Posts

Tema 310 – Como tratar os neurofibromas espinhais na neurofibromatose do tipo 1? (Portuguese and English versions)

“O médico disse que minha filha tem mais neurofibromas internos perto da medula do que externos na pele. O que significa isso? “ BAH, de Portugal. Cara B., obrigado pela sua pergunta, mas para orientar sua família preciso ver sua filha pessoalmente ou receber um relatório da médica que a está acompanhando. De qualquer forma, […]

Tema 302 – Manchas típicas e manchas atípicas no diagnóstico da NF1

“Meu filho tem 5 anos e somente manchas café com leite, são mais de 6, mas o teste genético foi negativo para NF1. Como devo agir? ”. MVD, de São José dos Campos, SP.

Cara M, obrigado pela sua excelente pergunta que pode ser útil a muitas famílias na mesma situação.

Quando uma criança apresenta dois ou mais critérios para o diagnóstico de neurofibromatose do tipo 1 (NF1), temos praticamente certeza de que ela possui a doença. Por exemplo, 6 ou mais manchas café com leite e sardas nas axilas (efélides), ou 6 ou mais manchas café com leite e Nódulos de Lisch na íris, ou 6 ou mais manchas café com leite e um neurofibroma plexiforme.

No entanto, quando a criança apresenta apenas as manchas café com leite, precisamos examinar com bastante cuidado as características das manchas, para sabermos se são as manchas tipicamente encontradas na NF1 ou se são manchas atípicas, ou seja, não estão associadas à NF1.

(Ver no final um comentário da Dra. Luciana Baptista Pereira sobre estes termos e a versão em inglês que foi aprimorada pelo Dr. Vincent Riccardi e pelo Dr. Nikolas Mata-Machado e a publicação no site da NFMidwest)

Primeira pergunta: como são as manchas café com leite?

As manchas típicas da NF1 são ovaladas, de limites bem definidos, de cor café com leite homogênea e se localizam principalmente no tronco (ver figura), formando ilhas isoladas. As manchas atípicas, que não estão obrigatoriamente associadas à NF1, geralmente têm formatos muito variáveis, seus limites são pouco definidos e podem ser encontradas em qualquer parte do corpo, formando ilhas de contornos irregulares (ver figura).

A segunda questão é o tamanho das manchas. O critério diagnóstico para NF1 exige que as manchas café com leite típicas tenham mais de meio centímetro na infância e mais de 1 cm a partir da adolescência. Então, é preciso distinguir manchas café com leite das efélides, que são sardas localizadas em locais onde não bate sol, como as axilas e a as virilhas (ver figura) e que são o segundo critério para o diagnóstico de NF1.

Segunda pergunta: quantas são as manchas café com leite que são típicas?

Há uma relação direta entre o número de manchas típicas no primeiro ano de vida e a chance de aparecimento de outros sinais da NF1 nos anos seguintes, como mostrou um estudo científico realizado por Nunley e colaboradores e publicado em 2009 (ver AQUI ). Os pesquisadores verificaram que uma criança com 6 manchas típicas no primeiro ano de vida tem 40% de chance de apresentar outros sinais da NF1 nos próximos cinco anos. Mas uma criança com 9 ou mais manchas típicas no primeiro ano de vida tem a chance de 100% de apresentar outro sinal da NF1 nos próximos 5 anos de vida.

Em outras palavras, grande parte (75%) das crianças com 6 ou mais manchas café com leite típicas terá seu diagnóstico de NF1 confirmado até os 6 anos de idade e para a imensa maioria (92%) a NF1 será confirmada até os 10 anos de idade.

Por outro lado, nenhuma das crianças apresentou diagnóstico de NF1 quando elas tinham apenas 1 até 5 manchas café com leite durante o período do estudo realizado. Além disso, somente 5% das crianças com manchas atípicas apresentou NF1 ao longo do estudo.

Em resumo, até 3 manchas típicas, provavelmente não há doença associada; de 3 a 5 manchas, pensar em outras doenças; 6 ou mais manchas, agir como se fosse NF1.

Terceira pergunta: devemos fazer o teste genético numa criança pequena quando ela só apresenta só e exclusivamente as típicas manchas café com leite?

Esta é uma questão frequente em nosso Centro de Referência, porque todos nós gostaríamos de saber imediatamente o diagnóstico definitivo para podermos agir de acordo. No entanto, sempre avalio com os pais o seguinte: o resultado do teste genético vai mudar nossa conduta?

Se o teste vier positivo para NF1, nossa conduta será observar a criança e reavaliarmos clinicamente a cada ano se não houver novidades.

Se o resultado do teste genético para NF1 vier negativo[1], nossa conduta será observar a criança, que deve levar uma vida absolutamente normal e reavaliarmos clinicamente a cada ano se não houver novidades.

Ora, neste aspecto o teste não mudaria nossa conduta.

Por outro lado, se o teste vier negativo temos que pensar em outras doenças que podem também causar manchas café com leite (embora na maioria destas outras doenças as manchas geralmente sejam atípicas). Por exemplo, Síndrome de Legius, Osteodistrofia de Albright e Mastocitose.

É bom lembrarmos que algumas formas de NF1 apresentam poucas manchas café com leite.

