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Aumenta o interesse internacional pelo tratamento dos neurofibromas cutâneos

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Nesta semana, foi publicado um estudo mostrando que aumentou em quatro vezes o interesse científico pelos neurofibromas cutâneos  nos últimos 20 anos (ver figura acima e clique aqui para ver o artigo completo em inglês).

Sabemos que o tratamento dos neurofibromas cutâneos nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) ainda é cirúrgico e há uma grande expectativa das famílias por algum tratamento mais simples e eficiente.

O grupo de cientistas coordenados pela Dra. Wang realizou uma pesquisa bibliográfica abrangente numa grande base de dados sobre o período 2003-2022, avaliando a publicação ou colaboração de países, instituições, autores e jornais científico. A análise incluiu 927 artigos de 465 periódicos e 1.402 instituições de 67 países. 

O estudo concluiu que a pesquisa científica sobre os neurofibromas cutâneos tem aumentado nos últimos anos e os Estados Unidos lideram esse campo. O médico Pierre Wolkenstein foi o autor principal, enquanto a Universidade de Hamburgo foi a instituição mais produtiva. O American Journal of Medical Genetics Parte A publicou o maior número de artigos.

Os assuntos mais abordados foram a qualidade de vida e a correlação genótipo-fenótipo em pacientes com NF1.

Os inibidores tópicos sob a forma de gel também são interesse crescente dos pesquisadores (clique aqui para ver nosso comentário sobre o gel).

Este interesse crescente da comunidade científica sobre como tratar os neurofibromas cutâneos nos traz grande esperança.

Dra. Juliana Ferreira de Souza – Coordenadora do CRNF HC UFMG

Dr. Lor

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Mais um passo para um tratamento futuro dos neurofibromas cutâneos

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Ilustração: Dr Lor

 

Cientistas franceses estão estudando uma nova substância (cujo nome é binimetinibe) que pode vir a ser um tratamento para os neurofibromas cutâneos.

Eles publicaram recentemente (ver aqui) os resultados de sua pesquisa que é o primeiro passo sabermos se ele funcionará ou não. Eles criaram um camundongo geneticamente modificado que apresenta neurofibromas cutâneos e utilizaram o binimetinibe como uma pomada na pele dos camundongos. Os cientistas observaram que a nova droga inibiu o crescimento de novos neurofibromas cutâneos, mas não reduziu o tamanho dos neurofibromas existentes com o crescimento estabilizado.

As pesquisas seguintes precisam testar a segurança do uso do medicamento em seres humanos e se eles funcionam de forma eficiente.

Estamos torcendo para que este futuro se realize com este ou com outros medicamentos.

Veja abaixo o que eles publicaram (tradução livre minha).

Dr Lor

 

Título

A administração tópica de binimetinibe (inibidor de MEK) previne o desenvolvimento de neurofibromas cutâneos em camundongos mutantes com neurofibromatose tipo 1

Autores

F Coulpier , L Oubrou, L Fertitta , J-M Gregoire, A Bocquet , A-M , P Wolkenstein , K J Radomska ,  P Topilko

Instituições científicas

Instituto Mondor de Pesquisa Biomédica, Departamento de Dermatologia, Centro de Referência em Neurofibromatoses, Hospital Henri-Mondor, Pierre Fabre Dermatology, França.

Endereço eletrônico: katarzyna.radomska@inserm.fr

Resumo

Os neurofibromas cutâneos (nfc) são uma característica das pessoas com a doença genética neurofibromatose tipo 1 (NF1). Esses tumores benignos da bainha nervosa, que podem chegar a milhares, desenvolvem-se a partir da puberdade, podem causar dor e são considerados pelos pacientes como a principal carga da doença.

A causa dos nfc são variantes patogênicas que surgem por acaso – ou são herdadas – no gene NF1, um gene coordena diversas atividades nas células por meio da proteína neurofibromina.

Quando a proteína está insuficiente, a célula fica com dificuldade para controlar o crescimento das células de Schwann, que são consideradas a origem dos neurofibromas. Os mecanismos que regem o desenvolvimento dos neurofibromas ainda são pouco compreendidos e faltam tratamentos eficazes.

Uma das dificuldades para encontrarmos uma medicação eficiente é a falta de modelos animais apropriados. Para resolver isso, projetamos um camundongo geneticamente modificado que desenvolve neurofibromas cutâneos.

Usando esse modelo, descobrimos que o desenvolvimento neurofibromas cutâneos passa por três estágios sucessivos: iniciação, progressão e estabilização.

Descobrimos também que o trauma cutâneo acelerou o desenvolvimento de neurofibromas nos camundongos.

Por fim, usamos estes camundongos modificados para explorar a eficácia do inibidor de MEK chamado binimetinibe na cura desses tumores.

Verificamos que, enquanto o binimetinibe administrado topicamente tem um efeito seletivo e menor sobre os neurofibromas maduros (estabilizados), a mesma droga impediu o seu desenvolvimento por longos períodos.

Declaração de conflito de interesses

Declaração de Interesse Concorrente Os autores declararam não haver conflito de interesses

 

 

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Manejo de Neurofibromas Cutâneos: Tratamento Atual e Rumos Futuros

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Tenho a satisfação de apresentar a vocês um texto do Dr. Daniel Kumpinsky (médico psiquiatra e portador de neurofibromatose do tipo 1) que aceitou nosso convite para traduzir e adaptar um trabalho de revisão sobre o manejo dos neurofibromas cutâneos, recentemente publicado (ver aqui o artigo completo em inglês: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32642736/ ).

As informações estão resumidas em duas Tabelas no final do texto.

Esperamos que esta revisão seja útil para todas as pessoas que nos leem e aos profissionais de saúde que as atendem.

Boa leitura.

Dr Lor

 

Introdução

Apesar dos neurofibromas cutâneos (Nfc) serem tumores benignos, os portadores de NF1 consideram o problema estético causado por eles como a característica mais penosa da doença. Evidências científicas correlacionam os Nfc com diminuição da qualidade de vida devido a sentimentos de vergonha, interferência com as atividades diárias, incluindo compras, problemas com afeto direcionado a parceiros, dificuldades sexuais e consequências sociais desfavoráveis.

Uma classificação anatômica dos Nfc pode ser ordenada de acordo com sua aparência. (ver neste site mais informações sobre isso clicando aqui: https://amanf.org.br/neurofibromas-cutaneos/ )

Durante seu estágio de nascimento, os Nfc não podem ser vistos a olho nu, mas a ultrassonografia ou outras formas de imagem já podem detectar alguma massa na derme. No próximo estágio eles podem ser chamados de planos, quando sua aparência na pele mostra hiperpigmentação ou moderado afinamento da camada epidérmica. O estágio séssil é atingido quando uma pápula (um relevo suave) se torna visível na pele. Subsequentemente o neurofibroma progride para o estágio globular, em que adquire um formato de nódulo com 20 a 30mm de altura e igual diâmetro da base. E o estágio final é o peduncular, quando o neurofibroma se projeta para acima da pele, permanecendo conectada a ela por um pedúnculo (um talo ou caule).

