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Nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), frequentemente precisamos esclarecer se um tumor é um neurofibroma ou se este neurofibroma sofreu uma transformação maligna, o que ocorre em cerca de 5 a 10% dos neurofibromas plexiformes e nodulares.

Essa dúvida ocorre quando uma pessoa com NF1 apresenta um tumor, um neurofibroma plexiforme ou um neurofibroma nodular – já existente, que cresceu rapidamente ou mudou de consistência (ficou mais duro e firme) ou começou a doer (dor forte e persistente) ou atrapalhou a função neurológica ou mais de uma destas mudanças ao mesmo tempo.

Nessa situação acima, temos que agir rapidamente para esclarecer se continua sendo um neurofibroma benigno ou se uma parte dele sofreu transformação para Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP).

Os TMBNP são tumores agressivos que precisam ser retirados cirurgicamente o mais breve possível, pois não respondem bem à quimioterapia e nem à radioterapia.

 

Diante dessa dúvida, quais são nossas condutas?

 Nos últimos meses, discutimos este problema nas reuniões da equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Dra. Juliana de Souza, Dra. Luíza Rodrigues, Dra. Hérika Martins, Dra. Carolina Feitosa, Enfermeira Marina Corgosinho, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende, Dr. Renato Viana e Dr. Lor).

Resumimos abaixo algumas das nossas conclusões sobre como saber se um tumor é benigno ou maligno.

 

  • Podemos realizar uma Biópsia

A retirada de uma parte do tumor (por agulha ou por cirurgia) e sua análise no laboratório seria o padrão mais confiável para definirmos se houve a transformação maligna, mas a biópsia apresenta alguns problemas nas pessoas com NF1.

A biópsia pode ser útil em outros tipos de câncer, quando todo o tumor é canceroso. Assim, qualquer fragmento colhido pela agulha poderá mostrar o tumor maligno.

 Na NF1 não acontece assim. Nos neurofibromas, a transformação maligna geralmente ocorre em parte do tumor. Então, a biópsia pode colher um fragmento da parte maligna e confirmar o diagnóstico e ajudar a salvar a vida da pessoa.

No entanto, a biópsia por agulha pode pegar apenas um fragmento da parte que continua sendo neurofibroma e não revelar o grande perigo que está ao lado.

Portanto, nas pessoas com NF1, não confiamos na biópsia com agulha quando o resultado é negativo (ver mais informações aqui).

 Além disso, para o acompanhamento de neurofibromas ao longo dos anos, biópsias repetidas podem não ser o método mais confortável para as pessoas. Então, precisamos contar com outros métodos que nos ajudem a esclarecer se um neurofibroma sofreu transformação maligna.

 

  • Podemos recorrer aos métodos de diagnóstico por imagens

Em 2022, cientistas chineses (Liu e colaboradores) publicaram uma revisão dos métodos diagnósticos da transformação maligna de neurofibromas, incluindo aqueles disponíveis e outros em estudo, como a Inteligência Artificial (ver aqui o artigo completo, em inglês).

Apesar do número relativamente pequeno de estudos científicos, por causa da NF1 ser uma doença rara, há vantagens e desvantagens de cada método, que serão resumidas a seguir.

Ultrassom

O ultrassom é um método não invasivo e econômico.

Quando um neurofibroma se torna maligno o ultrassom mostra tumores lobulados, com aspecto heterogêneo, com sinais de ampla circulação sanguínea.

No ultrassom de alta resolução, podem ser encontrados sete sinais sugestivos de transformação maligna:

  • Tumores maiores do que 5 cm
  • Crescimento rápido em semanas ou meses
  • Margens irregulares com edema
  • Aspecto heterogêneo
  • Aspecto infiltrativo
  • Vascularização estenótica, oclusiva, trifurcada e arcaica (enquanto nos benignos é hierárquica)
  • Contraste aumentado na periferia e inalterado no centro do tumor

No entanto, pelo fato do ultrassom ser um método que exige a presença do médico para ser realizado, seu acesso é mais difícil do que a ressonância magnética ou a tomografia, que podem ser realizados por pessoas com formação técnica. Além disso, a necessidade de realização de ultrassonografia com contraste para identificar a diferença de distribuição dele entre periferia e centro, torna o acesso ao exame ainda mais difícil.

Ressonância Nuclear Magnética (RNM)

A RNM é o método atualmente preferido para identificar tumores malignos, porque apresenta melhor resolução para tecidos moles, como são os neurofibromas.

Na RNM, nas imagens em T1, os neurofibromas benignos e o TMBNP são difíceis de distinguir, mas alguns achados ajudam a definir a possível malignidade:

  • Sugestivos de TMBNP:
    • Tamanho dos tumores maiores do que 5 cm
    • Imagens em T1 com gadolínio com aumento periférico da intensidade no TMBNP (e central nos neurofibromas)
    • Presença de hemorragia, necrose e aspecto cístico
    • Tumores com margens borradas (“em penugem”) e com edema ao redor
  • Sugestivos de neurofibromas benignos:
    • Massas bem definidas com alta intensidade em T2
    • Presença de área central menos intensa – o “sinal do alvo”

Com estes critérios, alguns estudos sugerem cerca de 65% de sensibilidade e 90% de especificidade para detecção do TMBNP.