Chegamos então na sua pergunta, cara M: quais as outras condições que podem causar manchas café com leite?

Primeiro, existem as manchas café com leite isoladas que são encontradas em 10% das pessoas sadias. Também há uma forma de mancha café com leite familial, em que vários membros de uma família apresentam uma mancha, sem que isto seja sinal de doença.

Por outro lado, há um grupo relativamente grande de doenças que podem causar manchas café com leite, geralmente menos de 6 manchas e atípicas: Neurofibromatose do tipo 2, Schwannomatose, Síndrome de Legius, Síndrome de Noonan, Rasopatias, Síndrome de deficiência de reparo do DNA, Piebaldismo, Síndrome de Bloom e Anemia de Fanconi, Mastocitose e Osteodistrofia de Albright.

A diferenciação entre cada uma destas doenças requer um profissional com experiência clínica em NF1 e em várias doenças raras e um resumo de suas características pode ser encontrado em nosso artigo publicado em 2013 (ver AQUI ).

Um comentário importante: manchas típicas e atípicas são termos adequados?

A Professora Dra. Luciana Baptista Pereira diz o seguinte: “Discordo em separar as manchas café com leite em atípicas e típicas. Separaria em manchas café com leite (costa da Califórnia) e nevo hiperpigmentado (costa da Flórida). Há várias síndromes com manchas café com leite da mesma forma que as da NF1, para mim idênticas e impossíveis de separar pela mancha em si. Veja abaixo a foto de uma criança com piebaldismo como exemplo”.



De fato, como podemos ver, as manchas café com leite desta criança são muito parecidas com as manchas café com leite da NF1, mas a criança apresenta outros sinais do piebaldismo. 

Agradeço à Dra. Luciana sua colaboração mais uma vez.

English version


Improved by Dr. Vincent Riccardi and Dr. Nikolas Mata-Machado.

When a child has two or more criteria for the diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1), we are almost certain that she has the disease. For example, 6 or more cafe au lait spots (CALMS) and freckles in the axilas, or 6 or more CALMS and Lisch Nodes on their iris, or 6 or CALMS and a plexiform neurofibroma.

However, when the child has only CALMS, we need to examine carefully the characteristics of the spots to find out if they are the spots typically found in NF1 or if they are atypical spots, that is, they are not associated with NF1.

First question: How to characterize the Café-au-lait macule (CALM)?
Typical NF1 CALMS are oval, with well-defined limits, homogeneous color similar to café au lait and located mainly in the trunk (see figure), forming isolated islands. Atypical spots, which are not ordinary for NF1, usually have very variable shapes, their boundaries are poorly defined and can be found anywhere on the body, forming irregularly contoured islands (see figure).

The second question is the size of the spots. The diagnostic criterion for NF1 requires that typical CALMS be more than half a centimeter in childhood and more than 1 cm from adolescence. Therefore, it is necessary to distinguish CALMS from the freckles, which are located in places where the sun does not touch, such as the armpits and groin (see figure) and they are a second criterion for the diagnosis of NF1.

Second question: How many CALMs are typical?

There is a direct relationship between the number of typical spots in the first year of life and the chance of other NF1 signs appearing in subsequent years, as shown in a scientific study by Nunley and colleagues published in 2009 (see here www.jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/712161 ). The researchers found that a child with 6 typical spots in the first year of life has a 40% chance of presenting other NF1 signs within the next five years. However, a child with 9 or more typical spots in the first year of life has a 100% chance of having another NF1 sign in the next 5 years of life.

In other words, a large proportion (75%) of children with 6 or more typical CALMS will have their diagnosis of NF1 confirmed by age 6 and for the vast majority (92%) NF1 will be confirmed by age 10 of age.

On the other hand, none of the children presented a diagnosis of NF1 when they had only 1 to 5 CALMS during the study period. In addition, only 5% of the children with atypical spots had NF1 throughout the study.

In summary, up to 3 typical spots, there is probably no associated disease; 3 to 5 spots, we may think of other diseases; 6 or more stains, act as if it were NF1.

Third question: should we do the genetic test in a small child when it only presents only CALMS?

This is a frequent question in our Reference Center because we would all like to know immediately the definitive diagnosis so that we can act accordingly. However, I always evaluate with parents the following: Will the genetic test result change our behavior?

If the test is positive for NF1, our behavior will be to observe the child, and observe for other NF1 elements as the child ages.

If the result of the genetic test for NF1 is negative, our behavior will be to observe the child, who must lead a normal life and reassess clinically each year if there is no news.

Now in this respect the test would not change our conduct.

On the other hand, if the test comes negative we have to think about other diseases that can also cause brown spots with milk (although in most of these other diseases the spots are usually atypical). Legius syndrome, Albright Osteodystrophy, Mastocytosis. Also, some forms of NF1 have very few CALMs (Huson, et al.)

Summary: So we came to your question: what other conditions that can cause CALMS?

First, there are the isolated CALMS that are found in 10% of healthy people. There is also a form of CALM in which several members of a family have a spot, without this being a sign of disease. Finally, it is possible that parent great skin color differences could lead to atypical CALM in their children.

On the other hand, there is a relatively large group of diseases that can cause CALM, usually less than 6 spots and atypical: Neurofibromatosis type 2, Schwannomatosis, Legius Syndrome, Noonan Syndrome, Albright Osteodystrophy.