Sabe-se que os Nfc aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim se tornam quiescentes em um estágio maduro, assim que cessam a proliferação de sua massa. Nesse momento, quando atingem certo tamanho, permanecem imutáveis por anos. O mecanismo por trás da aquiescência ainda é desconhecido.

  • Remoção física

A remoção física ainda permanece o principal tratamento para os Nfc. Embora ela não impeça o surgimento e crescimento de novos tumores, a melhora na aparência estética dos pacientes diminui as repercussões negativas na qualidade de vida.

A remoção física abrange modalidades como a remoção cirúrgica convencional e a biópsia excisional modificada ou as destruições com laser de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção e ablação com alça de alta frequência.

 

Remoção Cirúrgica Convencional

Foi a primeira técnica utilizada. Consiste numa incisão oval removendo as camadas profundas do tumor junto com a epiderme (camada superficial da pele), que depois é fechada com sutura.

Geralmente pode ser feita com anestesia local, mas existe uma modalidade em que se faz anestesia geral quando se extrai uma quantidade muito grande de lesões de uma vez só (“mega sessão”).

Vantagens: resultado pós-operatório com mínima cicatriz e boa satisfação do paciente; permite retirada de tumores maiores que 4cm; permite abordagem em áreas muito sensíveis como pálpebras, mamilos, genitália ou estruturas vasculares ou nervosas (onde não se poderia utilizar os métodos destrutivos de remoção); permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: custo alto; requer especialistas médicos altamente treinados como dermatologistas, cirurgiões gerais ou plásticos que estão familiarizados com a anatomia; requer estrutura física em clínicas ou blocos cirúrgicos; a remoção de cada lesão leva mais tempo devido à necessidade de incisão e sutura, limitando a quantidade de lesões tratadas em cada procedimento.

 

Laser de CO2

Permite a destruição de tecidos pelo aquecimento rápido e vaporização da água intracelular. O laser é mirado sobre o tumor, queimando tanto as camadas profundas quanto a camada superficial da pele. O ferimento fica em formato arredondado e cauterizado, impedindo o sangramento e permitindo que a lesão cicatrize por segunda intenção (sem fazer sutura).

A técnica é aplicada em neurofibromas em estágio séssil, globular ou pedunculado menores que 2cm. Deixa uma cicatriz plana hipopigmentada ou despigmentada do tamanho do neurofibroma original.

Vantagens: Como não exige sutura, permite tempo para cauterizar centenas de lesões em uma única sessão; causa menos dor pós-operatória.

Desvantagens: recorrência ou crescimento do tumor em 3 a 10% dos casos; não serve para tumores maiores que 2cm; exige maquinário de alto custo e treinamento especializado para utilizá-lo; não permite análise histopatológica da lesão;

 

Biópsia Excisional Modificada

É uma modificação da técnica dermatológica de biópsia por raspagem (“shaving”). Serve para tumores de até 2cm. Consiste em remover o neurofibroma em duas etapas com uma espécie de navalha (Dermablade). Inicialmente se raspa apenas a porção que se projeta acima da pele. Logo em seguida se pinça através do orifício a porção profunda do neurofibroma e se puxa ela para fora para cortar o restante com a mesma navalha. O resultado é um buraco aberto com o mesmo tamanho da base do neurofibroma, que pode ser fechado com sutura, cola cirúrgica ou grampos dependendo do local da lesão. Permite remover um pouco mais de 10 tumores por procedimento.

Vantagens: deixa cicatrizes menores do que a remoção cirúrgica convencional; não requer uso de antibióticos pós-operatório; requer apenas anestesia local e não necessita de bloco cirúrgico muito equipado; os equipamentos são baratos e acessíveis; permite análise histopatológica da lesão.

Desvantagens: Se usada sutura, diminui o número de lesões que podem ser retiradas em cada procedimento, exigindo múltiplas sessões conforme a quantidade.

 

Fotocoagulação

Estudos contemporâneos têm usado laser Er-YAG e Nd-YAG para o tratamento de neurofibromas cutâneos. A técnica consiste em mirar o laser sobre o tumor para provocar destruição tecidual por necrose térmica. Serve para tumores menores que 1cm. Um estudo comparou o laser Er-YAG com o laser de CO2, mostrando que possui melhores resultados pós-operatórios: menos dor, menor período de eritema (vermelhidão), reepitelização mais rápida e menor área de necrose.

Vantagens: alta satisfação dos pacientes com os resultados cosméticos; é um procedimento ambulatorial; permite extração de centenas de lesões em um só procedimento.

Desvantagens: o maquinário é extremamente caro, sendo encontrado apenas em centros bem financiados e grandes hospitais universitários; não permite análise histopatológica da lesão

 

Exérese por Alça Diatérmica ou LEEP

(ou loop eletrocirurgical excision procedure em inglês)

É a mesma técnica usada para remoção de alguns tumores de colo uterino (popularmente chamada de “conização” pelos ginecologistas. Consiste em uma alça de metal aquecida, que permite ao mesmo tempo destruir e retirar o tecido do neurofibroma, deixando um orifício cauterizado aberto que cicatriza por segunda intenção (sem sutura).

Vantagens: permite extração de centenas de lesões em um único procedimento.

Desvantagem: Não é recomendada para áreas de pele cosmeticamente sensíveis, pois deixa cicatriz despigmentada; o equipamento não é encontrado em qualquer centro clínico.

 

Eletrodissecção

Trata-se de uma forma de ablação (destruição) por radio-frequência. Consiste em uma agulha cuja ponta funciona como um eletrocautério, que alterna correntes elétricas que provocam pouco dano térmico, porém com hemostasia instantânea, cicatrizando por segunda intenção e permitindo retirada de centenas de lesões em um único procedimento. Serve, porém, para tumores menores pequenos de até 5mm.

Desvantagens: deixa cicatriz despigmentada; não pode ser usada no tronco, peito ou costas de pacientes que usam marcapasso cardíaco.

 

Resumo

As modalidades destrutivas incluindo os lasers de CO2, fotocoagulação, eletrodissecção, alça diatérmica e são efetivos no tratamento de centenas de neurofibromas em procedimento único, mas alguns deles podem deixar cicatrizes pouco pigmentadas ou despigmentadas. Os procedimentos não destrutivos como a cirurgia convencional e a biópsia modificada deixam cicatrizes com melhor resultado estético, porém permitem retirada de poucas lesões por procedimento. Também possuem a vantagem de serem o melhor método quando o neurofibroma cutâneo se encontra perto de estruturas que não podem ser danificadas, como pálpebras, mamilos, genitais e feixes nervosas ou vasculares.

 

2) MEDICAMENTOS

Até o momento não existem medicamentos tópicos ou sistêmicos (via oral ou injetável) recomendados para o tratamento dos neurofibromas cutâneos. É importante esclarecer que não serão mencionados aqui os tratamentos específicos para neurofibromas plexiformes.

Os Nfc derivam inicialmente da proliferação descontrolada das células de Schwann (as células especiais que formam a bainha que encapa os nervos). Entretanto, apesar da origem dos neurofibromas cutâneos ser a mutação dessas células, o tumor final é uma combinação de células de naturezas diferentes, de um meio extracelular desorganizado e da liberação de uma série de substâncias que contribuem para o crescimento do tumor.

