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Pergunta 216 – Tenho suspeita de NF1 e estou grávida: o que devo fazer?

“Boa Tarde. Sempre tive manchinhas café com leite, mas nunca nenhum médico me falou sobre a neurofibromatose. Há 8 meses mais ou menos eu fui a uma dermatologista, que me disse que eu poderia ser portadora da neurofibromatose, e me encaminhou para uma geneticista pelo motivo de eu ter perdido 2 gestações. Fiz alguns exames, só que nesse meio tempo eu engravidei, estou com 5 meses (de gestação), e estou preocupada, pois agora começou a surgir uns pequenos nódulos no meu corpo. Quais os riscos para meu bebê? “ BV, do Rio de Janeiro.

Cara B, obrigado pela sua pergunta. Vou tentar pensar junto com você a partir das informações que me enviou.

Primeiramente, você precisa confirmar se você tem ou não o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 (NF1). Para isso precisa ir até uma pessoa com experiência em NF e verificar se você apresenta pelo menos dois dos sete critérios para o diagnóstico (VER AQUI).

Vamos imaginar, por enquanto, que você tenha mesmo a NF1. Então, podemos entender porque alguns nódulos estão crescendo em seu corpo, pois eles provavelmente seriam neurofibromas, os quais aumentam durante a gravidez em 80% das mulheres com NF1.

Também podemos considerar que as duas gestações que não foram a termo poderiam estar relacionadas com a NF1, pois os abortos espontâneos são mais comuns nas mulheres com NF1 do que nas pessoas sem a doença.

Por outro lado, mesmo que você tenha a NF1, seu bebê apresenta 50% de chance de nascer sem a NF1, ou seja, uma chance de cara ou coroa ao jogar uma moeda para cima. Por enquanto, os exames de rotina pré-natais em geral não são capazes de identificar alterações que seguramente indiquem ou afastem a presença da NF1. Portanto teremos que esperar ele nascer para termos certeza.

Uma alternativa para saber se o bebê tem ou não NF1 antes do nascimento seria realizar um teste genético, o sequenciamento do DNA a partir do sangue do cordão umbilical. Infelizmente, este exame não está facilmente disponível na rede pública, por enquanto, e você teria que desembolsar algo da ordem de 10 a 20 salários mínimos na rede privada de laboratórios.

No entanto, ainda que você realizasse o teste genético e ele fosse positivo para NF1, você mudaria sua conduta com seu bebê? Em outras palavras, considerando que você está no quinto mês de gestação, você pensaria em interromper a gravidez? Preciso lembrar que mesmo que seu desejo fosse pela interrupção da gravidez, a legislação brasileira não permitiria o aborto nestas condições (pelo tipo da doença e pela idade do bebê).

Portanto, neste momento, parece-me que saber se seu bebê tem NF1 não mudaria a conduta médica, ou seja, o teste genético seria um procedimento desnecessário.

Se você tiver, de fato, a NF1 e seu bebê nascer também com NF1, isto poderá ser percebido nas primeiras semanas depois do nascimento pela presença de mais um dos critérios diagnósticos acima mencionado, por exemplo, cinco manchas café com leite maiores do que meio centímetro.

Imaginando que ele venha a nascer com NF1, não podemos saber antecipadamente qual seria a gravidade da doença do seu bebê: pode ser como você, mais grave ou menos grave do que você. Só saberemos depois que ele nascer e nem mesmo o teste genético nos daria informações seguras sobre a gravidade da NF1 do bebê.

De qualquer forma, o que sabemos hoje é que aproximadamente 25% das pessoas com NF1 nasce com a forma mínima (nem se percebe a doença), 25% nasce com a forma leve (alguns poucos sinais), 25% nasce com a forma moderada (algumas complicações já se manifestam) e 25% nasce com a forma grave (problemas e deformidades importantes).

Independentemente da gravidade, sabemos que a maioria das pessoas com NF1 leva uma vida feliz se receber apoio de sua família e sua comunidade.