A RNM funcional pode aumentar a sensibilidade para 88% e a especificidade para 94% se considerar os índices de difusão.

A RNM em 3 dimensões pode auxiliar na detecção precoce de aumentos volumétricos dos tumores e a arga tumoral aumentada na ressonância de corpo inteiro também pode sugerir a possibilidade de transformação maligna.

Limitações da RNM são:

  • É um método dependente da subjetividade do examinador
  • Há poucos estudos com os neurofibromas “atípicos” (tumores com padrão intermediário entre benigno e maligno)

 

Tomografia computadorizada (TC)

Não dispomos ainda de critérios seguros para distinguir neurofibromas de TMBNP apenas com a TC. Alguns estudos estão associando a TC com aprendizado de máquina (inteligência artificial) e podem no futuro trazer uma contribuição a esta questão.

Novamente, temos que observar que quanto à ressonância magnética e tomografia, uma vez que para alguns dos critérios estabelecidos para a distinção do tumor maligno é necessária a administração de contraste, é necessário que um médico esteja presente.

Positron Emission Tomography (PET)

 O método mais popular combina o PET com a CT (PET/CT), usando o contraste radioativo 18F-FDG.

Os achados mais importantes dos TMBNP no PET/CT são:

  • Aumento da captação do contraste (SUV maior que 3,15)
  • Heterogeneidade da captação

Limitações do 18FDG-PET/CT são:

  • Sobreposição de SUV entre neurofibromas atípicos e TMBNP
  • Sensibilidade 100% lesões assintomáticas – especificidade para negativo 100% – especificidade para positivo 46%
  • Custo elevado

Alguns estudos estão sendo realizados com novos marcadores, como 68Ga-PSMA PET/CT e 11-Metionina, mas ainda não temos um consenso sobre seu uso nas pessoas com NF1.

 

Combinação de PET com RNM (PET/RNM)

 Ainda com poucos estudos em NF1 e sem disponibilidade em nosso meio.

Radiogenômica

Trata-se de novos métodos em estudo, que procuram associar os resultados das imagens com análise genética. Alguns dos autores do estudo (Liu e outros) dividiram o gene NF1 em 5 domínios e associaram com dados clínicos e imagens de RNM e encontraram forte correlação com a transformação maligna.

 

Conclusões

Ainda não temos um consenso internacional, mas o indicador mais forte de transformação maligna é o aumento significativo do tamanho de um neurofibroma.

Nosso desafio futuro será encontrar correlações entre imagens e os 6 tipos histológicos de tumores mais comuns na NF1:

  • Neurofibroma
  • Neurofibroma com atipias celulares
  • Neurofibroma celular
  • ANNUBP – neurofibromas atípicos de potencial biológico incerto
  • TMBNP de baixo grau
  • TMBNP de alto grau

Por enquanto, precisamos verificar em nosso meio a viabilidade do ultrassom contrastado e a disponibilidade de ultrassonografistas com expertise nesse tipo de exame, para que possamos considerá-lo na nossa rotina de cuidados. Além disso, no fututo, combinar métodos e avançar nos estudos com inteligência artificial.

 

Belo Horizonte, 13 de julho de 2023

 

 

 

 

 

Ontem comentei sobre o tratamento dos neurofibromas em resposta à pergunta da PNP de Botelhos, MG. 