Células do sistema imunológico fazem parte da constituição dos neurofibromas cutâneos, especialmente os mastócitos que são recrutados para o local através da ativação química (via receptores kit em sua superfície). Uma vez no local, os mastócitos liberam inúmeras substâncias que contribuem para o crescimento tumoral.

Macrófagos são outras células do sistema imunológico encontradas nos neurofibromas cutâneos, mas seu efeito é desconhecido.

Fibroblastos (as células que fabricam colágeno), estão presentes em grande quantidade e reagem à substância TGF-B (transforming growf factor beta), liberada pelos mastócitos, produzindo quantidades excessivas e desorganizadas de colágeno.

Outros tipos de células como queratinócitos, melanócitos e adipócitos são encontradas em torno dos neurofibromas cutâneos, mas parecem não ter participação no seu desenvolvimento e crescimento.

Embora o mecanismo de formação do Nfc não seja completamente conhecido, a teoria primária é que os Nfc se desenvolvem a partir de uma resposta imunológica mal adaptada e descontrolada e um excesso de fibrose de colágeno que surge em torno das células de neoplásicas Schwann afetadas pela mutação do gene NF1.

Os medicamentos já testados para tratamento dos neurofibromas procuram agir em uma ou mais das diferentes rotas químicas que regulam esses processos acima citados.

 

Cetotifeno

Os mastócitos são células do sistema imunológico presentes na pele que liberam uma série de substâncias (num fenômeno chamado degranulação) que contribuem para o crescimento e manutenção dos neurofibromas cutâneos. Dentre elas, pode-se citar o TGF-B (transforming growf factor beta) que estimula a produção de colágeno pelos fibroblastos; a histamina; o VEGF (vascular endotelial growf fator); o fator de crescimento derivado de plaquetas; e o fator de crescimento de fibroblastos.

O cetotifeno é um medicamento que quimicamente funciona como um antagonista dos receptores H1 presentes nos mastócitos, funcionando como um estabilizador dessas células, diminuindo o fenômeno de degranulação que libera essas substâncias. Em um estudo com 10 pacientes, esse medicamento mostrou-se útil para diminuição de dor e coceira associado aos neurofibromas cutâneos.

O estudo também sugeriu, embora com resultados não-consistentes, que possa ter ocorrido uma diminuição da velocidade de crescimento dos tumores ao longo de 3 anos de tratamento contínuo (essa hipótese ainda carece de mais estudos para confirmação). Em um relato de caso de uma criança que iniciou uso de cetotifeno e manteve o tratamento por 30 anos, sugere-se que o tratamento provocou uma escassez de neurofibromas cutâneos e um padrão monótono e uniforme daqueles presentes, os quais eram pequenos e em sua maioria planos ou levemente sésseis.

Ainda não foram realizados ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo (um tipo de pesquisa científica ideal) para avaliar a eficácia do cetotifeno no tratamento dos neurofibromas cutâneos, mas pode-se imaginar que não seria útil para neurofibromas já maduros e sim para amenizar o estágio de crescimento nas fases bem iniciais.

 

Imiquimode

O imiquimod é um modificador da resposta imune que age como um agonista (estimulador) dos receptores TLR-7 (toll-like receptor 7). Um estudo avaliou uma aplicação tópica (sobre a pele) de imiquimod com concentração de 5% para depois medir o tamanho dos tumores com paquímetro e avaliar a intensidade da infiltração por células inflamatórias ao redor do local de aplicação.

Depois de 4 meses, os neurofibromas cutâneos mostraram 15% de redução do volume no grupo que usou o medicamento contra 10% de redução do volume no grupo placebo. A inflamação da pele (representando a presença de células de defesa) após tratamento prolongado foi baixa (5-10%), sugerindo que almejar uma melhora da resposta imunogenética com imiquimod não foi eficaz. Essa pesquisa desaconselha o uso de imiquimod para o tratamento de neurofibromas cutâneos.

 

Aintiinflamatórios não-esteroides (AINEs)

Células inflamatórias, incluindo leucócitos e macrófagos estão presentes nos neurofibromas cutâneos, mas seu papel é ainda desconhecido. Os AINEs agem inibindo as enzimas COX-1 e COX-2 e assim prevenindo a liberação das prostaglandinas (substâncias mediadoras da inflamação) pelos leucócitos e macrófagos.

Uma pesquisa que promoveu a injeção do anti-inflamatório diclofenaco mostrou que 48% dos tumores apresentaram uma resposta completa ou parcial, enquanto outros tiveram crescimento durante o tratamento. Outra pesquisa está avaliando a aplicação tópica (sobre a pele) de diclofenaco após abrir micro poros com um dispositivo a laser. O resultado em 7 pacientes ainda não foi publicado.

 

Everolimus e Sirolimus (rapamicina)

Alguns medicamentos são direcionados para agir diretamente sobre as células tumorais de Schwann. Essas células utilizam a cascata de reações químicas induzidas pela proteína RAS para estimular a rota de sobrevivência chamada m-TOR e as rotas de proliferação e transcrição chamadas RAF-MERK-ERK, todas elas responsáveis pela proliferação descontrolada das células de Schwann. A proteína NF1 (que infelizmente está ausente nas células tumorais) é responsável por inibir a ativação excessiva da proteína RAS, assim inibindo a ativação dessas cascatas químicas de multiplicação celular. A rota m-TOR é a principal reguladora do crescimento e metabolismo e, portanto, é importante na sobrevivência das células de Schwann tumorais.

O Sirolimus (rapamicina) e o everolimus são medicamentos que inibem a rota m-TOR. Ambos foram pesquisados em ensaio clínico para tratamento de neurofibromas plexiformes e tumor maligno da bainha de nervos periféricos, respectivamente. Embora o objetivo dos estudos não tenha sido avaliar os neurofibromas cutâneos, não foi reportada mudança durante o tratamento. Uma pesquisa sem grupo controle, avaliou que o everolimus não diminuiu o tamanho ou modificou o crescimento de neurofibromas cutâneos durante o tratamento. Ficou dúbio se não houve crescimento devido ao medicamento ou porque os neurofibromas estavam em estado maduro de aquiescência. Outro estudo avaliou que a aplicação de Sirolimus tópico duas vezes ao dia durante 6 meses reduziu efeitos colaterais. Entretanto, o uso dos medicamentos inibidores da rota m-TOR parece não ter impacto significativo nos neurofibromas cutâneos.

 

Selumetinibe

A rota RAF-MEK-ERK é importante reguladora da transcrição e crescimento celular, sendo fortemente correlacionada com desenvolvimento dos neurofibromas provocado pela ativação descontrolada da proteína RAS. O Selumetinibe é um medicamento oral que inibe a rota MEK e tem mostrado atividade contra muitos tipos de câncer. Está atualmente em andamento um ensaio clínico de fase II para o seu uso específico nos neurofibromas cutâneos. Um estudo recente investigou o uso do medicamento em 24 crianças que possuíam neurofibromas plexiformes inoperáveis, mostrando mais de 20% de redução no volume dos plexiformes em 70% das crianças.