The differentiation between each of these diseases requires a professional with clinical experience in NF1 and various rare diseases and a summary of their characteristics can be found in our article published in 2013 (see here https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24676443 ).

[1] Neste caso, é preciso que o laboratório se certifique de que não houve a deleção do gene, o que poderia causar um resultado falso negativo na análise do gene NF1.

Cafe Au Lait Spots and Diagnosis of NF1

Posted By Diana Haberkamp | On June 13th, 2017
The following is a blog by Dr. Luiz Rodrigues . Originally posted in Portuguese on May 7, 2017. Additions and translation were provided by Dr. Mata-Machado from the NF Clinic at Amita Health/St. Alexis.
When a child has two or more criteria for the diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF1), we are almost certain that she has the disease. For example, 6 or more cafe au lait spots (CALMS) and freckles in the armpits, or 6 or more CALMS and Lisch Nodes on their iris, or 6 or CALMS and a plexiform neurofibroma.
However, when the child has only cafe au lait spots, we need to carefully examine the characteristics of the spots to find out if they are the spots typically found in NF1 or if they are atypical spots, that is, they are not associated with NF1.
First question: How to characterize the Café-au-lait spots(CALM)?
Typical NF1 CALMS are oval, with well-defined limits and uniform color similar to “coffee with milk” and located mainly in the trunk, forming isolated islands. Atypical spots, which are not ordinary for NF1, usually have very variable shapes, their boundaries are poorly defined and can be found anywhere on the body, forming irregularly contoured islands (see figure).
We can also look at the size of the spots. The diagnostic criterion for NF1 requires that typical CALMS be more than half a centimeter in childhood and more than 1 cm from adolescence. Therefore, it is necessary to distinguish CALMS from the freckles, which are located in places where the sun does not touch, such as the armpits and groin and they are a second criterion for the diagnosis of NF1.
Second question: How many CALMs are typical?
There is a direct relationship between the number of typical spots in the first year of life and the chance of other NF1 signs appearing in subsequent years, as shown in a scientific study by Nunley and colleagues published in 2009 (see here www.jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/712161 ). The researchers found that a child with 6 typical spots in the first year of life has a 40% chance of presenting other NF1 signs within the next five years. However, a child with 9 or more typical spots in the first year of life has a 100% chance of having another NF1 sign in the next 5 years of life.
In other words, a large proportion (75%) of children with 6 or more typical CALMS will have their diagnosis of NF1 confirmed by age 6 and for the vast majority (92%) NF1 will be confirmed by age 10 of age.
On the other hand, none of the children presented a diagnosis of NF1 when they had only 1 to 5 CALMS during the study period. In addition, only 5% of the children with atypical spots had NF1 throughout the study.
In summary, up to 3 typical spots, there is probably no associated disease; 3 to 5 spots, we may think of other diseases; 6 or more stains, act as if it were NF1.
Third question: Should we do the genetic test in a small child when it only presents only CALMS?
This is a frequent question in our clinic because we would all like to know immediately the definitive diagnosis so that we can act accordingly. However, I always evaluate with parents the following: Will the genetic test result change our behavior?
If the test is positive for NF1, our behavior will be to observe the child, and observe for other NF1 elements as the child ages.
If the result of the genetic test for NF1 is negative, our behavior will be to observe the child, who must lead a normal life and reassess clinically each year if there is no news.
Now in this respect the test would not change our conduct.
On the other hand, if the test comes negative we have to think about other diseases that can also cause brown spots with milk (although in most of these other diseases the spots are usually atypical). Legius syndrome, Albright Osteodystrophy, Mastocytosis. Also, some forms of NF1 have very few CALMs (Huson, et al.)
Summary: So we came to the question…what other conditions that can cause CALMS?
First, there are the isolated CALMS that are found in 10% of healthy people. There is also a form of CALM in which several members of a family have a spot, without this being a sign of disease. Finally, it is possible that parent great skin color differences could lead to atypical CALM in their children (see another post about this issue HERE ).
On the other hand, there is a relatively large group of diseases that can cause CALM, usually less than 6 spots and atypical: Neurofibromatosis type 2, Schwannomatosis, Legius Syndrome, Noonan Syndrome, Albright Osteodystrophy.

The differentiation between each of these diseases requires a professional with clinical experience in NF1 and various rare diseases and a summary of their characteristics can be found in our article published in 2013 (see here https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24676443).

Tema 248 – Parte final – Cetotifeno na NF1

Termino hoje a apresentação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo  ).
Vimos nos últimos dias os diversos argumentos do Dr. Riccardi em defesa do uso amplo do medicamento cetotifeno para todas as pessoas com NF1.