Em conclusão, somando-se a probabilidade de seu bebê nascer sem NF1 (50%) com as chances de ele nascer com as formas mínima e leve de gravidade (12,5% + 12,5% = 25%), temos um total de 75% de probabilidade de você ter um bebê sadio ou com pequenos problemas relacionados com a NF1. Ou seja, temos razões para sermos mais otimistas do que pessimistas.

Portanto, vou torcer por você e pelo seu bebê, para que todas as melhores chances ocorram com vocês.

Entusiasmo às pampas!

Na semana passada estive no Hospital de Clínicas de Porto Alegre participando de um seminário sobre “cura ou tratamentos” nas neurofibromatoses, a convite da Dra. Patrícia Asthon-Prolla (foto), médica geneticista, Professora de genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Coordenadora da Rede Brasileira de Câncer Hereditário.

Participaram também do seminário cerca de 30 pessoas, entre as quais as médicas Cristina Brinckmann Oliveira Netto e Marjeane Hockmuller, afetiva e efetivamente engajadas no atendimento de pessoas com neurofibromatoses. Havia também outros profissionais da genética, da pediatria, da cirurgia, da enfermagem, da psicologia e da biomedicina.

Fui carinhosamente recebido pela equipe médica do Centro de Pesquisa Experimental, coordenado pela Professora Ursula Matte, que pertence ao Hospital de Clínicas, e é um centro de referência latino-americano em genética médica para a Organização Mundial da Saúde.

O ambulatório de genodermatoses abriu suas portas para as pessoas com neurofibromatoses desde 2008. Na vista da semana passada, tive a oportunidade de participar do atendimento ambulatorial de algumas famílias com neurofibromatose do tipo 1, realizado de forma muito cuidadosa pela equipe do HC e pudemos discutir de forma muito produtiva as condutas em cada caso.

Além disso, fiquei muito bem impressionado com os trabalhos de pós-graduação que estão sendo desenvolvidos pela psicóloga Julia Protas (qualidade de vida nas pessoas com NF1) e pela biomédica Clevia Rosset (análise molecular de aspectos genéticos da NF1, NF2 e esclerose tuberosa) sob as orientações das professoras Patrícia Ashton-Prolla e Cristina Netto.

Ao final da tarde, depois de várias horas de excelentes diálogos entre nós, voltei com a grande esperança de que o entusiasmo contagiante, a dedicação e a competência daquela equipe são sinais promissores de um futuro melhor para todas as pessoas com neurofibromatoses.

Parabéns, Patrícia, Cristina, Marjeane, Julia, Clevia e demais colaboradores. Longa vida para a cooperação que estamos iniciando.

Três perguntas que vieram sem as cidades dos remetentes.

1) Medicamento da USP para “câncer” serve para NF?
Recentemente foi noticiado nos grandes jornais, uma suposta cápsula que chamaram de “Cápsula da USP”, desenvolvida a partir de uma substância chamada “fosfoetanolamina sintética”, noticiaram como sendo uma possível cura para o câncer, a ANVISA então decidiu proibir, mas agora voltou atrás e decidiu liberar, mesmo que aparentemente não se tenha provado, tão pouco realizado testes que provem a sua eficácia. Sendo assim, gostaria de saber a sua opinião sobre essa cápsula, o que você como Médico pensa a respeito? Caso realmente promova algum tipo de benefício, poderia ser viável utilizar em pacientes que desenvolveram o chamado tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP), visto que radioterapia e quimioterapia não são tão eficazes para esse tipo de tumor? Obrigado. AV, de local ignorado.

Caro A. Obrigado pela pergunta interessante. Infelizmente, não há qualquer estudo científico sobre esta substância em pessoas com NF1. Para você ter uma ideia de como a tal fosfoetanolamina não é relevante no momento, a palavra nem mesmo consta do PubMed, o principal site onde procuramos publicações científicas confiáveis.