 

Ranibizumabe e Sorefenibe

A substância sinalizadora de angiogênese (surgimento de novos vasos sanguíneos) chamada VEGF é altamente encontrada nos neurofibromas. O Ranibizumabe, um anticorpo contra a VEGF, foi injetado em neurofibromas cutâneos e comparado com tumores não injetados, avaliando seu volume e a pressão intersticial. Ainda não sabemos os resultados deste estudo, pois ainda não foram publicados.

O Sorefenibe, outro inibidor da VEGF, mostrou resultados significativos em diminuir o volume de neurofibromas plexiformes observados em ressonância nuclear magnética, mas a resposta nos neurofibromas cutâneos não foi avaliada. Um estudo avaliando a inibição simultânea da rota m-TOR pelo everolimus e da VEGF pelo bevacizumabe para avaliar o crescimento de neurofibromas plexiformes e tumores malignos da bainha dos nervos mostrou mínimos mudanças no crescimento dos neurofibromas cutâneos. Ficou dúbio se essa ausência de resposta se deve ao estudo não ter sido sensível o suficiente para medir a mudança nos neurofibromas cutâneos ou ao fato de eles se encontrarem no estágio de aquiescência (hibernação após o crescimento), quando a manutenção da sua existência não depende mais dessas rotas químicas.

 

Hormônios

Hormônios têm um papel significativo no desenvolvimento de neurofibromas cutâneos. Mulheres portadoras de NF1 podem apresentar rápido crescimento dos tumores durante a puberdade e a gravidez. As células de Schwann tumorais respondem ao estrógeno e progesterona com aumento da velocidade de proliferação in vitro.

Entretanto, em uma pesquisa com 59 mulheres portadoras de NF1 que usaram contraceptivos orais (apenas progesterona ou combinação estrógeno-progesterona) não revelou associação com o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Assim, a relação entre os hormônios e os neurofibromas cutâneos é altamente evidente em alguns estudos, mas não em outros, sendo necessárias mais pesquisas para elucidar a questão.

Secreção aumentada de hormônio do crescimento foi observada em alguns pacientes, mas outros estudos mostraram diminuição da sua secreção, portanto o papel desse hormônio ainda é indeterminado.

 

Terapia Fotodinâmica (PDT)

Tem sido utilizada para tratar uma variedade de doenças dermatológicas proliferativas como ceratose actínica, carcinoma basocelular e linfoma cutâneo de células T, além de provocar morte de bactérias, fungos e vírus que causam verrugas ou molusco contagioso. Consiste em administrar uma substância fotossensibilizadora chamada ALA (ácido 5-aminiolevulínico) e depois iluminar as lesões com uma luz vermelha de banda larga. As células que captam a substância, ao serem iluminadas, morrem devido a uma reação química que causa destruição tecidual, recrutamento de células inflamatórias e dano vascular. Dois estudos estão sendo conduzidos para avaliar a terapia fotodinâmica com ALA para os neurofibromas cutâneos.

 

RESUMO GERAL

Devido a sua natureza benigna, os neurofibromas cutâneos não afetam a mortalidade dos pacientes com NF1, portanto as lesões assintomáticas ou sem preocupação estética devem ser manejadas apenas com aconselhamento.

Lesões sintomáticas que causam dor ou prurido devem ser fisicamente removidas.

Lesões que incomodam o paciente por causar problemas estéticos devem ser removidas em virtude da forte correlação entre os neurofibromas cutâneos e a diminuição da qualidade de vida.

Para lesões maiores que 2cm em estágio globular deve ser realizada remoção cirúrgica convencional com fechamento por sutura.

Para áreas cosmeticamente sensíveis como face, pescoço e busto, deve ser preferida a remoção cirúrgica convencional ou a biópsia modificada, pois diminuem a formação de cicatriz.

Foto coagulação pode substituir a biópsia modificada quando estiver disponível, embora a remoção completa da lesão fique incerta. Dado o número muito grande de lesões que acometem o abdome, peito e costas, sessões prolongadas com técnicas de resultado menos cosmético podem ser realizadas. Dentre essas, o laser de CO2 serve para lesões maiores que 5mm e a eletro dissecção para lesões menores de 5mm, sem a necessidade de sutura. Os riscos e benefícios devem ser discutidos com cada paciente.

Ainda são necessárias novas pesquisas e ensaios clínicos visando a intervenção nos neurofibromas cutâneos no primeiro estágio de desenvolvimento, antes de se tornarem tão evidentes.

O tratamento ideal para os neurofibromas cutâneos em pacientes com NF1 deveria prevenir o crescimento dos tumores antes do seu surgimento.

Como dito antes, se sabe que os neurofibromas cutâneos aumentam rapidamente de tamanho no estágio inicial, mas por fim atingem um estado de aquiescência permanecendo com tamanho imutável por anos. O estudo do fenômeno da aquiescência, do microambiente celular e imunológico e da deposição exagerada de colágeno nos neurofibromas cutâneos podem ser o alvo das futuras pesquisas na descoberta de medicamentos eficientes para diminuir ou evitar o crescimento da massa tumoral.

 

Tabela 1

Lista de estudos relacionados com a remoção física dos neurofibromas cutâneos

Tipo de remoção física Uso, características e eficácia Limitações e efeitos colaterais
Cirurgia Nfc maiores do que 4 cm; para áreas esteticamente importantes; histológico possível Pode necessitar de anestesia geral; requer especialista treinado; requer remoção da sutura; mais cara
Laser com CO2 Nfc pequenos até 2 cm; pode remover até 100 Nfc de uma vez; rapidez Alto risco de cicatrizes, equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Biópsia modificada Nfc pequenos/médios até 2 cm; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; para áreas esteticamente importantes; histológico possível; pode retirar mais de 10 Nfc por vez Requer remoção da sutura
Foto coagulação Nfc pequenos/médios menores que 1 cm; desconforto mínimo; anestesia local; baixo risco de cicatriz; para áreas esteticamente importantes; cicatrização por segunda intenção Equipamento caro; requer especialista treinado; histológico inviável
Eletro dissecação Nfc muito pequenos até 5 mm; pode retirar mais de 100 Nfc por vez; equipamento acessível; pode ser realizado por outros profissionais da saúde; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável
Ablação por radiofrequência /diatermia Cirurgia rápida; cicatrização por segunda intenção Alto risco de cicatrizes; histológico inviável

 

 

Tabela 2

Lista de estudos realizados ou em andamento com medicamentos e seus efeitos sobre os neurofibromas cutâneos

Medicamento Alvo Benefícios Limitações
Cetotifeno mastócitos Diminuição da dor e coceira; relatos isolados de redução dos Nfc Sonolência
Imiquimode Receptor   toll Mudanças mínimas no tamanho dos Nfc Eritema, irritação
Antinflamatórios

(diclofenaco injetável)

 COX1/COX2 Redução em metade dos casos Eritema, irritação
Terapia fotodinâmica necrose Resultados ainda não publicados Eritema, irritação
Imatinibe c-KIT Sem efeito Alteração hemograma, riscos cardiovasculares, desconforto gástrico, complicações pulmonares
Rapamicina, Sirolimus e Everolimus mTOR Sem efeito Relativamente seguros
Selumetinibe MEK Nfc não estudado ainda ver nossa página
Ranibizumabe VEGF Efeitos mínimos Alteração da visão
Sorefenibe VEGF Nfc não estudado ainda Alteração da visão
Everolimus e bevacizumabe mTOR, VEGF Efeitos mínimos Hemorragias
Progesterona em alta dose Receptor progesterona Aumento dos Nfc Aumento da pressão arterial, alteração de humor e nausea

 

/por

Quando será descoberta a cura das neurofibromatoses?

