Sugestão de condutas para o tratamento dos neurofibromas plexiformes

 

Nilton Alves de Rezende (1)

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (1)

Juliana Ferreira de Souza (1)

Luíza de Oliveira Rodrigues (1, 3)

Débora Marques de Miranda (2)

Hérika Martins Mendes (2)

Instituições

  1. Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais
  2. Centro de Imagem Molecular da Faculdade de Medicina da UFMG
  3. UNIMED BH – Grupo de Avaliação de Tecnologias em Saúde

 

Introdução

As neurofibromatoses atingem cerca de 80 mil brasileiros e sabemos que os neurofibromas plexiformes (NP) acometem cerca de 50% das pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) (Jiang e col., 2015), os quais surgem na vida intrauterina em qualquer parte do corpo e são de evolução imprevisível.

Os NP são a principal causa de morte (transformação maligna) e de complicações entre as pessoas com NF1 (dor, deformidades estéticas e perdas funcionais) (Riccardi, 2010).

Sabe-se que os NP são de crescimento lento, mas resistentes à quimioterapia e radioterapia (Robertson e col., 2012). Para os PN do tipo epineurais (difusos), assim como para os perineurais (nodulares) (Riccardi, 2007), o tratamento atualmente disponível é cirúrgico (Rodrigues e col., 2015)

A conduta médica deve ser definida em cada caso em função da localização do NP, dos seus impactos na qualidade de vida da pessoa, da sua taxa de crescimento, dos sintomas que produz e do risco de transformação maligna.

Diante de cada uma dessas situações, deve ser pesada a viabilidade da cirurgia e o seu respectivo risco cirúrgico.

O risco cirúrgico dos NP é sempre considerável, pois, além das dificuldades técnicas de cada caso (localização, estruturas vitais envolvidas), os NP costumam sangrar muito durante o procedimento cirúrgico e para isto o banco de sangue deve estar de sobreaviso especial.

Assim, a Tabela 1 apresenta uma sugestão de conduta para os cinco níveis de estado clínico dos plexiformes: (1) estável, (2) crescendo sem sintomas, (3) crescendo com sintomas (dor, disfunção neurológica, impacto estético), (4) crescendo com sintomas e risco de morte (sinais sugestivos de grande atividade celular, por exemplo, captação aumentada de glicose no PET CT) e (5) transformação maligna evidente.

Tabela 1 – Sugestão de condutas nos neurofibromas plexiformes nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1. (Fotos de 1 a 6 no Anexo I ilustram casos dos níveis C e D)

Estado clínico dos neurofibromas
Risco da cirurgia

1

Estável

2

Crescendo

3

Crescendo com sintomas

4

Crescendo com sintomas e risco de morte

5

Transformação

maligna

A Baixo Cirurgia Cirurgia Cirurgia Cirurgia Cirurgia
B Médio Observar Observar Cirurgia Cirurgia Cirurgia
C Alto Observar Observar Cirurgia? Cirurgia Cirurgia
D Inviável Observar Paliativo Paliativo Radioterapia? Radioterapia

Do ponto de vista da cirurgia, podemos considerar quatro níveis de dificuldades técnicas: (A) baixo risco (tumores superficiais, relativamente bem delimitados, de fácil acesso), (B) médio risco (tumores internos, porém ressecáveis, sem envolver estruturas vitais), (C) alto risco (tumores profundos, envolvendo estruturas internas, especialmente torácicas, plexos nervosos e sistema vascular), e (D) inviável (tumores inoperáveis, geralmente de grande volume, difusos e envolvendo estruturas vitais).

Os PN sintomáticos (dor, deformidade e disfunção) e inoperáveis (na Tabela 1, as situações D3 e D4) constituem o maior problema para as pessoas com NF1, motivo pelo qual têm sido buscados tratamentos medicamentosos capazes de reduzir a dor, o volume e os seus impactos sobre a saúde.

Estudos in vitro e em modelos animais investigaram os principais mecanismos celulares envolvidos no crescimento dos NP. Diversas evidências sugerem que a formação dos NP (em determinada fase da vida) necessita da haploinsuficiência do gene NF1 (nf+/-) nas células de Schwann num ambiente com o sistema hematopoiético c-KIT competente, incluindo mastócitos também nf+/- (Staser e col. 2013). Outros mecanismos celulares estão envolvidos no crescimento dos NP, incluindo as vias ativadas Ras/MAPK e mTOR (Gottfried e col., 2010).

