Por que o Dr. Riccardi recomenda o uso de cetotifeno para a NF1?

O Dr. Vincent M. Riccardi, que é o pioneiro mundial no atendimento clínico às pessoas com Neurofibromatoses desde 1978, gentilmente enviou-nos um artigo científico que ele escreveu defendendo o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas.

Seus argumentos foram publicados no ano passado na revista científica Neuro Open Journal (ver aqui o artigo completo http://openventio.org/Volume2_Issue2/Current_Utilization_of_Mast_Cell_Stabilizers_for_Preemptive_Treatment_of_NF1_Neurofibromas_NOJ_2_115.pdf ). Minha admiração e amizade pelo Dr. Riccardi levaram-me a traduzir e adaptar o seu artigo para as pessoas que procuram ajuda na AMANF.

Seus argumentos são muito bons e fazem com que nós indiquemos o cetotifeno para todas as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 que apresentam coceira ou problemas alérgicos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Apesar desta indicação que fazemos, nossa prática médica deve ser orientada pelas normas da medicina baseada em evidências, ou seja, cada tratamento adotado deve passar por um conjunto de provas que demonstram sua eficiência e segurança. Neste sentido, a recomendação do Dr. Riccardi de que o cetotifeno seja indicado para TODAS as pessoas com NF1, inclusive de modo contínuo desde a infância, ainda precisa ser provada por outros pesquisadores para ser uma evidência científica.

Além do argumento sobre o cetotifeno, o artigo do Dr. Riccardi é muito bem escrito e traz ideias interessantes sobre a NF1 que merecem ser lidas. Por isso, reproduzirei a seguir as principais partes de sua excelente contribuição, para a qual ele deu o seguinte título: “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”.

Precisamos compreender alguns termos técnicos, por exemplo, os mastócitos são células que produzem uma substância denominada histamina e estão envolvidos nos processos de defesa e imunidade do organismo, assim como em algumas doenças alérgicas. Estabilizadores de mastócitos são, portanto, medicamentos que impedem a liberação da histamina pelos mastócitos, ou seja, drogas chamadas anti-histamínicas. Uma destas drogas é o medicamento cetotifeno, que foi inicialmente usado para o tratamento da asma brônquica.

Tratamento antecipatório é um termo usado pelo Dr. Riccardi para indicar um procedimento que possa evitar o crescimento futuro dos neurofibromas em pessoas com NF1.

Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em preto.

Introdução

A gravidade e a mortalidade da NF1 estão direta e indiretamente relacionadas com a “carga” de neurofibromas: quanto maior o número e o tamanho dos neurofibromas, maior o risco para a pessoa. 

 A maioria das pessoas com NF1 não apresenta neurofibromas ao nascer, no entanto eu calculo que entre de 5% a 15% das pessoas com NF1 apresentam um ou mais neurofibromas congênitos (ou seja, foram formados durante a vida intrauterina). Estes neurofibromas geralmente são chamados de Neurofibromas Plexiformes Difusos (NPD), mas sua descrição mais técnica deveria ser neurofibromas epineurais (ver comentário meu em outro post http://lormedico.blogspot.com.br/2016/03/pergunta-186-um-dos-principais.html ).

Além disso, praticamente todas as pessoas com NF1 apresentam o risco de desenvolver neurofibromas cutâneos mais tarde, assim como algumas podem desenvolver os neurofibromas subcutâneos e os neurofibromas plexiformes nodulares. Estes últimos, os nodulares, estão associados com maior mortalidade e são especialmente comuns em pessoas com a deleção completa do gene.

Na maioria das vezes, a conduta de rotina para as pessoas com NF1 tem sido esperar até que o crescimento dos neurofibromas cause maiores consequências clínicas para então se usar medicamentos caros, geralmente com grandes efeitos colaterais, os quais não oferecem garantia de interromper ou reverter a progressão dos neurofibromas. Diante disso, tenho sugerido maior empenho nas condutas antecipatórias – minimizar a iniciação e progressão destes tumores.

Os neurofibromas da NF1 causam problemas de formas direta e indiretas, dependendo de seu tamanho, localização e infiltração nos tecidos ao redor.

