Justificativa para o uso de LOVASTATINA em alguns casos de déficits cognitivos e em displasias ósseas em pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1.

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues [1]

Nilton Alves de Rezende

Luíza de Oliveira Rodrigues

Juliana Ferreira de Souza

Belo Horizonte, abril de 2015

(Ver ao final deste texto a atualização feita em 12 de maio de 2016)

Tem sido observado internacionalmente que os déficits cognitivos são comuns na NF1, podendo acometer cerca de 50% (Hachon, Iannuzzi, & Chaix, 2011) a 80% (Acosta, et al., 2007) dos pacientes. Eles apresentam dificuldade com as tarefas visuais, assim como nas habilidades de memória e linguagem, o que pode resultar em baixo desenvolvimento da escrita, leitura e matemática. As crianças podem exibir planejamento insuficiente, pouca capacidade de organização e de controle temporal, além de dificuldades de absorver e integrar novas informações, o que as atrasam na escola. Pouca coordenação e flexibilidade exagerada das articulações podem impedir que indivíduos com NF1 aprendam a andar de bicicleta, amarrar os sapatos ou segurar corretamente a caneta (Ferner, 2011).

Em nosso meio verificamos que a maioria dos pacientes apresenta distúrbios da voz e do controle motor oral (Silva, Valentim, Rodrigues, & Rezende, 2007) e possivelmente 100% das pessoas com NF1 apresentam desordem do processamento auditivo (DPA) (Batista, Silva, Valentim, Rodrigues, & Rezende, 2010). Resultados semelhantes foram apresentados recentemente por Laize Corse na Universidade de Towson, Maryland, Estados Unidos (Corse, 2013). Verificou-se também que a DPA está correlacionada com as dificuldades de aprendizado (Batista, Avaliação do processamento auditivo e da linguagem em pacientes com neurofibromatose do tipo 1, 2012).

Estudos de neuroimagem de crianças com NF1 indicam anormalidades cerebrais estruturais e funcionais que podem contribuir para os deficits cognitivos: aumento no volume cerebral, assimetrias e diferenças na matéria branca e cinzenta, alterações na organização para linguagem e função espacial, assim como hipometabolismo talâmico  (Payne, Moharir, Webster, & North, 2010). Estudo eletrofisiológico em pessoas com NF1 mostrou que a maioria delas apresenta alterações alterações em múltiplos potenciais evocados sem correlação direta com sinais ou sintomas clínicos (Yerdelen, Koc, Durdu, & Karakas, 2011).

Além das dificuldades de aprendizado, Mautner e colaboradores observaram num grupo de 93 crianças com NF1 que cerca de 50% delas preenchiam os critérios diagnósticos para transtorno de atenção e hiperatividade (TDAH). O uso de metilfenidato (5 a 15 mg/dia) em 20 das crianças ao longo de um ano aumentou a atenção, reduziu a agressividade e falta de controle nos impulsos e melhorou o relacionamento social segundo pais e professores, com poucos efeitos colaterais, embora o grupo estudado seja ainda pequeno (Mautner, Kluwe, Thakker, & Leark, 2002).

Num modelo animal, o mecanismo da TDAH em camundongos com NF1 relacionou-se a um defeito na liberação do neurotransmissor dopamina nas sinapses estriatais, o qual foi revertido com o metilfenidato (Brown, Xu, Diggs-Andrews, Wozniak, Mach, & Gutmann, 2011). Recentemente, Lidzba e colaboradores reavaliaram 4 anos de uso de metilfenidato em pessoas com NF1 de 6 a 14 anos, e concluiram que crianças e adolescentes com NF1 + TDHA podem ser beneficiadas pelo uso de metilfenidato (comunicação pessoal) (Lidzba, Grastrom, Leark, Krageloh-Mann, & Mautner, 2013). Diante destes argumentos, tem sido recomendado o uso criterioso de metilfenidato para crianças acima de 6 anos com NF1 e problemas de atenção (Ferner, 2011), mas esta conduta ainda não é um consenso (Williams, Lucas, Babcock, Gutmann, Korf, & Maria, 2011).