Um medicamento em fase de estudo: o mesilato de imatinibe

O medicamento mesilato de imatinibe inibe diretamente ou receptores de múltiplas tirosina-quinases, como o c-KIT, o fator de crescimento celular derivado das plaquetas (PDFG-beta) e bcr/abl e foi aprovado pelo FDA o tratamento da leucemia mielógena crônica, outros cânceres hematológicos e alguns tumores sólidos em crianças e adultos (Staser e col. 2013), sendo disponibilizado pelo Sistema Único de Saúde do Brasil para estas finalidades.

Atualmente, no Brasil, o imatinibe pode ser encontrado como medicamento genérico ao custo aproximado de R$ 0,60 (sessenta centavos de real) o mg na forma de comprimido. Ver site da ANVISA nas referências.

Com a descoberta de que o crescimento dos NP depende (pelo menos em parte) dos receptores KIT nos mastócitos, a inibição deste sistema com mesilato de imatinibe tem resultado em redução dos NP, pelo menos em camundongos geneticamente modificados para NF1 (Gutmann, 2014).

Considerando os resultados promissores obtidos em camundongos, um grupo de pesquisadores liderados pelo Dr. Wade Clapp do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Indiana, Indianápolis (USA), tratou com imatinibe uma criança com NF1 em estado crítico por causa de um NP, obtendo redução acentuada do tamanho do tumor (Yang e col., 2008).

Os resultados em camundongos geneticamente modificados para NF1 associados ao relato clínico da menina com NF1 com plexiforme inoperável deram origem ao estudo em Fase II (open-label), cuja conclusão sugere que o imatinibe pode ser usado em NP (Robertson e col., 2012).

Robertson e colaboradores (2012) conseguiram reunir 36 voluntários, pessoas com NF1 entre 3 e 65 anos de idade, todas elas com NP clinicamente importante. As crianças receberam imatinibe por via oral na dose de 220 mg/m2 e os adultos 400 mg/m2 duas vezes por dia durante seis meses (observação: estas doses foram consideradas acima da média habitualmente usada pela Dra. Nelma Clementino, que tem grande experiência com o imatinibe em outras patologias, o que aumentaria o risco de efeitos colaterais, embora controláveis).

(Apenas como ilustração, do ponto de vista de custo financeiro, hoje, no Brasil, o preço médio do tratamento diário de uma criança seria de 120 reais e o de um adulto cerca de 250 reais)

O objetivo primário do estudo de Robertson e col. (2012) era atingir uma redução de pelo menos 20% do tumor, cujo tamanho foi medido em ressonâncias magnéticas sequenciais. O estudo foi aprovado eticamente (NCT01673009) e recebeu financiamento do laboratório farmacêutico Novartis, um dos fabricantes do mesilato de imatinibe, e da própria Universidade de Indiana.

Eles observaram que seis de todos os 36 voluntários (17%) atingiram o objetivo do tratamento, ou seja, apresentaram redução de pelo menos 20% do tamanho do tumor. No entanto, alguns voluntários não conseguiram completar os seis meses de tratamento, mas dentre aqueles 23 que receberam imatinibe por seis meses, seis (26%) também apresentaram 20% de redução de um ou mais NP.

Os efeitos colaterais observados foram: urticária (irritação e inflamação da pele e mucosas) em 5 pessoas, edema e aumento do peso em 6 pessoas, baixa reversível da contagem de leucócitos (neutrófilos) em 2 pessoas, hiperglicemia em uma delas e aumento de uma enzima hepática (aminotransferase) em uma.

A conclusão geral dos autores foi de que o imatinibe deve ser testado em estudos multi-institucionais como opção de tratamento para os NP em pessoas com NF1 (Roberts e col., 2012).

Reflexões sobre os resultados com o imatinibe até agora

Algumas reflexões podem ser feitas sobre estes resultados. A primeira delas é que no estudo de Robertson e col. (2012) não sabemos a taxa de crescimento dos NP antes do tratamento com o imatinibe. É possível que aqueles NP com maior taxa de crescimento apresentassem mais resposta ao imatinibe do que os demais menos ativos? Neste sentido, a utilização inicial do PET CT para a definição do nível metabólico dos NP poderia ser um indicador de prognóstico para a resposta ao imatinibe?

Segundo, os autores relataram que o tamanho mínimo dos neurofibromas plexiformes deveria ser de 10 mm, ou seja, tumores muito pequenos para causaram grandes riscos, de um modo geral. Não seria mais adequado o medicamento ter sido dado a pessoas com NP maiores (e, de preferência mais ativos, como vimos acima)?

Terceiro, não sabemos no estudo de Robertson e col. (2012) se houve uma distinção segura entre os neurofibromas difusos (epineurais) e os neurofibromas nodulares (perineurais), os quais possuem origens embriológicas distintas, diferentes momentos de crescimento, diferentes padrões vasculares e possíveis diferenças nas barreiras teciduais à perfusão de medicamentos (Riccardi, 2007). Não teria sido prudente a separação prévia ou retrospectiva dos efeitos do imatinibe sobre os neurofibromas difusos e os nodulares?