Enviei a tradução de seu artigo e os meus comentários para o Dr, Riccardi antes de publicá-los neste blog e ele os aprovou (ele lê português com alguma facilidade).
O Dr. Riccardi é uma pessoa com grande experiência em NF, pois ele foi o pioneiro do atendimento clínico para as pessoas com NF em agosto de 1978, tendo diagnosticado e acompanhado centenas de pessoas com NF desde então.
O Dr. Riccardi é, portanto, uma AUTORIDADE clínica em NF. No entanto, cada vez mais adotamos os critérios da medicina baseada em evidências, entre os quais os argumentos de uma autoridade clínica devem ser considerados com certa cautela.
Para adotarmos novas condutas (ou abandonarmos condutas antigas) devemos ter a demonstração de evidências científicas a favor daquela mudança, que tenham sido observadas por mais de um cientista (ou de um grupo de cientistas), os quais testaram o problema de diferentes formas e em diversas circunstâncias.
No entanto, a demonstração de que o cetotifeno diminui os neurofibromas em seres humanos com NF1 ainda não foi realizada de forma científica por outros grupos com um número suficiente de pessoas com NF1.
O Dr. Riccardi não possui conflitos de interesse nesta questão. Ou seja, ele não trabalha para os fabricantes de cetotifeno e não teria qualquer benefício pessoal se nós adotássemos a sua proposta. Assim, creio que sua intenção é benéfica, ou seja, quer ajudar as pessoas com NF1.
O cetotifeno está aprovado pela ANVISA para usos diversos no Brasil e é relativamente barato em sua forma genérica (cerca de 50 centavos de real por mg).
O Dr. Riccardi tem sido um orientador, um exemplo profissional e destinado parte do seu tempo a nos ajudar a construir o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Ele tem sido nosso amigo e merece a nossa confiança e respeito.
Considerando todas estas questões, temos recomendado o cetotifeno para as pessoas com NF1 que apresentem coceira, dor ou inchação nos neurofibromas. Além disso, temos a esperança de um dia realizarmos ou vermos realizado um estudo que possa definir se devemos dar cetotifeno desde a infância para todas as pessoas com NF1.

Tema 248 – Parte 6 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
O site de informações do Dr. Riccardi
Em 2015, criei um site para divulgar os avanços em NF1 de forma online (ver www.medconsumer.com ) onde foram incluídos séries de casos de pessoas com NF1 que resolveram se automedicar com cetotifeno (ou outro bloqueador de mastócitos) nos Estados Unidos, na Europa e na América do Sul.
A consistência dos depoimentos que reuni é impressionante em sua concordância com os resultados que obtive em minhas pesquisas anteriormente. De tal forma os dados são robustos que foram suficientes para que já tenha sido iniciado o tratamento com cetotifeno de uma criança de apenas 1 ano de idade, para a qual se espera uma grande “carga” de neurofibromas.
Embora o cetotifeno tenha sido aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) apenas para uso tópico ocular, o medicamento não apresentou qualquer toxicidade ou efeito colateral que tenha sido motivo para a recusa pelo FDA. A agência norte-americana recusou o cetotifeno para uso geral sob o argumento de que ele teria baixa eficiência no tratamento da asma.
No entanto, há múltiplos estudos sobre este medicamento nos Estados Unidos e em outros países, os quais verificam a sua capacidade de minimizar situações de excesso de fibrose ou formação de cicatrizes excessivas. O cetotifeno também tem sido usado em todo o mundo para uma série de doenças, como asma, dermatite atópica, verminoses, desordens do apetite, entre outras.
A mastocitose é uma das doenças efetivamente tratadas pelo cetotifeno, o que fez com tenhamos proposto que a NF1 seria uma espécie de mastocitose. O esclarecimento desta semelhança de respostas com a NF1 e de outros aspectos relacionados com biomarcadores e Vitamina D, são fundamentais para a compreensão do papel do cetotifeno na NF1 a longo prazo.
Com seu amplo uso clínico, a segurança do cetotifeno é bastante conhecida. Além disso, seu custo é relativamente baixo, cerca de 15 centavos de dólar por comprimido. Possui também a apresentação genérica, embora a única formulação com a qual eu tenho grande experiência seja o Zaditen®.
Apesar de todos estes argumentos favoráveis, minha preocupação atual é se – e como – tornar disponíveis os estabilizadores de mastócitos (em especial o cetotifeno) para todas as pessoas com NF1. Esta questão é especialmente crítica para os norte-americanos pela falta de aprovação da FDA, o que se torna o verdadeiro combustível para as críticas aos argumentos que apresentei aqui.
Conclusão
O cetotifeno e demais estabilizadores de mastócitos têm o potencial de reduzir drasticamente a carga de neurofibromas nas pessoas com NF1 numa perspectiva mundial. Considerando os dados que apresentei aqui, não está claro porque este potencial tem sido desprezado, ignorado ou descartado.
Eu posso apenas ter a esperança de que estas poucas palavras possam tornar este tratamento imediatamente disponível pelo menos para algumas dos dois milhões de indivíduos que vivem com NF1 atualmente.

Amanhã farei meus comentários sobre a proposta do Riccardi.