Assim, minha opinião sobre esta substância é semelhante à deste site aqui . Se ainda tiver dúvida volte a entrar em contato comigo. Você tem algum tumor que o preocupa? Ligue para nosso atendimento: (31) 3409 9560.

2) Precisamos de teste de DNA para fazer o diagnóstico de NF1?

Estou escrevendo pois não estou mais aguentando tamanha aflição de saber que meu filho pode ter NF1. Logo após o nascimento percebemos que ele começou a apresentar várias manchas café com leite, hoje este está com 10 meses e continua surgindo manchas. A pediatra solicitou vários exames, oftalmológico, neurológico e com dermatologista e como graças a Deus todos os exames estão normais nos encaminhou a uma geneticista. Após a consulta, a geneticista disse que não estava parecendo NF1 em razão da tonalidade das manchas, mais clarinhas, e meu filho é loirinho, porém solicitou um exame genético para tirar a dúvida. Estou tentando a liberação do exame pelo plano de saúde, mas não está fácil e está demora está me consumindo por dentro. Meu filho vem se desenvolvendo normalmente, tamanho, peso, aprendizado etc. Gostaria de saber se a cor da mancha pode indicar se é ou não NF1?
Caro E. Veja neste blog (clique aqui) os critérios para o diagnóstico de NF1. Geralmente não precisamos de teste de DNA para o diagnóstico e quando encontramos mais de 5 manchas café com leite a probabilidade de ser NF1 é de 95%. Mas o melhor é uma pessoa com experiência em NF ver seu filho. Ligue para nosso atendimento (31) 3409 9560.
3) Dificuldade de aprendizagem faz parte da NF1?
Meu filho tem neurofibromatose e ele tem dificuldade em aprender, ele já tem 17 anos e quando vai fazer concurso ele não entende nada, mas ele sabe, só não consegue expressar. Isso faz parte da doença.

Cara CS. Provavelmente sim, veja neste blog (clique aqui) que já respondi sobre este assunto. Se precisar de orientações mais pessoais, ligue para (31) 3409 9560.

Testes genéticos para todos com neurofibromatoses?

No nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das da Universidade Federal de Minas Gerais temos adotado a conduta de somente pedir testes genéticos quando o resultado possa mudar a nossa conduta clínica.

Na maioria das pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) encontramos sinais clínicos suficientes para preenchermos os critérios diagnósticos com relativa facilidade. Assim, os testes de DNA têm sido reservados para situações de dúvida no diagnóstico e para o aconselhamento genético em alguns poucos casos.

No entanto, recentemente surgiu o conhecimento de que cerca de 5% das pessoas com NF1 apresentam formas mais graves da doença por causa de uma mutação genética especial chamada de deleção (ou microdeleções).

Nas pessoas sadias, o gene da NF1 codifica uma proteína necessária para o desenvolvimento normal dos tecidos. Na maior parte das pessoas com NF1, a proteína neurofibromina é defeituosa por causa de mutações no gene (ver figura). Nas chamadas deleções, grande parte (ou mesmo todo o gene e outros genes nas proximidades do mesmo cromossomo é perdida no momento da cópia genética para formar o espermatozoide ou o óvulo.

As pessoas com a deleção do gene NF1 podem apresentar algumas das características apresentadas no quadro abaixo, adaptado do livro “Neurofibromatose na prática clínica” da equipe de Manchester (Dra. Ferner, Dra. Huxon e Dr Evans, 2011).


  
Características
Frequência
Face especial (grande separação entre os olhos, pálpebras caídas, nariz mais grosso, aparência mais velha do que a idade) (Ver foto do livro citado)
89%
Estatura acima da média com mãos grandes e pés grandes
46%
Pectus excavatum
Pescoço largo,
Excesso de tecido macio nas mãos e pés
31%
31%
50%
Excesso de flexibilidade das articulações
Hipotonia muscular
Cistos ósseos
Pé plano
72%
44%
50%
17%
Tumor maligno da bainha do nervo periférico
20%
Atraso intelectual importante
Índice de inteligência (QI) menor que 70
Dificuldades de aprendizado
48%
38%
44%
Outras alterações mais frequentes do que nas demais pessoas com NF1: Doença cardíaca e Escoliose


Observando-se o quadro acima, percebemos que as pessoas com deleções do gene podem apresentar uma evolução mais grave, com grande carga de neurofibromas, com aparecimento precoce deles, de vários tipos, inclusive espinhais.