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A leitora A.C.C., do Rio de Janeiro, pergunta: “Por que vocês não descobrem a cura destes caroços na pele? ”

Cara A., sua pergunta é muito importante. Você deve estar se referindo aos neurofibromas cutâneos, que aparecem em quase todas as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), geralmente a partir da adolescência, e que provocam grande discriminação social.

Em todo o mundo, existem cerca de 2 milhões de pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) e centenas de cientistas em diversos países trabalham há alguns anos para descobrir tratamentos para estas doenças genéticas.

Há pesquisas científicas que tentam descobrir como “consertar” os defeitos genéticos (mutações) que causam as neurofibromatoses. Estes estudos são sofisticados, envolvem grandes recursos financeiros e estão avançando aos poucos: num futuro próximo talvez tenhamos disponíveis técnicas moleculares para editarmos os genes com mutações patológicas. Mas ainda não podemos fazer isto na prática clínica.

Outras pesquisas procuram descobrir tratamentos para as complicações possíveis das neurofibromatoses: tumores, manchas, dificuldades cognitivas, convulsões, dor, surdez, pressão alta, perda de força, quedas, transformação maligna e outros problemas. Estes estudos também requerem grandes recursos financeiros e são várias linhas de frente, cada uma delas enfrentando um tipo de complicação.

As complicações mais estudadas internacionalmente tem sido aquelas mais graves, que ameaçam a vida das pessoas, que trazem grandes deformidades ou grande sofrimento. Por exemplo, um dos primeiros alvos das pesquisas científicas na NF1 tem sido os neurofibromas chamados plexiformes, que são congênitos, ou seja, já estão presentes ao nascimento. Eles nos preocupam porque podem se tornar volumosos, causar grandes deformidades, provocar dor intensa e se transformarem em tumores malignos. Existem diversos medicamentos sendo testados neste momento para estes tumores, mas ainda não temos um consenso sobre sua eficiência.

Outro exemplo, desta vez na NF2, são os tumores chamados schwannomas vestibulares e os meningiomas que recebem grande atenção por parte dos cientistas, porque podem causar surdez, convulsões e outras complicações neurológicas. Da mesma forma, temos drogas sendo experimentadas buscando a redução destes tumores, mas ainda não há uma evidência científica de que alguma delas seja eficaz.

A solução atual, portanto, é a cirurgia para remoção destes tumores da NF1 e da NF2, quando ela pode ser realizada, ou os tratamentos dos sintomas provocados.

Quanto aos neurofibromas cutâneos, em virtude de trazerem problema estético sem ameaçar a vida (pois nunca se tornam malignos) eles ficaram em segundo plano nas pesquisas internacionais até o Congresso Mundial em Neurofibromatoses, realizado em Paris em novembro de 2018, durante o qual estabelecemos que buscar o tratamento para estes tumores é agora a prioridade de uma força tarefa internacional à qual o nosso Centro de Referência se juntou.

Assim, estamos participando com pesquisas que procuram conhecer os mecanismos de formação e a taxa de crescimento dos neurofibromas cutâneos (ver  AQUI a pesquisa da Dra. Sara de Castro Oliveira ).

No entanto, cara ACC, toda pesquisa científica precisa de recursos financeiros para ser realizada e por isso preciso comentar com você a situação dos pesquisadores brasileiros neste momento.

Enquanto os grupos internacionais de cientistas dedicados às neurofibromatoses (especialmente dos Estados Unidos, Europa e China) recebem dezenas de milhões de dólares anuais para suas pesquisas, nos últimos 15 anos no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas nós contamos apenas com a infraestrutura da Universidade Federal de Minas Gerais (salas para atendimento pelo SUS) e do CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – que é o principal financiador das pesquisas brasileiras). Do CNPq recebemos, em média, apenas 12 mil reais por ano para realizarmos nossos estudos. A FAPEMIG também nos ajudou com cerca de 30 mil reais num destes anos passados.

Desta forma, fica claro que com tão poucos recursos, nossas pesquisas não podem ter os mesmos objetivos das pesquisas sofisticadas realizadas nos países desenvolvidos. Por isso, nos dedicamos a realizar estudos mais relacionados com o diagnóstico do que com o tratamento das neurofibromatoses, porque eles são mais baratos. Utilizamos o que temos à mão, que é muito pouco, é preciso que todos saibam.

Recentemente, o atual presidente eleito disse que as universidades públicas não produzem conhecimento científico. É lamentável que ele não saiba que 95% do conhecimento científico produzido no Brasil vem das Universidades Públicas (ver AQUI  ).

No entanto, o investimento do governo em pesquisa está abaixo da média mundial (apesar do Brasil ser a oitava economia do mundo), e assim fica mais difícil descobrir conhecimentos importantes no mesmo ritmo que os demais países.

Apesar disso, mesmo com nossa minguada cota de recursos financeiros, nosso Centro de Referências em Neurofibromatoses do HC da UFMG produziu informações relevantes e inéditas para a comunidade internacional. Descobrimos que as pessoas com NF1 apresentam:

  • Alterações da orofaringe que atrapalham a voz e a fala; VER AQUI
  • Desordem do processamento auditivo (escuta bem, mas entende mal); VER AQUI
  • Redução da força muscular; VER AQUI
  • Redução da capacidade aeróbica e fadiga precoce; VER AQUI
  • Disfunção endotelial; VER AQUI
  • Sinal característico dos dedos dos pés que se relaciona com a deleção completa do gene, que são os casos mais graves; VER AQUI
  • Amusia, ou seja, dificuldade para perceber e reproduzir a música; VER AQUI
  • Invisibilidade social; VER AQUI
  • Neuropatia autonômica com redução da capacidade de regular a temperatura corporal; VER AQUI
  • Melhora cognitiva com uma técnica especial de fonoterapia; VER AQUI
  • Maior sensibilidade à insulina; VER AQUI
  • Menor risco de diabetes do tipo 2; VER AQUI
  • Piora da dificuldade cognitiva com a associação de determinados genes; VER AQUI
  • Possíveis marcadores imunológicos para transformação maligna; VER AQUI
  • O mesmo perfil cognitivo com o passar da idade; VER AQUI

Também descrevemos alterações inéditas na retina das pessoas com NF2 (VER AQUI ) e descobrimos os primeiros casos de schwannomatose no Brasil VER AQUI

Além disso, como resultados de nossas pesquisas, levamos dezenas de temas livres aos congressos internacionais sobre neurofibromatoses, realizamos inúmeras palestras e entrevistas, oferecemos capacitação científica e cursos de aperfeiçoamento e divulgamos os conhecimentos gerados para a população em geral no site www.amanf.org.br , o qual registra mais de 12 mil acessos mensais.