Lovastatina é um medicamento redutor do colesterol que foi isolado do fungo Aspergillus terreus e vem sendo utilizado desde 1987 (Kolanczyk, et al., 2008), sendo a sua farmacologia bem conhecida assim como seus efeitos colaterais. Após a ingestão, a Lovastatina é hidrolisada da sua forma inativa para o seu alfa-hidroxiácido correspondente, o qual é um potente inibidor da enzima 3-hidroxi 3-metilglutaril-coenzimaA (HMG-CoA) redutase, que catalisa a conversão do HMG-CoA para mevalonato, uma etapa precoce e limitante da síntese endógena do colesterol. Desse modo, a Lovastatina atua como um agente redutor do colesterol. No entanto, a segurança da Lovastatina ainda não foi estabelecida em crianças menores do que 10 anos.

Em 2002, um estudo pioneiro mostrou que a Lovastatina reverteu os déficits cognitivos de camundongos geneticamente modificados para o gene da NF1  (Li, et al., 2005). Este estudo estimulou outros pesquisadores, como o grupo da Dra. Maria Acosta (Children’s National Medical Center – USA) a experimentarem em seguida  a Lovastatina em seres humanos com NF1  (Acosta, et al., 2007). O mecanismo exato para o féficit cognitivo nos camundongos assim como em seres humanos com NF1 ainda não é bem conhecido, mas pode estar ligado ao excesso de inibição das vias GABA por causa da atividade excessiva da proteína RAS em decorrência da deficiência de neurofibromina (Costa, et al., 2002).

Em 2011, Acosta e colaboradores publicaram os resultados da Fase 1 de seu estudo com Lovastatina em crianças com NF1, para verificar a segurança e tolerância ao medicamento. Eles observaram que nas 24 crianças estudadas, ocorreram efeitos colaterais mínimos e nenhuma criança apresentou sinais de toxicidade. As avaliações cognitivas antes e depois dos três meses de uso da Lovastatina mostraram melhora nas áreas de memória verbal e não verbal, mas não na atenção ou estado de vigilância. Os resultados indicaram a segurança de se iniciar uma ampla Fase 2 do estudo  (Acosta, Kardel, Walsh, Rosenbaum, Gioia, & Packer, 2011). Resultados posteriores parecem confirmar a expectativa de melhora cognitiva com o uso da lovastatina  (Mainberger, et al., 2013).

É interessante observar que a melhora da cognição na NF1 parece ser dependente da estrutura da Lovastatina (que ultrapassa a barreira hemato-encefálica) e não com outras estatinas, como a Sinvastatina  (Krab, et al., 2008; der Vaart, et al., 2013).

No momento, está em andamento um estudo conduzido pela Universidade de Alabama at Birmingham, sob a responsabilidade do Dr Bruce Korf, intitulado “A Randomized Placebo-Controlled Study of Lovastatin in Children With Neurofibromatosis Type 1 (STARS), com diversos colaboradores como Children’s Hospital Boston, Children’s Hospital Philadelphia, Children’s Research Institute, Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, National Cancer Institute (NCI), University of Chicago, University of Utah, Washington University School of Medicine, The Children’s Hospital at Westmead, e University of Texas Southwestern Medical Center. O número identificador do estudo é: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00853580 (First received: February 23, 2009, Last updated: April 25, 2013, Last verified: April 2013). Vale ressaltar que o atual estudo multicêntrico em fase 2 está avaliando principalmente memória e atenção.

Além do seu envolvimento no desenvolvimento dos tecidos neurais, sabe-se que a neurofibromina é necessária para o desenvolvimento esquelético (Kossler, et al.) e tem sido observado que pacientes com NF1 apresentam displasia óssea generalizada (Brunetti-Pierri, et al., 2008), inclusive a sua ocorrência na tíbia e/ou na asa menor do esfenoide são consideradas como critérios diagnósticos (NIH). A deficiência de neurofibromina está correlacionada com menor força muscular  (Souza, Passos, Guedes, Rezende, & Rodrigues), menor resistência óssea (Stevenson, Moyer-Meleur, Carey, Quick, Hoff, & Visckochil, 2005) e menor densidade mineral óssea  (Stevenson, et al.). Sabe-se que crianças com baixa força muscular apresentam maior risco de fraturas ósseas quando expostas a exercícios físicos (Clark, Tobias, Murray, & Boreham, 2011) e um estudo preliminar em nosso CRNF mostrou maior incidência de quedas entre as pessoas com NF1.