Os neurofibromas cutâneos (endoneurais) geralmente aparecem na adolescência, podendo atingir centenas ou mesmo milhares de lesões numa só pessoa, variando em tamanho desde pequenos (gramas) até grandes volumes (quilogramas). Em qualquer tamanho eles geralmente causam transtornos estéticos e localmente produzem coceira, dor ou inchação.

Os neurofibromas subcutâneos (inclusive os nodulares) podem surgir em qualquer idade e são geralmente a causa de dor e problemas neurológicos. Os neurofibromas nodulares plexiformes (NNP) geralmente ocorrem nas raízes da medula ao longo de diversos pontos da coluna vertebral.

A transformação maligna ocorrem, no mínimo, em 10% das pessoas com neurofibromas plexiformes (nodulares ou difusos), e o tumor é um sarcoma, geralmente o neurofibrossarcoma.

Embora ainda não tenha sido provado que o uso regular dos medicamentos bloqueadores dos mastócitos (cetotifeno, por exemplo) seja capaz de evitar a transformação maligna dos neurofibromas, parece provável, – até mesmo obrigatório admitir, – que um neurofibroma inativo seja menos propenso a se transformar num tumor maligno.

Pode ser esta uma boa razão para tentarmos interromper o crescimento dos neurofibromas nas pessoas com NF1? 

Revisão

Os patologistas têm relatado há muitas décadas que os mastócitos são células que fazem parte obrigatória dos neurofibromas, sejam eles de pessoas com NF1 ou não. Em algumas ocasiões eles descrevem que os mastócitos são mais abundantes nos neurofibromas do que nos tecidos normais do organismo. No entanto, nenhuma tentativa ainda se fez para se identificar a origem e a natureza (predomínio de atividade das enzimas triptase ou quimase) dos mastócitos maduros ou dos imaturos que estão presentes nos neurofibromas.

Este conhecimento é importante porque talvez os mastócitos imaturos pudessem ser o alvo do tratamento, impedindo o crescimento dos neurofibromas em estágios bem precoces. De qualquer maneira, veremos a seguir que muitos patologistas já identificaram um papel dos mastócitos nos neurofibromas.

Observando a concordância entre as observações dos patologistas e dos clínicos de que o crescimento dos neurofibromas é antecipado pela presença de intensa coceira no local, o que corresponde à infiltração de mastócitos, tenho proposto há décadas que os mastócitos teriam um papel fundamental no desenvolvimento dos neurofibromas. Minha sugestão é de que o crescimento inicial dos neurofibromas se parece mais com um processo de cicatrização inadequado (displasia) do que com a formação de um tumor (neoplasia) no seu sentido exato.

A maioria dos pesquisadores no início (e até mesmo alguns atualmente) tem presumido que os neurofibromas são tumores em princípio causados por uma segunda mutação no gene NF1 de uma célula de Schwann (são células que revestem os nervos com uma camada de gordura para tornar a condução elétrica mais rápida). Esta visão míope do problema ignora uma possibilidade mais convincente de que a formação do neurofibroma está mais relacionada ao processo de cicatrização.

Desde a década de 80 os traumas mecânicos, por produtos químicos ou por falta de oxigênio têm sido estudados como parte do mecanismo de formação dos neurofibromas na NF1. O ferimento seria o ambiente que criaria as condições de maior probabilidade de acontecer a segunda mutação na célula de Schwann, como se fosse uma incubadora.

Outros estudos mostrando como se forma o neurofibroma

Em 1988, Giorno e colaboradores (ver referência 47 no artigo em inglês) confirmaram os achados de outros estudos, mostrando que os neurofibromas das pessoas com NF1 são formados principalmente por um tipo de célula chamada de fibroblastos, que incluem no seu interior os grânulos de substâncias produzidas pelos mastócitos (especialmente a histamina).

Estes dados foram confirmados pela grande quantidade de dados surgidos dos estudos realizados em Indiana (Estados Unidos) com camundongos geneticamente modificados para NF1. Eles divulgaram e fortaleceram a noção de que os mastócitos são células necessárias, mas não suficientes, para o desenvolvimento dos neurofibromas do tipo Nf1+/- (ou seja, neurofibromas formados por células com apenas um alelo contendo a mutação do gene).