Tema 248 – Parte 5 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
O Cetotifeno
Todos estes descobrimentos citados estão de acordo com minhas publicações anteriores, que documentaram que o cetotifeno trouxe benefícios evidentes no tratamento de neurofibromas na NF1.
Os efeitos que observei aconteceram tanto em estudos em que as pessoas sabiam que estavam usando o medicamento, quanto em outros estudos nos quais nem a pessoa nem o médico sabiam quando havia cetotifeno ou apenas um placebo.
Desde 1987 tenho mostrado os benefícios do cetotifeno e, nestes mais de 20 anos desde as publicações originais, meus dados jamais refutados ou contraditos, embora tenham sido ocasionalmente questionados. Os benefícios do cetotifeno na NF1 incluem:


1) Redução da coceira, da dor e da inchação em todos os tipos de neurofibromas, especialmente os cutâneos e subcutâneos;

2) Diminuição da taxa de aparecimento de novos neurofibromas;

3) Redução da taxa de crescimento dos neurofibromas existentes;

4) Diminuição do sangramento de pequenos vasos durante a cirurgia de neurofibromas plexiformes;

5) Depoimentos consistentes das pessoas sobre a melhora do seu sentimento de bem-estar (percebido de forma similar por pacientes sem NF1 tratados com cetotifeno para a redução de cicatrizes cirúrgicas).

Em 2015, publiquei um relato de 30 anos de emprego do cetotifeno no tratamento de uma pessoa com NF1, desde os seus três meses de idade. Aos 30 anos ela estava totalmente isenta de neurofibromas cutâneos plenamente desenvolvidos. Ao contrário, ela apresentava apenas lesões “precoces”, caracterizadas por pequenos neurofibromas planos. Penso que estes neurofibromas foram paralisados em seu crescimento e mantidos numa fase precoce ao longo da vida.
Além disso, aquela paciente apresentava um neurofibroma plexiforme no quadril direito que era muito menor do que possivelmente seria se não tivesse sido tratada com cetotifeno.

Amanhã comentarei o site de informação sobre neurofibromatoses criado pelo Dr Riccardi.


Tema 248 – Parte 4 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).
Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
Outros estudos mostrando como se forma o neurofibroma
Em 1988, Giorno e colaboradores (ver referência 47 no artigo em inglês) confirmaram os achados de outros estudos, mostrando que os neurofibromas das pessoas com NF1 são formados principalmente por um tipo de célula chamada de fibroblastos, que incluem no seu interior os grânulos de substâncias produzidas pelos mastócitos (especialmente a histamina).
Estes dados foram confirmados pela grande quantidade de dados surgidos dos estudos realizados em Indiana (Estados Unidos) com camundongos geneticamente modificados para NF1. Eles divulgaram e fortaleceram a noção de que os mastócitos são células necessárias, mas não suficientes, para o desenvolvimento dos neurofibromas do tipo Nf1+/- (ou seja, neurofibromas formados por células com apenas um alelo contendo a mutação do gene).
Estes estudos mostraram a coerência dos resultados em camundongos com a minha proposta anterior sobre a importância dos mastócitos na formação dos neurofibromas. Em 2009, outro estudo verificou que um bloqueador dos mastócitos (denominado tranilast) impediu a progressão de neurofibromas em camundongos Nf1+/-.
Outros resultados seguintes estabeleceram que o trauma mecânico e o processo de cicatrização participavam da formação de neurofibromas em camundongos Nf1+/-. Verificou-se também que mesmo os mastócitos normais (sem a mutação Nf1) são tão eficientes quanto os mastócitos com Nf1 para gerar e sustentar o crescimento dos neurofibromas. Em outras palavras, é provável que os mastócitos por si mesmos em suas funções habituais contribuam para a iniciação e progressão dos neurofibromas em seres humanos.
Desta forma, os mastócitos na NF1 se tornam o alvo evidente de drogas destinadas a estabilizar os mastócitos normais, que desempenham seu papel na asma e outras doenças alérgicas.

Amanhã continuo este assunto..

Tema 248 – Parte 3 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo  ).
Leia mais

Tema 248 – Parte 2 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).

Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
Introdução
A gravidade e a mortalidade da NF1 estão direta e indiretamente relacionadas com a “carga” de neurofibromas: quanto maior o número e o tamanho dos neurofibromas, maior o risco para a pessoa.
A maioria das pessoas com NF1 não apresenta neurofibromas ao nascer, no entanto eu calculo que entre de 5% a 15% das pessoas com NF1 apresentam um ou mais neurofibromas congênitos (ou seja, foram formados durante a vida intrauterina). Estes neurofibromas geralmente são chamados de Neurofibromas Plexiformes Difusos (NPD), mas sua descrição mais técnica deveria ser neurofibromas epineurais (ver comentário meu em outro post AQUI ).
Além disso, praticamente todas as pessoas com NF1 apresentam o risco de desenvolver neurofibromas cutâneos mais tarde, assim como algumas podem desenvolver os neurofibromas subcutâneos e os neurofibromas plexiformes nodulares. Estes últimos, os nodulares, estão associados com maior mortalidade e são especialmente comuns em pessoas com a deleção completa do gene.
Na maioria das vezes, a conduta de rotina para as pessoas com NF1 tem sido esperar até que o crescimento dos neurofibromas cause maiores consequências clínicas para então se usar medicamentos caros, geralmente com grandes efeitos colaterais, os quais não oferecem garantia de interromper ou reverter a progressão dos neurofibromas. Diante disso, tenho sugerido maior empenho nas condutas antecipatórias – minimizar a iniciação e progressão destes tumores.
Os neurofibromas da NF1 causam problemas de formas direta e indiretas, dependendo de seu tamanho, localização e infiltração nos tecidos ao redor.
Os neurofibromas cutâneos (endoneurais) geralmente aparecem na adolescência, podendo atingir centenas ou mesmo milhares de lesões numa só pessoa, variando em tamanho desde pequenos (gramas) até grandes volumes (quilogramas). Em qualquer tamanho eles geralmente causam transtornos estéticos e localmente produzem coceira, dor ou inchação.
Os neurofibromas subcutâneos (inclusive os nodulares) podem surgir em qualquer idade e são geralmente a causa de dor e problemas neurológicos. Os neurofibromas nodulares plexiformes (NNP) geralmente ocorrem nas raízes da medula ao longo de diversos pontos da coluna vertebral.
A transformação maligna ocorrem, no mínimo, em 10% das pessoas com neurofibromas plexiformes (nodulares ou difusos), e o tumor é um sarcoma, geralmente o neurofibrossarcoma.
Embora ainda não tenha sido provado que o uso regular dos medicamentos bloqueadores dos mastócitos (cetotifeno, por exemplo) seja capaz de evitar a transformação maligna dos neurofibromas, parece provável, – até mesmo obrigatório admitir, – que um neurofibroma inativo seja menos propenso a se transformar num tumor maligno.
Pode ser esta uma boa razão para tentarmos interromper o crescimento dos neurofibromas nas pessoas com NF1?
Amanhã continuo a tradução e adaptação do artigo do Dr. Riccardi.