Portanto, os problemas ósseos constituem uma complicação frequente e importante da NF1, mas ainda não dispomos de tratamentos comprovados para as displasias ósseas na NF1, embora muitos estejam em estudo  (Elefteriou, et al., 2009). Em modelos animais, camundongos geneticamente modificados para o gene NF1 apresentam displasia óssea (Wang, Nyman, Ono, Stevenson, Yang, & Elefteriou, 2011) e o uso de Lovastatina neste modelo experimental melhorou a cicatrização óssea (Kolanczyk, et al., 2008;  Wang, et al., 2010) trazendo esperanças para o tratamento desta complicação da NF1 (Korf, 2008).

A expectativa geral é, portanto, de que a Lovastatina seja testada e, se for eficaz para o desenvolvimento cognitivo na NF1 (e/ou displasias ósseas), ela possa ser usada precocemente, antes que perdas significativas sejam acumuladas nos primeiros anos de vida.

Por enquanto, diante dos resultados que dispomos, embora ainda não exista um consenso científico de que a Lovastatina deva ser usada como tratamento dos déficits cognitivos e/ou displasias ósseas em pessoas com NF1, parece-nos que há segurança para a prescrição experimental em casos selecionados, desde que com pleno consentimento por escrito dos pais ou responsáveis.

Não se trata de um estudo, mas de um tratamento experimental com ênfase nos aspectos clinicamente relevantes. Por isso, não faremos uso de placebos ou outros protocolos tipicamente utilizados em pesquisas científicas. Esta abordagem encontra apoio em estudos realizados em pessoas com doenças raras  (Blakeley, et al., 2012).

Indicações no presente tratamento experimental

Pessoas com Diagnóstico de NF1 (três critérios) com idade acima de 10 anos.

Propomos o uso de experimental Lovastatina durante 3 meses (20 mg, comprimido via oral, pela manhã), nas seguintes condições:

  1. a)Impressão clínica (médica) associada a laudo neuropsicológico de déficit cognitivo; ou
  2. b)Impressão clínica associada a laudo fonoaudiológico de desordem do processamento auditivo; ou
  3. c)Impressão clínica associada a laudo psicopedagógico de dificuldade de aprendizagem escolar; ou
  4. d)Impressão clínica associada a duas reprovações escolares sem outra causa evidente; ou
  5. e)Impressão clínica de déficit cognitivo associada a displasia óssea, osteopenia ou osteoporose; ou
  6. f)Todas as opções acima: impressão clínica, laudo neuropsicológico, laudo fonoaudiológico, laudo psicopedagógico, reprovação escolar e displasia óssea.

Durante o uso experimental, solicitamos aos pais, responsáveis e professores que observem as notas na escola, o desempenho cognitivo nos relacionamentos e demais  habilidades cognitivas e/ou motoras das crianças. Como não pretendemos fazer uma pesquisa, mas um tratamento experimental, nosso objetivo não é testar pequenas diferenças estatísticas com o uso da Lovastatina, mas verificarmos se algo relevante para ser percebido por pais o/ou professores, aconteceria. Assim, não queremos induzir os pais e/ou professores a encontrarem um determinado resultado, mas, ao contrário, gostaríamos de ver se algo realmente diferente aconteceria com as crianças.

Ao final deste período, os resultados apresentados, efeitos colaterais e novos exames de função hepática serão avaliados para a decisão da continuidade ou não do uso da Lovastatina.

Os pacientes candidatos ao uso inicial ou à sua continuidade não poderão apresentar sinais clínicos e/ou laboratoriais de quaisquer outras doenças que possam comprometer a função hepática, renal e muscular.