Estes estudos mostraram a coerência dos resultados em camundongos com a minha proposta anterior sobre a importância dos mastócitos na formação dos neurofibromas. Em 2009, outro estudo verificou que um bloqueador dos mastócitos (denominado tranilast) impediu a progressão de neurofibromas em camundongos Nf1+/-.

Outros resultados seguintes estabeleceram que o trauma mecânico e o processo de cicatrização participavam da formação de neurofibromas em camundongos Nf1+/-. Verificou-se também que mesmo os mastócitos normais (sem a mutação Nf1) são tão eficientes quanto os mastócitos com Nf1 para gerar e sustentar o crescimento dos neurofibromas. Em outras palavras, é provável que os mastócitos por si mesmos em suas funções habituais contribuam para a iniciação e progressão dos neurofibromas em seres humanos.

Desta forma, os mastócitos na NF1 se tornam o alvo evidente de drogas destinadas a estabilizar os mastócitos normais, que desempenham seu papel na asma e outras doenças alérgicas.

 O Cetotifeno

Todos estes descobrimentos citados estão de acordo com minhas publicações anteriores, que documentaram que o cetotifeno trouxe benefícios evidentes no tratamento de neurofibromas na NF1.

Os efeitos que observei aconteceram tanto em estudos em que as pessoas sabiam que estavam usando o medicamento, quanto em outros estudos nos quais nem a pessoa nem o médico sabiam quando havia cetotifeno ou apenas um placebo.

Desde 1987 tenho mostrado os benefícios do cetotifeno e, nestes mais de 20 anos desde as publicações originais, meus dados jamais refutados ou contraditos, embora tenham sido ocasionalmente questionados. Os benefícios do cetotifeno na NF1 incluem:

Redução da coceira, da dor e da inchação em todos os tipos de neurofibromas, especialmente os cutâneos e subcutâneos;

  • Diminuição da taxa de aparecimento de novos neurofibromas;
  • Redução da taxa de crescimento dos neurofibromas existentes;
  • Diminuição do sangramento de pequenos vasos durante a cirurgia de neurofibromas plexiformes;
  • Depoimentos consistentes das pessoas sobre a melhora do seu sentimento de bem-estar (percebido de forma similar por pacientes sem NF1 tratados com cetotifeno para a redução de cicatrizes cirúrgicas).

Em 2015, publiquei um relato de 30 anos de emprego do cetotifeno no tratamento de uma pessoa com NF1, desde os seus três meses de idade. Aos 30 anos ela estava totalmente isenta de neurofibromas cutâneos plenamente desenvolvidos. Ao contrário, ela apresentava apenas lesões “precoces”, caracterizadas por pequenos neurofibromas planos. Penso que estes neurofibromas foram paralisados em seu crescimento e mantidos numa fase precoce ao longo da vida.

Além disso, aquela paciente apresentava um neurofibroma plexiforme no quadril direito que era muito menor do que possivelmente seria se não tivesse sido tratada com cetotifeno.

O site de informações do Dr. Riccardi

Em 2015, criei um site para divulgar os avanços em NF1 de forma online (ver www.medconsumer.com ) onde foram incluídos séries de casos de pessoas com NF1 que resolveram se automedicar com cetotifeno (ou outro bloqueador de mastócitos) nos Estados Unidos, na Europa e na América do Sul.

A consistência dos depoimentos que reuni é impressionante em sua concordância com os resultados que obtive em minhas pesquisas anteriormente. De tal forma os dados são robustos que foram suficientes para que já tenha sido iniciado o tratamento com cetotifeno de uma criança de apenas 1 ano de idade, para a qual se espera uma grande “carga” de neurofibromas.

Embora o cetotifeno tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) apenas para uso tópico ocular, o medicamento não apresentou qualquer toxicidade ou efeito colateral que tenha sido motivo para a recusa pelo FDA. A agência norte-americana recusou o cetotifeno para uso geral sob o argumento de que ele teria baixa eficiência no tratamento da asma.