Tema 248 – Por que o Dr. Riccardi recomenda o uso de cetotifeno para a NF1?

O Dr. Vincent M. Riccardi, que desde 1978 é o pioneiro mundial no atendimento clínico às pessoas com Neurofibromatoses, gentilmente enviou-me um artigo científico que ele escreveu defendendo o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. Seus argumentos foram publicados no ano passado na revista científica Neuro Open Journal (ver aqui o artigo completo AQUI )

Minha admiração e amizade pelo Dr. Riccardi levaram-me a traduzir e adaptar o seu artigo para os leitores deste blog. Seus argumentos são muito bons e fazem com que nós indiquemos o cetotifeno para todas as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 que apresentam coceira ou problemas alérgicos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. 

No entanto, nossa prática médica é orientada pelas normas da medicina baseada em evidências, ou seja, cada tratamento adotado deve passar por um conjunto de provas que demonstram sua eficiência e segurança. Neste sentido, a recomendação do Dr. Riccardi de que o cetotifeno seja indicado para TODAS as pessoas com NF1, inclusive de modo contínuo desde a infância, ainda precisa ser provado por outros pesquisadores para ser uma evidência científica.

Além do argumento sobre o cetotifeno, o artigo do Dr. Riccardi é muito bem escrito e traz ideias interessantes sobre a NF1 que merecem ser lidas. Por isso, reproduzirei a partir de hoje as principais partes de sua excelente contribuição, para a qual ele deu o seguinte título: “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”.

Começando a compreender os termos técnicos, lembro que mastócitos são células que produzem uma substância denominada histamina e estão envolvidos nos processos de defesa e imunidade do organismo, assim como em algumas doenças alérgicas. Estabilizadores de mastócitos são, portanto, medicamentos que impedem a liberação da histamina pelos mastócitos, ou seja, drogas chamadas anti-histamínicas. Uma destas drogas é o medicamento cetotifeno, que foi inicialmente usado para o tratamento da asma brônquica.

Tratamento antecipatório é um termo usado pelo Dr. Riccardi para indicar um procedimento que possa evitar o crescimento futuro dos neurofibromas em pessoas com NF1. 

Amanhã continuo a falar sobre este tema tão interessante.

Texto inédito e emocionante do pioneiro das Neurofibromatoses Dr. Vincent M Riccardi

Nora fala
Tradução Luiz Oswaldo C Rodrigues
Maio 2016


Você já passou por um hidrante ou caixa de correio e imaginou que eles falaram com você? Quando isto começou a acontecer comigo achei que estava maluca. Achei que estava maluca, mas desde os seis anos não sei exatamente o que maluco significa. Mas estou com treze anos agora e sei o que significa ser maluco e que eu não era maluca na época – ou agora, de qualquer maneira. Mas você pode me achar um tanto estranha. As coisas conversam comigo.

Na maioria das vezes elas são pequenas, como uma mosca ou um grão de areia. A maior de todas foi a ponte Smithville – onde passam e passam e passam pedestres, carros, caminhões e outros veículos. E algumas vezes, como uma mosca, que fica viva, com uma boca e outras partes do corpo. E, uau, algumas vezes as coisas se tornam muito reais, partes das coisas ou do meu corpo. Isto acontece tantas vezes que eu tenho que dar nomes às coisas para poder acompanha-las. Como a Mosca Flora, ou Caixa de Correio Miguel ou Herman Hidrante. Meus pais – sempre acharam que isto é divertido ou uma brincadeira – e dão alguns nomes também. Principalmente para coisas ao redor da casa ou minhas coisas preferidas ou mesmo partes de mim. Por exemplo, Torradeira Toby, Relógio Wanda ou Ombro Suzana.