Assim, pode ser importante do ponto de vista clínico saber quem tem este tipo prognóstico pela análise do seu DNA para que possamos realizar melhor a supervisão médica.

Diante disso, iniciamos em 2014 um projeto de pesquisa em parceria com o Laboratório Hermes Pardini para desenvolvermos a tecnologia para a detecção de deleções no gene NF1 e, depois, realizarmos o sequenciamento genético completo das mutações. Para esta pesquisa, diversas pessoas com NF1 com e sem a suspeita de deleção, foram voluntárias, cedendo amostras de sangue para análise.

Nesta semana, recebi os 7 primeiros resultados desta pesquisa. Entre as 5 pessoas com NF1 analisadas, uma delas apresentou a deleção do gene da NF1.

Curiosamente, esta pessoa foi examinada também pelo Dr. Vincent Riccardi, quando ele esteve aqui no nosso Centro de Referência em 2014. Naquela ocasião, um dos médicos da nossa equipe disse ao Dr. Riccardi que aquele era um caso provável de deleção, pelo seu aspecto clínico. O Dr. Riccardi, que possui uma das maiores experiências clínicas do mundo em NF1, opinou que não lhe parecia um caso de deleção.

A importância do resultado da análise do DNA afinal ter mostrado que há, de fato, deleção do gene NF1 naquela pessoa, apesar da opinião em contrário de um grande especialista, indica que não é tão fácil fazer o diagnóstico de deleção clinicamente.

Isto aumenta a necessidade de realizarmos testes genéticos em mais pessoas com NF1 do que temos defendido até agora.

Quando devemos fazer um teste genético? – Parte 2

Continuando a resposta para IT, de Portugal, vimos que uma das indicações para a identificação das mutações causadoras das neurofibromatoses seria para o diagnóstico pré-implantação, ou seja, no processo de inseminação artificial, para garantir que o embrião implantado não tenha uma das NF. 


Repito então as respostas oferecidas há alguns meses por dois experientes geneticistas: Dra. Eugênia Valadares da Faculdade de Medicina da UFMG, e Dr. Salmo Raskin, da Clínica Genétika, localizada em Curitiba.


Dra. Eugênia Valadares: 

O diagnóstico genético pré-implantação (PGD) de NF1 é uma opção para os casais que já têm identificada a mutação causadora da doença, de acordo com artigos publicados na literatura médica internacional. A fertilização in vitro pode ser feita em alguns hospitais universitários, com algum custo para os pacientes. Mas, em relação ao PGD, posso garantir que no Brasil são raros os laboratórios de genética que realizam este exame e acredito que na rede pública não tenha ninguém trabalhando com isso. 

É fundamental que o médico geneticista e o médico da fertilização in vitro que estão acompanhando o casal trabalhem de forma bem articulada com o laboratório de genética que vai realizar o exame. Os riscos da fertilização in vitro por injeção intracitoplasmática de espermatozoide e os custos de todo o processo devem ser informados diretamente pela equipe executora.


Dr. Salmo Raskin:

O Diagnóstico Genético pré-implantação (PGD) não é a única alternativa, mas sem dúvida é uma alternativa muito interessante para evitar o nascimento de um filho com Neurofibromatose.  
A técnica já foi testada por mais de duas décadas, e em mãos bem treinadas, é bastante confiável. Claro que há de se levar em conta que o procedimento de fertilização in vitro que antecede ao Diagnóstico Genético pré-implantação, é um procedimento complexo, sob todos os aspectos, em especial o emocional, e principalmente para a mulher. 