Tudo isso, prestem atenção senhores políticos que estão reduzindo as verbas para os pesquisadores brasileiros, com apenas aqueles 12 mil reais por ano.

Imaginem o que poderíamos fazer com mais recursos financeiros!

Quem sabe, cara ACC, se com mais investimento governamental poderíamos já ter descoberto a cura para os neurofibromas cutâneos a partir de alguma substância descoberta pelos povos indígenas do Brasil?

Vamos em frente, mantendo a esperança.

 

 

 

 

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Parte 8 (final) – Tratamentos existentes e em estudo para os neurofibromas cutâneos

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Texto adaptado a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

O tratamento padrão atual é a cirurgia para retirada dos NFc um de cada vez (Figura 5).

Figura 5 – Tratamento padrão atual dos neurofibromas cutâneos (NFc). Após anestesia local, é feita uma incisão na pele e o NFC é removido incluindo sua parte abaixo da pele e alguns pontos são realizados para a sutura e o curativo.

A retirada cirúrgica do NFc remove completamente o tumor, o que evita sua volta (recidiva), mas apresenta algumas desvantagens: dor causada pela injeção de anestesia em cada NFc e demora no tempo da cirurgia (fazendo com que poucos NFc sejam retirados de cada vez – em torno de 10). Além disso, a cicatriz pode ser flácida e esgarçada, às vezes ficando maior do que o NFc que havia no local.

Por isso, há uma expectativa de que outras técnicas cirúrgicas ou medicamentos sejam desenvolvidos para o tratamento mais eficiente e menos dolorido de muitos NFc ao mesmo tempo.

A descoberta e o processo de desenvolvimentos de novos tratamentos ou medicamentos é longo, caro e incerto, levando de 7 a 10 anos para a aprovação de uma nova droga que possa ser utilizada por seres humanos. Envolve estudos de laboratório de biologia e farmacologia antes dos ensaios clínicos nos quais o medicamento é testado sobre seus efeitos e sua segurança. Por isso, todos os envolvidos no processo devem ser chamados a participar de cada etapa, incluindo as pessoas com as doenças em questão.

A NF1 é considerada uma doença rara e com poucos medicamentos desenvolvidos para o seu tratamento, o que aumenta as dificuldades acima mencionada, especialmente a variabilidade das manifestações da doença entre uma pessoa e outra e a os diferentes objetivos perseguidos nos tratamentos até o momento, como na Tabela 2.

Tabela 2 – Tratamentos para os neurofibromas cutâneos (NFc)
Tratamento (e limitações) Tipo de NFc Objetivo Resultados
Eletrodissecação (Anestesia geral) Pl, Se , Pe Satisfação Bom 450 NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Eletrodissecação (Anestesia geral) Se e Pe Satisfação Bom Centenas NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Laser (Pequenos tumores) Pl, Se, Pe Regressão e satisfação Regular Até 10 NFc por sessão 50% regressão
Laser de CO2 (Infecções 15%) Se e Pe Dor, satisfação, segurança Poucos estudos positivos
Abração por radiofrequência Se e Pe Satisfação Poucos estudos positivos
Com medicamentos associados
Cetotifeno Todas Dor, prurido e prevenção Poucos estudos positivos
Terapia fotodinâmica 1 Superficiais Segurança Ainda em estudo
Terapia fotodinâmica 2 Superficiais Tempo para recidiva Ainda em estudo
Ranibizumabe Se e Pe Redução do tamanho Resultado inconclusivo
Imiquimode Se e Pe Redução do tamanho Não foi eficaz
Rapamicina tópica Não relatada Segurança Ainda em estudo
Selumetinibe Superficial Redução do tamanho Ainda em estudo

Legenda: Pl: NFc plano; Se: séssil; Pe: pedunculado. Ver referências no artigo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29987132

Considerando-se o número relativamente pequeno de pessoas com NF1, a variabilidade dos sintomas e da apresentação dos NFc, assim como a necessidade de tratamento ano longo prazo, os estudos científicos novos e em andamento devem levar em consideração as vantagens e desvantagens de cada intervenção, de acordo com a Tabela 3.

Tabela 3 – Critérios para os tratamentos dos neurofibromas cutâneos (NFc)
Abordagem Fenótipo ideal Vantagens Desvantagens
Sistêmica (drogas ingeridas, por exemplo) Muitos NFc Atingiria o corpo todo Toxicidade
Tratamento tópico (ou local) Poucos NFc Baixa toxicidade Penetração irregular na pele, dificuldade de formulação correta
Cirurgia Poucos NFc Baixa toxicidade Pode tratar poucos ou muitos de cada vez dependendo da técnica Invasiva, cicatrização deficiente, pigmentação, recidiva, dor e disponibilidade

Segurança

Apesar de trazerem grande sofrimento às pessoas com NF1, os NFc não são tumores malignos, o que torna mais difícil a aprovação de um medicamento que possua grandes efeitos colaterais.

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Parte 7 – Objetivos dos tratamentos para neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um quarto grupo de cientistas está reunindo informações que possam avançar o tratamento dos NFc. A primeira questão a ser definida são os objetivos que desejamos com o tratamento, o qual pode ser injetável ou na forma de cremes e pomadas, ou com cirurgias ou com medicamentos ingeridos.

O Quadro abaixo apresenta um resumo dos objetivos dos tratamentos para os NFc.

Questão Objetivo Método de medida
Tamanho do NFc Redução Compassos, fotografia digital para volume, ultrassom, ressonância magnética
Número de NFc Diminuição de novos NFc Contagem de novos NFc
Morbidade – qualidade de vida Melhora no prurido (coceira) e no desconforto emocional Relato do resultado do tratamento pelas pessoas afetadas

Até o momento, os tratamentos existentes são cirúrgicos e destinados a tratar tumores isolados. Estes procedimentos servem de base para a comparação com outras terapias, ou seja, se os novos métodos são piores ou melhores do que os procedimentos cirúrgicos.

Além disso, uma preocupação especial deve ser levada em conta quanto à possibilidade de toxicidade dos novos métodos para as pessoas com NF1, considerando a necessidade do uso crônico em contraposição a ausência de malignidade dos NFc. Ou seja, será que vale a pena usar um remédio potencialmente tóxico para tratar uma doença que não é letal?

Assim, devemos conhecer as novas terapias quando aos seus efeitos biológicos, sua toxicidade e sua tolerabilidade pelas pessoas com NF1.

Dificuldades a serem superadas para o tratamento dos NFc

Os cientistas que buscam tratamentos para os NFc encontram algumas dificuldades. O gene NF1 e seu respectivo RNA são muito grandes, o que dificulta a sua manipulação por meio de vetores, fazendo com que a bioquímica das diversas proteínas envolvidas seja pouco conhecida (com exceção da GTP-ase). Além disso, os NFc são tumores de crescimento lento, dificultando a criação de cultura de tecidos (ou seja, desenvolvimento de NFc em laboratório).