Quarto, por que TRobertson e col. (2012) autores não informaram sobre os efeitos do imatinibe sobre os sintomas (como dor e disfunção neurológica) e a qualidade de vida com o tratamento experimental? Não teria sido mais útil, a todos nós que trabalhamos na clínica e às pessoas com NF1, se soubéssemos como o tratamento com o imatinibe foi percebido pelas pessoas que o usaram?

Finalmente, quando se busca corretamente a objetividade (medindo-se apenas o tamanho do tumor) não se corre o risco de perdermos informações que talvez sejam mais importantes para as pessoas com NF1 (dor, outros sinais e sintomas, qualidade de vida) do que entre as pessoas que possuem tumores de outras origens? Por exemplo, outra pesquisa, realizada na França com 3 pessoas com NF1 e NP inoperáveis, mostrou que a dor neuropática (presente em muitos NP, especialmente os nodulares e de difícil tratamento) praticamente foi eliminada com o uso de outro medicamento (sirolimus, inibidor da via mTOR) sem que houvesse redução apreciável do tamanho dos tumores (Hua e col., 2014).

De qualquer forma, o estudo de Roberts e colaboradores (2012) constitui uma base segura sobre a qual podemos formular a proposta de um novo estudo multicêntrico no Brasil, no qual pretendemos utilizar imatinibe em pessoas com NF1 e NP inoperáveis e sintomáticos e em crescimento avaliado pelo PET CT, medindo-se o tamanho do tumor e os efeitos clínicos sobre as pessoas, considerando as diferenças entre NP difusos e NP nodulares.

Outros estudos mais recentes sobre o uso de imatinibe em neurofibromas plexiformes inoperáveis em pessoas com NF1 apontam na mesma direção, ou seja, de que devemos estudar mais ampla e profundamente esta possibilidade (Staser e col., 2013; Lin e col., 2013; Gutmann, 2014; Jiang e col., 2015).

Diante do exposto acima, o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas está desenvolvendo um projeto de pesquisa com o mesilato de imatinibe.

Quando o projeto estiver em andamento, avisaremos neste site e convidaremos possíveis candidatos para serem voluntários neste estudo.

Referências

Anvisa: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/cf8d70804bc7ab0a8c8cfdd8b204cf25/LISTA+CONFORMIDADE_2016-02-22.pdf?MOD=AJPERES

Batista PB e col. Neurofibromatoses – part 2: clinical manangment. Arq Neuropsiquiatr. 2015 Jun;73(6):531-43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26083891

Gottfried ON e col. Neurofibromatosis type 1 and tumorigênesis: molecular mechanisms and therapeutic implications. Neurosurg Focus 2010;28(1):1-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gottfried+Neurosurg+Focus+2010%3B28

Gutmann DH. Eliminating barriers to personalized medicine. Neurology 2014;83:463-471. http://www.neurology.org/content/83/5/463

Hua C e col. Sirolimus improves pain in NF1 patients with severe plexiforme neurofibromas. Pediatrics 2014;133:e1792-e1797. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pediatrics+2014%3B133%3Ae1792-e1797

Jiang W, Mautner VF, Friedrich RE, Kluwe L. Preclinical assessment of the anticâncer drug response of plexiforme neurofibroma tissue using primary cultures. J Clin Neurol 2015;11(2):172-177. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4387483/

Lin AL & Gutmann DH. Advances in the treatment of neurofibromatoses-associated tumors. Nature Reviews- Clinical Oncology, 2013. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23939548

Riccardi VM. The genetic predisposition to and histogenesis of neurofibromas and neurofibrossarcoma in neurofibromatoses type 1. Neurosurg Focus 2007;22:1-11. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Riccardi+Neurosurg+Focus+2007

Robertson KA e col. Imatinib mesylate for plexiforme neurofibromas in patients with neurofibromatoses type 1: a phase 2 trial. The Lancet 2012;13:1218-1224. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=The+Lancet+2012%3B13%3A1218-1224

Staser K, Yang FC, Clapp DW.  Pathogenesis of Plexiform Neurofibroma: Tumor-Stromal/Hematopoietic Interactions in Tumor Progression. Annu Rev Pathol. 2012;7:469–495. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22077553

Yang FC e col. Nf1-dependent tumors require a microenvironment containing Nf+/- and c-kit-dependent boné marrow. Cell 2008; 135(3):437-448. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cell+2008%3B+135(3)%3A437-448