Estou falando sobre isso porque agora as coisas se compicaram um pouco mais. Quando eu estava no segundo grau, meu professor achou que eu não ia tão bem quanto podia, especialmente em aritmética. Então, eu fiz uns testes e tive que ir ver uma médica. Mas ao invés de examinar meu cérebro, a doutora ficou interessada numas quinze manchas na minha pele, parecidas com café misturado com bastante leite. Além disso, ela disse que eu era meio baixinha para a minha idade e que o número do meu chapéu era bem grande. Eu já sabia disso, porque meu boné de beisebol era tamanho sete e meio. Naquele dia, ela disse que eu tinha uma doença, algo como requinrause ou coisa assim, mas ela não sabia muito a respeito daquilo. A médica disse que era para a gente esperar e ver.

Aquela doutora se mudou e a gente esqueceu as manchas e as coisas, até que começaram as minhas menstruações. E então, voltei a outro doutor, mas desta vez ele achava que meu eu era uma garota com problema genético por causa da tal requinrause. O sujeito, Dr. Wiley, ficou todo interessado e falou um bocado. A primeira coisa que ele fez foi dar um nome para o tal do meu requinrause, NF1, e em seguida fez um longo exame em mim. Foi aí que ele encontrou uma parte da pele da barriga, perto das minhas partes íntimas. Parecia uma das manchas café com leite, mas era maior e mais alaranjada, com alguns pelos curtos nas bordas e um pouco irregular. Eu já havia notado esta diferença, mas achei que fazia parte da minha adolescência que estava começando. Ela até já havia falado comigo diversas vezes, mas eu não cheguei a dar um nome para ela.

O doutor geneticista foi quem me deu um nome para ela: Nora Fibroma. Eu estava certa de que Nora e eu nos tornaríamos amigas especiais. Eu sabia que ela seria parte importante na minha vida, como disse o Dr. Wiley, inclusive. Em seguida, ele providenciou uma ressonância magnética para ver como Nora estava dentro de mim. Depois, uma enfermeira me levou para uma sala de espera, enquanto ele discutia alguns detalhes com meus pais. Na sala de espera, eu queria que Nora conversasse comigo para que a gente pudesse se apresentar formalmente. Mas tudo o que Nora fez foi dar risadinhas.

Cerca de três semanas depois, numa Sexta Especial, fomos fazer as imagens da ressonância magnética. Apesar de eles me colocarem para dormir no equipamento de ressonância, Nora tinha um monte de coisas para dizer e eu podia ouvir claramente o que ela dizia, apesar do restante dos sons estarem totalmente bloqueados. O principal do que ela disse foi que ela coçava e que algumas partes coçavam mais do que outras. Mas, especialmente, ela estava muito impressionada como ela era grande. Não enorme, mas maior do que o esperado para a meu tamanho. Então, nós duas dormimos. Quando acordamos, o Dr. Wiley confirmou as preocupações de Nora quanto ao seu tamanho e que nós deveríamos repetir os testes um ano depois. Dr. Wiley era um cara legal, mas havia um tom diferente na sua voz, especialmente quando se referiu a Nora por diversas vezes como “tumor”. Ele me deu um pirulito e disse: “Não se preocupe! Vamos esperar e ver.”


Desde aquele momento, Nora e eu desenvolvemos uma amizade especial. Não apenas amigas, mas companheiras de verdade. O restante ia bem. A escola estava OK, apesar de eu nunca ser muito boa em esportes e aprender o tal do piano foi um verdadeiro sufoco. Enquanto isso, Nora me dizia que estava crescendo, talvez um pouco mais rapidamente do que o resto de mim. Ela também avisava que, no geral, ela estava macia e confortável, mais ou menos da mesma forma de sempre. Em paz, eram suas palavras.

Então, cerca de dois anos depois da primeira ressonância magnética, um domingo, Nora me acordou para dizer que alguma coisa tinha acontecido. Alguma coisa, numa parte muito pequena dela, havia mudado muito profundamente, próxima à linha do biquíni. Quando amanheceu, as coisas pareciam ter se acalmado. Mas, nas duas semanas seguintes ou mais, o desconforto de Nora parecia maior e pior. Ainda pequeno, mas, ah, bem diferente. Isso era totalmente novo para mim. Nenhuma das outras mensagens que que eu já havia recebido de outros objetos ou de Nora eram como esta sensação. Minha mãe tentou me tranquilizar sugerindo que tudo era parte dos meus ciclos menstruais, especialmente porque eles eram muito irregulares. Eu sentia algo na minha barriga sob a mancha café de Nora. Mais nada.

Nora continuou reclamando e era a única coisa que ela vivia falando. Coitada da Nora. Eu gostaria de poder fazer algo para ajudar.


 Mas deixamos as coisas correrem. Dois dias depois do feriado de 4 de julho, assim que acordei de um sono agitado, Nora insistiu que havia algo de errado e eu pude sentir “aquilo” no fundo da barriga novamente e eu tinha vontade de apertar com força. Sonolenta, pressionei meus dedos profundamente alguns centímetros perto do meu quadril direito. De repente, acordei completamente quando meus dedos encontraram um caroço que era meio macio quando apertado com força. Chamei minha mãe. Ela sentiu o caroço também. Dois dias depois, o Dr. Wiley também. A sua expressão preocupada no rosto chamou minha atenção e ele disse algumas palavras, três das quais foram “biópsia” e PET scan. 