Hoje vou apresentar o que podemos fazer se ocorrer uma transformação maligna de um neurofibroma plexiforme, pois neste caso estamos diante do chamado “tumor maligno da bainha do nervo periférico”, um nome complicado que resumimos para a sigla TMBNP (antigamente chamado pelos médicos de sarcoma, neurofibrossarcoma e outros nomes).
Vou contar a história de uma pessoa de 27 anos, com NF1, que chamarei de João, e que me procurou há dois anos por causa de dor no ombro e crescimento de um tumor na região esquerda do seu pescoço. Ele e sua dedicada família perceberam que o tumor aumentara de volume em pouco mais de uma semana, ao mesmo tempo que aparecera a dor e a dormência em seu braço esquerdo, além de redução da força em ambas as pernas.
Juntando estes sintomas, a consistência dura de um tumor de mais ou menos 8 centímetros no pescoço e o resultado da ressonância magnética, que mostrava que João tinha diversos neurofibromas pelo corpo, principalmente perto da coluna, concluí que ele apresentava a forma espinhal da NF1, com possível transformação maligna de um dos neurofibromas no pescoço.
Solicitei imediatamente uma tomografia computadorizada com emissão de pósitrons (PET CT), a qual mostrou grande captação de glicose em diversos neurofibromas, o que indica grande atividade metabólica. O tumor doloroso no pescoço do João era justamente aquele com altíssima captação de glicose, indicando sua transformação maligna. Diante disso, solicitei a remoção cirúrgica urgente do tumor, que deveria ser feita com boa margem de segurança e com exame anatomopatológico durante e após a cirurgia.
João retornou para seu estado natal e foi operado onze dias depois e a o estudo anatomopatológico confirmou que se tratava mesmo do TMBNP. Como o cirurgião afirmara que removera completamente o tumor do pescoço e não havia sinais de metástases, não foi iniciada a radioterapia complementar.
No entanto, três meses depois, João voltou a sentir dor no mesmo local e a ressonância magnética mostrou que o TMBNP havia retornado. Por motivos que desconheço, infelizmente, aquele primeiro tumor maligno não havia sido removido totalmente.
À distância acompanhei o tratamento do João: sessões de radioterapia e diferentes quimioterapias com vários medicamentos, mas o TMBNP mostrou-se resistente a todas as tentativas. Na semana passada, João faleceu depois de quase dois anos de luta contra sua doença. Neste período, sua família, especialmente sua mãe dedicada e carinhosa, garantiu a ele o máximo conforto possível.
É com grande tristeza que todos sentimos a perda precoce de uma vida, como a do João. Esta dor é agravada pela dúvida do porquê o tumor não foi completamente retirado na primeira cirurgia.
Conto a história do João porque estou triste, porque ele acabou de falecer e, principalmente, porque ela nos ensina algumas lições.
A experiência científica internacional mostra que o TMBNP geralmente surge na vida adulta a partir de um neurofibroma plexiforme já existente desde o nascimento, mas pode ocorrer sem a presença prévia do plexiforme.
Na NF1, toda dor recente, especialmente espontânea, contínua e forte, acompanhada de crescimento do neurofibroma e mudança na sua consistência, especialmente com a perda de função (como a perda de força do João) tem que ser investigada urgentemente.
O TMBNP deve ser tratado imediatamente com retirada cirúrgica, deixando-se uma boa margem de segurança, pois o sucesso do tratamento depende da remoção completa do tumor.
A radioterapia auxiliar deve ser aplicada sempre que possível, especialmente nos TMBNP maiores e mais complexos, pois ela pode atrasar a volta do tumor, apesar de não modificar o tempo de sobrevivência. 
As quimioterapias, até o momento, não têm mostrado benefícios, a não ser como tratamento paliativo para os casos de metástases.
Portanto, no caso do TMBNP, especialmente com metástases, infelizmente estamos diante de um tumor muito agressivo. Apenas cerca de metade das pessoas tratadas atualmente sobrevivem mais de 5 anos depois do diagnóstico do TMBNP.
Nossa esperança é a remoção cirúrgica total do TMBNP nos casos diagnosticados a tempo, assim como nas diversas pesquisas em andamento em todo o mundo, as quais buscam algum medicamento eficaz para este tipo de tumor, que é a principal causa da redução de cerca de 8 anos na expectativa média de vida nas pessoas com NF1.
Até a próxima segunda.

“Minha sobrinha tinha 37 anos portadora da NF já nasceu com manchas café com leite no corpo. Faleceu no dia 09/03/2014. Foi internada e os médicos acharam um tumor de 20X16 cm pressionando o pulmão e rim. Ela sempre estava fazendo raio-x e outros exames: apareceu de repente, em uma semana ela morreu. Os médicos afirmam que foi da NF. Será que este tumor pode crescer tão rápido? Ela deixou um filho de 12 anos ele não tem nenhuma mancha. Será que ele corre risco de ter a NF também?” LBV
Cara LBV, obrigado pelas suas perguntas, pois elas ajudarão outras pessoas a entenderem melhor as neurofibromatoses.
Se a sua sobrinha tinha mais de 5 manchas café com leite pelo corpo, é provável que ela fosse portadora da Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1).
Na NF1 existem vários tipos de tumores, entre eles os neurofibromas.
Entre os neurofibromas, os chamados plexiformes geralmente são congênitos, ou seja, já estão presentes no corpo da pessoa quando ainda ela está no útero de sua mãe. Alguns plexiformes são profundos, dentro do tórax ou do abdome. Cerca de metade das pessoas com NF1 possuem pelo menos um neurofibroma plexiforme.
Durante a vida, os plexiformes podem crescer ou não. Geralmente, a partir da vida adulta há um risco dos plexiformes se transformarem em tumores malignos (chamados de tumores malignos da bainha do nervo periférico, que, para facilitar, vamos chamar de TMBNP). Cerca de 10 a 15% dos plexiformes podem se transformar em TMBNP, por isso, devemos fazer o controle anual e observar os plexiformes com muita atenção.
Se acontecer a transformação de plexiforme para TMBNP, este tumor é muito agressivo e pode ter se desenvolvido em poucos meses em sua sobrinha, sem ter sido percebido. Quando foi visto pelos médicos, já estava na sua fase final. Ou o seu crescimento acelerado pode ter comprimido alguma artéria renal e causado problemas vasculares que levaram, infelizmente, sua sobrinha a falecer.
Sua última dúvida também é importante: será que o filho de sua sobrinha herdou a NF1? Sabemos que metade dos filhos de pessoas com NF1 podem herdar a doença de um de seus pais. No entanto, a falta de manchas nele sugere que ele não tenha herdado, mas, para termos certeza, seria bom que ele fosse examinado por um médico (a) com experiência em neurofibromatoses.