Algumas questões importantes devem ser consideradas no tratamento dos NFc.

  1. Qual é o momento de iniciar o tratamento? – Ainda não conhecemos bem a história natural dos NFc para sabermos quando seria o melhor momento para iniciar um tratamento medicamentoso.
  2. Qual a idade para iniciar o tratamento? – Se os NFc já estão presentas na infância ou pré-adolescência, não seria este o momento para iniciarmos o tratamento?
  3. Qual é a intenção do tratamento? Prevenção do aparecimento, redução do volume ou eliminação do NFc?
  4. Haveria alguma diferença no tratamento dos NFc entre homens e mulheres ou entre cores de pele diferentes em pessoas com NF1?
  5. Qual seria o mecanismo de ação do tratamento proposto? Biópsias seriam necessárias para acompanhamento do tratamento?
  6. Qual a via de administração do medicamento: oral, intramuscular, intravenosa ou tópica? Parece haver vantagens na via tópica.
  7. Qual é a segurança do tratamento? Quais as medidas para interrupção, controle de toxicidade, reajuste de doses e resgate de eventuais complicações?
  8. Quais os aspectos legais e institucionais envolvidos no tratamento? Questões envolvendo a legislação dos países, as agências reguladoras, os sistemas públicos e privados de saúde.

Na próxima semana concluiremos este resumo da edição especial da Neurology.

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Parte 5 – Medidas objetivas para o tratamento dos neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Diversos grupos de cientistas internacionais envolvidos com as neurofibromatoses, inclusive o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, estão trabalhando para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para os neurofibromas cutâneos (NFc).

Para conseguirmos estes tratamentos eficientes para os NFc, alguns passos precisam sem realizados de forma cuidadosa, rigorosa e científica:

  1. Definição internacional dos diferentes tipos de NFc (se desejar ver novamente esta definição clique AQUI);
  2. Definição dos objetivos dos tratamentos: tamanho dos NFc, número de NFc e qualidade de vida das pessoas com NF1 (ver Tabela 1);
  3. Aquisição de dados prospectivos sobre a taxa de aparecimento das várias formas de novos NFc e sua taxa de crescimento em crianças e jovens adultos;
  4. Taxa de crescimento dos NFc “nascentes” versus o NFc “maduros”;
  5. Influência dos hormônios e outros fatores de crescimento no desenvolvimento e proliferação de NFc;
  6. Taxa de involução espontânea (se houver);
  7. Identificação de biomarcadores confiáveis que indiquem o crescimento dos NFc;
  8. Comparação entre as diferentes técnicas de medida dos NFc.

Técnicas de medida dos NFc

Fotografia e contagem (quela que a Dra. Sara de Castro está usando em nosso Centro de Referência)

Uma técnica para medida dos NFc foi desenvolvida e apresenta baixo custo e acessível a todos. Utiliza-se uma cartela padronizada (ver Figura 4) com uma janela de 100 cm2 que é colocada nas costas, no abdome e na coxa, fotografando-se e contando-se manualmente o número de NFc contidos naquela área. O tamanho dos NFc é medido por meio de um compasso milimétrico. (Ver trabalho original AQUI ).

Esta técnica está sendo utilizada em diversas pesquisas e apresenta bons resultados apesar de algumas limitações (dificuldade na contagem de grande número de NFc e impossibilidade de medir o volume total do NFc incluindo a parte abaixo da pele).

Outras técnicas

Outras técnicas podem medir o tamanho completo do NFc, ou seja, incluindo a parte que fica abaixo da pele, e elas podem permitir maior sensibilidade para as mudanças de tamanho ao longo da vida ou em resposta a terapias, encurtando o tempo das pesquisas

A tomografia de coerência óptica (TCO) permite a visualização da estrutura completa da pele humana numa resolução de 5 micrômetros (5 milionésimos do metro), permitindo a visualização de dutos das glândulas sudoríparas, capilares e fluxo sanguíneo, exceto terminações nervosas (abaixo de 2 micrômetros).

O ultrassom de alta frequência (USAF) é uma técnica também não invasiva que usa frequências entre 20 e 100 MHz e tem sido usada para visualização e tratamento de tumores na pele, como o carcinoma de células basais. Um estudo recente com USAF de 25 MHz realizado em 108 NFc mostrou achados consistentes e revelando um padrão hipoecóico (pouca reflexão do som) do NFc, podendo ser usado no lugar de biópsias (ver AQUI ). Novos estudos são necessários para se verificar a utilidade do USAF nas pessoas com NF1.

Fotografias em 2D e 3D, ultrassom convencional e ressonância magnética têm sido utilizadas para dimensionar os NFc, no entanto, assim como a TCO e a USAF, elas não são capazes de abranger a quantidade total de NFc no corpo de uma pessoa com NF1.

Todas estas técnicas envolvem custos financeiros mais elevados, o que precisa ser levado em conta nas pesquisas sobre os futuros tratamentos dos NFc.

Além disso, o impacto dos NFc sobre a vida das pessoas com NF1 não depende apenas do tamanho e quantidade dos NFc. Por exemplo, reduções parciais do tamanho podem não afetar a qualidade de vida, mas, ao contrário, tratamentos que reduzam a dor, prurido ou desconforto podem ser de grande significado clínico para as pessoas com NF1.

 

Medidas dos efeitos clínicos

Além das técnicas para a medida objetiva dos NFc, para a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos NFc é preciso desenvolvermos métodos de avaliação global dos indivíduos com NF1, os quais sejam comparáveis entre os diversos cientistas.

Ainda não temos um protocolo padronizado sobre como medir o impacto dos NFc e de seu tratamento, assim como os efeitos tóxicos colaterais dos medicamentos nas pessoas com NF1. Há alguns métodos de avaliação neste sentido que estão sendo considerados pela equipe de cientistas envolvidos (ver Tabela 2, página S35 do artigo original:  AQUI )

Na próxima semana continuamos com mais informações sobre tratamentos dos neurofibromas cutâneos.

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Parte 4 – Como se dá o aparecimento dos neurofibromas cutâneos?

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

Tamanho e quantidade de NFc

    

Figura 4 –  Variação da quantidade de neurofibromas cutâneos (NFc) nas costas de pessoas com NF1. Esquerda: poucos pontos marcados; Direita: muitos pontos marcados. (Fotos: Dra. Sara Castro de Oliveira).

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver  AQUI ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm3, no abdome: 0,28 mm3 e nos braços e pernas: 0,21 mm3.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm2).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

Figura 5 – Número de neurofibromas cutâneos (NFc) ao longo da vida. Observa-se que abaixo de 10 anos de idade as pessoas com NF1 apresentam apenas 0 a 1 NFc (barra preta). Ao contrário, acima dos 60 anos de idade cerca de 60% delas apresentam mais de 100 NFc (barra laranja). Adaptado de Duong e col. 2011 (ver aqui: AQUI)

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

 

Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

 

Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

 

No próximo post falaremos do comportamento clínico dos neurofibromas cutâneos.