O medicamento genérico a ser usado será fornecido pelo Centro de Referência e é produzido de acordo com a Lei nº 9.787/99, contendo Lovastatina 20 mg e excipientes: amido pré-gelatinizado, lactose monohidratada, butil hidroxianisol, celulose microcristalina, estearato de magnésio, corante azul FD & C nº2. Não utilizaremos outros redutores do colesterol, pois a Lovastatina e o seu metabólito alfa-hidroxiácido se ligam em grande parte às proteínas plasmáticas (mais do que 95%) e estudos realizados em animais demonstraram que a Lovastatina atravessa a barreira placentária e encefálica, o que não acontece com a sinvastatina (Krab, et al., 2008). O pico de concentração plasmática é atingido no máximo duas a quatro horas após uma dose

oral. A meia-vida da Lovastatina é de uma a duas horas e a eliminação é predominantemente por via biliar (85% nas fezes), apenas 10% da Lovastatina é eliminada por via renal.
Os pais e responsáveis serão alertados para terem atenção especial para os possíveis efeitos colaterais da Lovastatina, desde sintomas menores (flatulência, diarreia, constipação, náuseas) até sinais mais importantes, especialmente dor muscular. Neste último caso, sejam as dores acompanhadas ou não de febre ou mal-estar, a Lovastatina deverá ser suspensa e o médico avisado imediatamente.
Outras informações do fabricante
Referências Bibliográficas

Efeitos musculares –  Lovastatina e outros inibidores da HMG-CoA redutase ocasionalmente causam miopatia, que se manifesta como dor muscular ou fraqueza associada a grandes aumentos da creatinina quinase (CK) (maiores que 10 vezes o limite superior da normalidade. Rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria foi raramente relatada e pode ocorrer em qualquer momento. Em uma Avaliação Clínica Expandida de Lovastatina (estudo EXCEL), houve 1 caso de miopatia entre os 4933 pacientes distribuídos do modo randômico para tratamento com 20 a 40 mg de Lovastatina diariamente por 48 semanas e quatro entre os 1649 pacientes que receberam 80 mg diariamente. Quando o tratamento com a droga foi interrompido ou descontinuado nestes pacientes, os sintomas musculares e os aumentos de CK foram prontamente resolvidos. O risco de miopatia aumenta com a terapia concomitante com certas drogas, as quais não serão utilizadas neste protocolo (inibidoras do citocromo P450 3A4, tais como, ciclosporina, mibefradil, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina e nefazodona, inibidores da protease do HIV e com derivados do ácido fíbrico ou niacina).

Efeitos hepáticos

Nos primeiros estudos clínicos, aumentos importantes das transaminases ocorreram em poucos pacientes (1,9%), geralmente após 3 a 12 meses do início da terapia com Lovastatina, mas sem desenvolvimento de icterícia ou outros sinais ou sintomas clínicos. Não houve evidência de hipersensibilidade. Foi feita biópsia hepática em um desses pacientes e constatou-e hepatite focal discreta. Alguns desses pacientes apresentavam alterações na função hepática, antes da introdução da Lovastatina e/ou consumiam quantidades consideráveis de álcool. Nos pacientes nos quais a terapia foi interrompida ou suspensa por causa do aumento das transaminases, inclusive no paciente submetido à biópsia, os níveis de transaminases voltaram lentamente aos níveis pré-tratamento.

Recomenda-se a realização de dosagens das transaminases, antes do início do tratamento e periodicamente durante o tratamento, em especial naqueles pacientes que apresentam alterações na função hepática e/ou que consomem quantidades substanciais de álcool. Se as transaminases se elevarem, a droga deve ser interrompida.

Por outro lado, os seguintes efeitos colaterais foram relatados desde que o medicamento está sendo comercializado: hepatite, icterícia colestática, vômitos, anorexia, parestesia, neuropatia periférica, distúrbios psíquicos (incluindo ansiedade), alopécia, eritema multiforme (incluindo a síndrome de Stevens-Johnson) e necrólise epidérmica tóxica. Foi raramente relatada uma síndrome aparentemente de hipersensibilidade, que inclui alguns dos seguintes achados: anafilaxia, angioedema, síndrome semelhante à lupo, polimialgia reumática, vasculite, leucopenia, eosinofilia, anemia hemolítica, fator antinúcleo positivo, VHS elevada, artralgia, artrite, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, vermelhidão calafrios, dispnéia e mal-estar.

