina da Rede Sarah, que será em 30 de junho de 2018.
  • Registramos o início da coleta de dados para o projeto de doutorado do Bruno Cezar Cota Lage, um estudo sobre o papel da musicoterapia nas dificuldades cognitivas das pessoas com NF1. Ainda estamos precisando de voluntários para a pesquisa. Quem desejar participar, deve entrar em contato com Dr. Bruno Cota ou Dr. Lor (99971 0622)
  • Relato da carta coletiva de diversos cientistas internacionais ligados às NF (incluído o Dr. Lor) que foi enviada para a Revista Lancet (que publicara um artigo sobre um fóssil que teria NF1), salientando o papel importante do gene da NF1 (sem mutação) para o desenvolvimento da espécie humana.
  • Aprovamos o conteúdo da carta que elaboramos para ser enviada ao SUS reclamando do tratamento preconceituoso que uma de nossas associadas recebeu durante a avaliação de um anestesista no SUS. Confirmamos por unanimidade que enviaremos por correio registrada a carta, em nome da associada, reclamando e pedindo providências, enfatizando o caráter educativo de nossa intervenção. Caso não haja resposta adequada por parte do SUS, daremos prosseguimento com queixa no Conselho Regional de Medicina.
  • Comentamos a participação do Dr. Nilton e Dr. Lor como convidados na comissão de revisão dos critérios diagnósticos para as NF, a qual será concluída no Congresso Mundial em Paris em novembro de 2018. Atribuímos este convite a algumas contribuições científicas internacionais realizadas pelo Centro de Referência em NF do HC UFMG para o conhecimento das NF (como alterações da fala, redução da força muscular, diminuição da capacidade física, redução da capacidade termorregulatória, desordem do processamento auditivo e efeitos do treinamento fonoaudiológico, fenótipo dos dedos relacionado com a deleção do gene, maior sensibilidade à insulina, alterações nutricionais e no metabolismo basal, alterações da retina na tomografia de coerência óptica e amusia, entre outras).
  • Salientamos os pontos ainda deficientes no atendimento médico do CRNF, como as cirurgias para a retirada de grande quantidade de neurofibromas cutâneos sob anestesia geral.
  • Conversamos sobre a ideia da associada Karina de promover a troca de livros entre os associados. Consideramos uma boa ideia e ficamos de sugerir a ela pessoalmente o maior foco em informações relacionadas às neurofibromatoses.

Nada mais havendo a tratar, encerramos a reunião, registando as seguintes presenças:

Maria Danúzia Silva Ribas

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Nilton Alves de Rezende

Giorgete Viana Silva

Cristiano Paiva de Carvalho