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Parte 3 – Como surgem os neurofibromas cutâneos

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Outro grupo de cientistas está trabalhando na organização dos conhecimentos já existentes sobre a biologia dos neurofibromas cutâneos (NFc). Eles estão reunindo o que já sabemos sobre a história natural dos NFc, ou seja, as origens, os mecanismos genéticos, celulares e temporais na formação dos NFc.

  1. Origem dos neurofibromas cutâneos

As células mais importantes para o desenvolvimento dos NFc são o nervo, as células do sistema imunitário (mastócitos e macrófagos) e fibroblastos. Estas células que existem nos NFc são as mesmas que fazem parte dos tecidos das pessoas sem NF1, com a diferença de que as células nos NFc são mais desorganizadas e as proteínas ao redor são mais abundantes.

Sabe-se que, para haver a manifestação clínica da NF1, mutações patológicas devem estar presentes em pelo menos um dos alelos no gene NF1 no cromossomo 17 de todas as células de uma pessoa. Esta mutação em um dos alelos causa insuficiência da produção da proteína neurofibromina, o que leva à ativação descontrolada dos mecanismos que regulam o crescimento celular (denominado Ras-GTP).

No entanto, para haver a formação do neurofibroma não basta a mutação em um dos alelos, pois é preciso ocorrer uma segunda mutação patológica numa célula de Schwann, ou seja, a perda da função do outro alelo que mantinha a produção de alguma quantidade de neurofibromina normal.

Além disso, esta célula de Schwann que sofre a segunda mutação precisa estar cercada por outras células (mastócitos, fibroblastos e macrófagos) que também apresentam a primeira mutação original, para que surja o neurofibroma (ver figura).

A infiltração dos NFc por mastócitos, que são células do sistema imune que produzem histamina e são relacionadas com a alergia, é uma das características mais típicas dos NFc.

Sabe-se que os macrófagos são indicadores do crescimento tumoral, mas não sabemos ainda seu exato papel nos NFc.

Sabe-se que os fibroblastos estão envolvidos no processo de cicatrização e fibrose, assim como participam da regeneração dos nervos em conjunto com as células de Schwann e os macrófagos. No entanto, os fibroblastos ativados nos NFc parecem ser diferentes daqueles inflamatórios e cicatriciais (Observação pessoal: ao contrário, o processo de cicatrização nas pessoas com NF1 parece deficiente, dando origem a cicatrizes mais flácidas e não conheço casos de pessoas com NF1 com queloide em nossa experiência com mais de 1200 famílias com NF1).

É importante lembrar que o grupo de cientistas da força tarefa ainda está procurando saber se a célula que dá origem ao NFc é somente uma célula de Schwann da terminação nervosa ou se o NFc poderia ter origem numa célula precursora embrionária da pele ou células, como os melanócitos.

Modelo atual para o desenvolvimento dos neurofibromas

Figura que apresenta o possível mecanismo da formação dos neurofibromas plexiformes em modelos animais, talvez aplicável aos NFc humanos.

As células de Schwann (responsáveis pela regeneração e pela camada isolante que envolve os nervos) precisam do estímulo dos nervos para crescerem e se multiplicarem. Algum fator produzido pelo nervo (para a reparação de uma lesão, por exemplo) ativa a célula de Schwann [que já teria sofrido a segunda mutação (Nf1-/-) ] e ela, ao crescer, libera fatores de célula tronco que estimulam os mastócitos, os quais, por sua vez, estimulam de volta o crescimento da própria célula de Schwann. Os mastócitos também produzem o fator de crescimento tumoral (TGF-beta) que ativa o crescimento dos fibroblastos, os quais produzem proteínas da matriz celular (colágeno e muco). Estas proteínas podem estimular as células de Schwann e os próprios fibroblastos a crescerem. O resultado geral é a formação do neurofibroma cutâneo, que é composto por um excesso de células de Schwann, mastócitos, fibroblastos desorganizados e abundante quantidade de proteínas na matriz celular.

Outras células podem estar presentes nos NFc, como pericitos e adipócitos, mas seu papel ainda é desconhecido. Outras podem ser encontradas nas bordas do NFc, como melanócitos, ceratinócitos, glândulas sebáceas e écrinas, folículo piloso), mas não dentro do neurofibroma.

Na próxima semana continuamos com informações sobre o aparecimento dos primeiros NFc.

 

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Parte 2 – Aparência dos neurofibromas cutâneos

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Segunda parte do texto adaptado para a página da AMANF  da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um grupo de cientistas e associações de neurofibromatose (VER AQUI ) vem trabalhando para a unificação internacional da definição científica dos neurofibromas cutâneos (NFc). Alguns conhecimentos já possuem consenso:

  1. Cerca de 99% das pessoas com NF1 apresentam NFc e eles crescem ao longo dos anos.
  2. Os NFc são tumores histologicamente benignos (Grau I WHO (ver aqui), compostos de vários tipos diferentes de células, incluindo células de Schwann, fibroblastos, células imunitárias (como mastócitos e macrófagos) e outros elementos dos nervos.
  3. Os NFc são localizados na pele, aqui compreendida como a derme e a epiderme (ver figura acima), não encapsulados, não se transformam em tumores malignos e não apresentam associação evidente com nervos mielinizados.
  4. Os NFc devem ser diferenciados dos neurofibromas que se desenvolvem profundamente e atingem a pele, como neurofibromas difusos e os plexiformes.

Uma pessoa com NF1 pode apresentar um ou mais das formas de NFc relacionadas abaixo (Figura acima).

Nascente/Latente

O NFc latente (ou nascente) não é visível a olho nu e apenas pode ser detectado por técnicas especiais, como Ultrassom de Alta Resolução ou Tomografia de Coerência Óptica.

Plano

Os NFc planos são visíveis e se caracterizam por discreta elevação da pele. A superfície pode parecer mais fina e um pouco pálida comparada com a pele ao redor, ou pode haver aumento da pigmentação e pelos (cerdas). Os NFc planos variam entre 0,5 a 12 milímetros.

Séssil

Os NFc sésseis são elevados em comparação com a pele adjacente e geralmente apresentam um cume. A sua altura pode atingir de 8 a 10 milímetros. A superfície e textura são as mesmas do NFc plano. Pode haver uma coloração mais avermelhada e podem existir pelos. Tipicamente, seu tamanho oscila entre 1 e 12 milímetros. Ultrassom e tomografia podem revelar um pouco do NFc abaixo da superfície da pele.

Globular

Os NFc globulares têm uma base na superfície da pele com cerca de 20 a 30 milímetros de diâmetro, com altura semelhante, causando um formato globular. Movendo-se a parte acima da pele, pode-se constatar a presenta do restante do tumor por debaixo.

Pedunculado

Os NFc pedunculados apresentam uma haste de 1 a 3 milímetros que une a parte acima da pele com a parte abaixo da superfície. O diâmetro da parte acima da haste é em torno de 5 a 25 milímetros.

No próximo post veremos como os NFc surgem e crescem ao longo da vida, ou seja, a história natural dos NFc.

 

 

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