Todo o processo (fertilização in vitro seguida de Diagnóstico Genético pré-implantação) custa em torno de 20 a 30 mil reais, lembrando que às vezes é necessário repetir o processo (em parte ou integralmente), quando a gestação não se desenvolve. Outra alternativa médica seria a fecundação por meio da doação de gametas (espermatozoides ou óvulos) de uma pessoa sem NF1 para o casal com a doença.

DR LOR: 

É importante lembrar que aqueles casais onde um dos pais tem NF e desejam ser pais é possível a adoção.

Aproveitando que a Dra. Eugênia e o Dr. Salmo comentaram a questão dos custos financeiros para o PGD, lembro que, infelizmente, ainda não existe nenhum centro público de saúde no Brasil oferecendo o PDG pelo SUS, segundo o Dr. Selmo Geber, da Clínica Origen, em Belo Horizonte.

Por outro lado, dispomos agora da Portaria 199 do Ministério da Saúde sobre a obrigatoriedade do Sistema Único de Saúde prestar assistência integral às pessoas com Doenças Raras (o que inclui as neurofibromatoses). Considero que a paternidade e a maternidade sejam um direito de todos e a realização deste direito pode apresentar necessidades especiais no caso de determinadas doenças, como as neurofibromatoses, entre elas a necessidade de contar com a reprodução assistida.
  
No entanto, a Portaria 199 menciona o aconselhamento genético, mas não faz referência à reprodução assistida para portadores de Doenças Raras, o que precisa ser discutido entre as entidades envolvidas com a questão, incluindo o Ministério da Saúde.

Quando devemos fazer um teste genético? – Parte 1


Ainda respondendo para IT, de Portugal, vamos ver quando é interessante pedir um exame de DNA nas neurofibromatoses.
 
Até recentemente, nós raramente solicitávamos testes genéticos das pessoas atendidas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Isto porque, na maioria dos casos, os sinais clínicos são suficientes para realizarmos os diagnósticos com segurança.
 
Além disso, a pouca demanda de pessoas com NF por testes pré-natais, junto com a dificuldade técnica de se identificar a mutação por causa de sua variabilidade e do tamanho do gene, resultavam em alto custo financeiro para a realização rotineira do teste genético nos laboratórios.
 
Por outro lado, considerando que na NF1 a possibilidade de falsos negativos ainda está em torno de 5%, percebíamos que os resultados dos testes genéticos não mudariam muito as nossas condutas de acompanhamento e prevenção de complicações.
 
No entanto, nos últimos anos aconteceram dois fatos importantes: 1) a identificação da Síndrome de Legius (ver minha resposta anterior sobre este assunto) e 2) a descoberta de que alguns tipos de mutação podem influenciar a evolução clínica, o que chamamos de correlação entre o genótipo (a mutação) e o fenótipo (manifestações clínicas).
 
Assim, fomos convencidos de que há algumas situações nas quais os testes genéticos estão bem indicados para o diagnóstico da NF1, da NF2, da Schwannomatose e da Síndrome de Legius.
 
Começo com a NF1 e Legius. Atualmente, consideramos indicado o teste genético quando:
 
1)     Os sinais clínicos levarem à suspeita de que a pessoa possua deleções (perdas de grandes partes) do gene da NF1. Estes tipos de mutação causam os quadros mais graves, correspondem a cerca de 5% dos casos de NF1 e precisam de acompanhamento mais rigoroso (em breve, voltarei a este assunto, com mais detalhes sobre este subtipo da NF1);
2)     As pessoas apresentam sinais clínicos atípicos de NF1;
3)     Encontramos famílias com duas ou mais gerações com apenas lesões pigmentares: manchas café com leite e efélides (sardas), para a distinção entre NF1 e Síndrome de Legius;
4)     São crianças sem história familiar e apenas lesões pigmentares: manchas café com leite e efélides (distinção NF1 e Legius);
5)     Alguém deseja saber o diagnóstico pré-natal e antes da implantação na fertilização artificial.
 