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Atualização em 12 5 2016

Notícia – Novo estudo mostra bons resultados com a Lovastatina nas dificuldades de aprendizado na NF1
Desde 2005, o grupo de pesquisadores coordenados pelo Dr. Alcino J. Silva, do Departamento de Neurobiologia da Universidade da Califórnia nos Estados Unidos, tem estudado os efeitos da Lovastatina sobre as dificuldades de aprendizado nas pessoas com NF1. Primeiro, eles estudaram camundongos geneticamente modificados com NF1 (estes animais apresentam dificuldades cognitivas semelhantes às nossas) e recentemente a pesquisadora Carrie E. Bearden, sob a orientação do Dr. Alcino, concluiu mais um estudo com Lovastatina em seres humanos com NF1.

Os resultados foram publicados recentemente (ver aqui o artigo completo), e reforçam um pouco mais nossa sugestão de tratamento experimental com Lovastatina para algumas pessoas com NF1 e com dificuldades importantes de aprendizado. Há cerca de 2 anos publicamos uma justificativa para este tratamento experimental, como pode ser visto no documento disponível neste blog (clicar aqui).

O estudo da Dra. Bearden durou 14 semanas e começou com 44 voluntários com NF1, com a média de idade de 26 anos, sendo metade homens e metade mulheres. As pessoas com NF1 foram divididas por sorteio entre dois grupos: o grupo que recebeu a Lovastatina e o outro grupo que recebeu cápsulas semelhantes, mas que continham apenas amido (placebo).

Nem os voluntários com NF1, nem os médicos e nem as pessoas encarregadas de realizarem os testes cognitivos não sabiam quem recebia Lovastatina ou placebo. Somente ao final do estudo os códigos foram revelados para se saber quem usou o medicamento e quem pertenceu ao grupo controle.

A dose de Lovastatina usada foi de 80 mg por dia para adultos e 40 mg por dia para crianças. Quero chamar a atenção para estas doses porque elas são muito maiores do que a dose de 20 mg por dia que temos usado em crianças e adultos em nosso tratamento experimental.

Todos foram submetidos a testes antes e depois de 14 semanas de uso de Lovastatina ou placebo. Os testes mediram principalmente o aprendizado não-verbal e a memória de trabalho, mas também foram avaliados os níveis de atenção, a memória verbal e relatos pessoais ou dos pais sobre problemas comportamentais.

Além disso, os voluntários foram submetidos a uma ressonância magnética funcional que permite medir a atividade neurológica em diferentes áreas do cérebro.

Ao final das 14 semanas 12 voluntários haviam desistido (8 no grupo placebo e 4 no grupo Lovastatina). A Lovastatina foi bem tolerada, sem efeitos colaterais importantes. Curiosamente, o grupo placebo (que estava ingerindo apenas amido) apresentou ais efeitos colaterais leves do que o grupo que recebeu Lovastatina.

Os resultados mostraram que a Lovastatina melhorou a memória de trabalho, a memória verbal e os problemas comportamentais, mas não afetou o aprendizado não-verbal. Além disso, a ressonância magnética funcional mostrou aumento da atividade mental, do grupo que usou Lovastatina, na área frontal de forma correlacionada com os efeitos verificados nos testes.

Em conclusão, os autores consideram que estes resultados (que eles ainda chamam de preliminares) sugerem um efeito benéfico da Lovastatina sobre algumas funções do aprendizado e da memória, assim como na redução de problemas de comportamento em pessoas com NF1.

Eles lembram também que já estamos acumulando evidências de que as estatinas (grupo ao qual a Lovastatina pertence) exercem efeito protetor em outras situações, como Alzheimer, doenças neuroinflamatórias e esclerose múltipla.

Apesar de ser um número relativamente pequeno de pessoas com NF1 que concluíram o estudo (apenas 17 receberam a Lovastatina durante 14 semanas), esta pesquisa foi realizada por um grupo respeitado entre aqueles que trabalham com as NF. Creio que seus resultados nos tornam mais próximos do momento em que haverá consenso na comunidade científica internacional de que a Lovastatina deve ser experimentada em todas as pessoas com NF1 com problemas de aprendizado e de comportamento.

Além de dizer se a Lovastatina deverá ser usada ou não, precisaremos um dia estabelecer a idade ideal para o início do tratamento, assim como a melhor dose diária.

Vamos torcer para este dia chegar.

[1] Agradecemos as leituras atentas e as contribuições valiosas realizadas pela Adriana Venuto Parco, Thalma de Oliveira Rodrigues e Rogério Lima.