No entanto, há múltiplos estudos sobre este medicamento nos Estados Unidos e em outros países, os quais verificam a sua capacidade de minimizar situações de excesso de fibrose ou formação de cicatrizes excessivas. O cetotifeno também tem sido usado em todo o mundo para uma série de doenças, como asma, dermatite atópica, verminoses, desordens do apetite, entre outras.

A mastocitose é uma das doenças efetivamente tratadas pelo cetotifeno, o que fez com tenhamos proposto que a NF1 seria uma espécie de mastocitose. O esclarecimento desta semelhança de respostas com a NF1 e de outros aspectos relacionados com biomarcadores e Vitamina D, são fundamentais para a compreensão do papel do cetotifeno na NF1 a longo prazo.

Com seu amplo uso clínico, a segurança do cetotifeno é bastante conhecida. Além disso, seu custo é relativamente baixo, cerca de 15 centavos de dólar por comprimido. Possui também a apresentação genérica, embora a única formulação com a qual eu tenho grande experiência seja o Zaditen®.

Apesar de todos estes argumentos favoráveis, minha preocupação atual é se – e como – tornar disponíveis os estabilizadores de mastócitos (em especial o cetotifeno) para todas as pessoas com NF1. Esta questão é especialmente crítica para os norte-americanos pela falta de aprovação da FDA, o que se torna o verdadeiro combustível para as críticas aos argumentos que apresentei aqui.

 

Conclusão

 

O cetotifeno e demais estabilizadores de mastócitos têm o potencial de reduzir drasticamente a carga de neurofibromas nas pessoas com NF1 numa perspectiva mundial. Considerando os dados que apresentei aqui, não está claro porque este potencial tem sido desprezado, ignorado ou descartado.

 Eu posso apenas ter a esperança de que estas poucas palavras possam tornar este tratamento imediatamente disponível pelo menos para algumas dos dois milhões de indivíduos que vivem com NF1 atualmente.

Comentários finais 

Vimos nos últimos dias os diversos argumentos do Dr. Riccardi em defesa do uso amplo do medicamento cetotifeno para todas as pessoas com NF1.

O Dr. Riccardi é uma pessoa com grande experiência em NF, pois ele foi o pioneiro do atendimento clínico para as pessoas com NF em agosto de 1978, tendo diagnosticado e acompanhado centenas de pessoas com NF desde então.

O Dr. Riccardi é, portanto, uma AUTORIDADE clínica em NF. No entanto, cada vez mais adotamos os critérios da medicina baseada em evidências, entre os quais os argumentos de uma autoridade clínica devem ser considerados com certa cautela.

Para adotarmos novas condutas (ou abandonarmos condutas antigas) devemos ter a demonstração de evidências científicas a favor daquela mudança, que tenham sido observadas por mais de um cientista (ou de um grupo de cientistas), os quais testaram o problema de diferentes formas e em diversas circunstâncias.

No entanto, a demonstração de que o cetotifeno diminui os neurofibromas em seres humanos com NF1 ainda não foi realizada de forma científica por outros grupos com um número suficiente de pessoas com NF1.

O Dr. Riccardi não possui conflitos de interesse nesta questão. Ou seja, ele não trabalha para os fabricantes de cetotifeno e não teria qualquer benefício pessoal se nós adotássemos a sua proposta. Assim, creio que sua intenção é benéfica, ou seja, quer ajudar as pessoas com NF1.

O cetotifeno está aprovado pela ANVISA para usos diversos no Brasil e é relativamente barato em sua forma genérica (cerca de 50 centavos de real por mg).

O Dr. Riccardi tem sido um orientador, um exemplo profissional e destinado parte do seu tempo a nos ajudar a construir o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Ele tem sido nosso amigo e merece a nossa confiança e respeito.

Considerando todas estas questões, temos recomendado o cetotifeno para as pessoas com NF1 que apresentem coceira, dor ou inchação nos neurofibromas. Além disso, temos a esperança de um dia realizarmos ou vermos realizado um estudo que possa definir se devemos dar cetotifeno desde a infância para todas as pessoas com NF1.

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Atualização em outubro de 2017