Quando houver o interesse na distinção entre NF1 e Legius, recomenda-se começar pela tentativa de identificação da mutação no gene da Síndrome de Legius (SPRED1) por ser um gene menor (apenas 8 éxons) do que o gene da NF1, logo, deve ser um exame mais barato.
 
Amanhã, retomo os testes genéticos na NF2 e Schwannomatose.

NF1 ou Síndrome de Legius?

Antes de concluir minha resposta para IT, de Portugal, sobre o teste genético que ela estava aguardando durante sua gravidez, quero lembrar que nestes 11 anos de trabalho no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses, poucas vezes tivemos que solicitar testes genéticos para o diagnóstico porque na grande maioria dos casos os sinais clínicos eram suficientes para sabermos se a pessoa tinha ou não uma das neurofibromatoses.
Além disso, naquela maioria dos casos, não esperávamos que o resultado do teste genético viria a mudar nossa conduta clínica. Por exemplo, uma criança com mais de 5 manchas café com leite e efélides (sardas) axilares, mas sem quaisquer outros sinais clínicos preenche dois dos critérios diagnósticos para NF1, portanto poderíamos dizer que se trata de uma pessoa com NF1.
No entanto, nos últimos anos, foi descrita outra doença, a Síndrome de Legius que resulta da mutação de outro gene (SPRED1), que também apresenta mais de 5 manchas café com leite e efélides. Segundo alguns estudos, a Síndrome de Legius seria responsável por cerca de 2% dos diagnósticos anteriores de NF1.
Diante disso, alguns casos como este geram dúvidas quanto ao futuro da criança, pois sabemos que na Síndrome de Legius não há a formação de múltiplos neurofibromas, nem displasias ósseas e nem gliomas, ou seja, é uma doença menos grave do que a NF1.
Colocadas diante desta dúvida, as famílias sempre perguntam se não poderíamos fazer um teste genético para esclarecer se o caso da criança é NF1 ou Legius. Até recentemente, eu respondia que: diante dos altos custos financeiros para realizar o exame do DNA de forma particular ou da sua dificuldade de realização na rede pública, devíamos ponderar se o esforço para conseguir realizarmos o teste mudaria a nossa conduta clínica.
Exemplificando, caso o resultado do exame do DNA viesse positivo para a NF1, qual seria nossa conduta a partir daquele momento? Resposta: observar a criança anualmente de forma atenta às possíveis complicações da NF1.
Por outro lado, caso o exame do DNA viesse negativo para NF1, o que ocorre em 5% das pessoas com NF1, qual seria a nossa conduta? Resposta: observar a criança anualmente de forma atenta à espera de um esclarecimento natural do diagnóstico (o aparecimento do terceiro critério para NF1) e às possíveis complicações da NF1.
Ou seja, em ambos os casos, nossa conduta seria a mesma: a observação e os controles anuais. No entanto, nossa postura diante dos testes genéticos vem mudando recentemente e tratarei disto amanhã.

Até lá, aproveito para mostrar esta foto realizada durante um Congresso de Neurofibromatoses, em que o time de futebol do Resto do Mundo (formado por Luíza Rodrigues, Pollyanna Batista e eu do Brasil com o artilheiro Eric Legius, o descobridor da Síndrome que leva seu nome, da Bélgica) venceu o time dos Estados Unidos (formado por David Viskochil, um dos descobridores do gene da NF1, e três outros cientistas norteamericanos dos quais, infelizmente, não anotei os nomes) por 3 a 1.













Por falar nos Estados Unidos, coloco abaixo um link para uma entrevista sobre neurofibromatose concedida a uma rádio pelo neurologista Nikolas Mata-Machado, mineiro de Belo Horizonte, hoje trabalhando como neurologista em Chicago e que faz parte da Sociedade Brasileira de Pesquisa em Neurofibromatoses:
Entrevista do Dr Nikolas

No embalo das notícias, o nosso amigo e pioneiro das NF, o Professor Vincent M Riccardi colocou na internet um novo site de informações sobre as neurofibromatoses. Vale a pena conferir:
Site do Riccardi