No dia seguinte fui submetida à Tomografia com Emissão de Pósitrons (o tal PET scan) e à tal biópsia. Mais tarde, naquele mesmo dia, primeiro nos disseram que o PET havia descoberto algumas coisas anormais, geralmente associadas com Nora Fibromas atípicas. Depois, que receberíamos o resultado da biópsia em uma semana ou duas. Dez dias mais tarde, ainda com Nora muito infeliz com a espetada da agulha da biópsia, disseram que o caroço era potencialmente um estágio precoce de câncer e que os estudos de genética haviam mostrado que junto com a mutação NF1, que eu havia nascido com ela, havia ocorrido outra mutação num outro gene que antes era normal. Era o momento para a cirurgia.

Na cirurgia, a maior parte, mas não toda, da Nora, foi removida. Viram que não havia câncer, mas o caroço ainda foi considerado uma Nora Fibroma atípica. Os médicos, incluindo o Dr. Wiley, estavam satisfeitos. Nora, não. Depois, ela disse que havia superado a dor da cirurgia, mas, mais importante, ela continuava preocupada porque o que havia restado dela ainda causava a mesma sensação daquela Sexta Especial dois anos antes.

Nos seis meses seguintes, Nora não se recuperou e as coisas pioraram novamente e todos os exames foram repetidos. No entanto, desta vez o PET foi positivo no local onde Nora havia passado todo o tempo e também em pelo menos doze outros lugares. Foi impressionante ver Nora fazer piada com isso: “Ainda sou uma Nora com treze endereços, ou eu tenho doze irmãos e irmãs?”


Estou escrevendo isto agora para alertar outros como eu e Nora que não podemos continuar naquela maneira dos médicos de “esperar e ver”. Tínhamos que fazer algo mais cedo, assim que Nora e eu notamos as primeiras diferenças. Precisamos entender que o que aconteceu com Nora vem acontecendo com outras Noras. Nós temos que prevenir aquilo tudo que trouxe Nora e eu para uma nova e terrível situação. Começamos com um problema e então aconteceu o segundo. A gente não devia deixar isto acontecer.

Por enquanto, Nora e eu estamos nos virando. Já aguentamos um bocado, mas esperamos que a nossa falta desperte mais atenção para o que vem antes do que para o que acontece depois – trocar o “esperar e ver” por “vamos agir agora”.

Eu e Nora.



Veja abaixo o texto original em inglês.

NORA FIBROMA TELLS IT STRAIGHT

Did you ever wander by a fire hydrant or a mail box and wonder what it just said to you? When it first started happening to me I thought I was whacko. I mean I thought that I thought I was whacko, but since I was only six years old I was not really sure what whacko meant. But, I’m 13 now and I know what whacko is and that I wasn’t whacko then – or now for that matter. But I am kinda what you might call weird. Things talk to me.

Most of the time they’re small, like a fly or a grain of sand. The biggest one was the Smithville Street Bridge – it would go on and on and on about the pedestrians and cars and busses and trucks and trailers. And sometimes, like the fly, they’re actually alive and with a mouth and other body parts. And, wow, sometimes they get realty personal about certain body parts – theirs or mine. It happens so often that I have to give them names to try to keep track of ‘em. Like Flora Fly or Michael Mailbox or Herman Hydrant. My parents – who have always thought this is funny or a game – do some naming too. Mainly for things around the house or my jewelry or even parts of me. For example, Toby Toaster, Wanda Watch or Susan Shoulder.

I’m telling y’all this now because it’s gotten kinda serious on several levels. When I was in the second grade my teacher thought I was not doing as good as I should, especially in arithmetic. So, I took some tests and then hadda see a doctor. But, instead of my brain, the Doctor got all interested in about 15 or so places on my skin that looked like coffee with lots o’ milk in it. Plus, she said that although I was short for my age and that my hat size was too big. I already knew that ‘cause my Pirates’ baseball cap was a size 7½ (Cathy Cap). At that time she said that I had a disease that was some kinda wreck, but she didn’t know that much about it. She said that we’d just wait and see.

That lady doctor moved away and we mostly forgot about the spots and stuff until just when I started to get my periods. So, back to another doctor, but this time he was supposed to be a genetics guy because of this wreck thing. The guy – Dr. Wiley – turned out to be very interesting and talked a lot. The first thing he did was give my wreck disease a new name: NF1 and he did a real long examination. That’s when he found a place on the skin on my lower tummy, going down towards my private parts. It kinda looked like one o’ them coffee spots, but it was larger than the other ones and seemed more orangey and had some short hairs at the edges and was kinda lumpy. I had noticed it before, but just thought it was part of my becoming ladylike. It had even talked to me several times, but I’d hesitated to give it a name.

The genetics doctor named her for me – Nora Fibroma. I was sure Nora and I would become special friends. I knew she would be an important part of my life. Dr. Wiley even said so. The first thing we did was arrange to see what it looked like inside of me using magnetic reasoning. After that, he had the nurse take me out into the waiting room. He said they just had to discuss some boring details with my parents. In the waiting room I’d hoped Nora would talk with me now that we’d finally been formally introduced. All Nora did was giggle.

About three weeks later – on Good Friday – we had the magnetic reasoning images done. Even though they put me to sleep in the magnet machine, Nora had a lot to say and I could hear her clearly with everything else blocked out. Mainly she said it tickled and that some parts tickled more than others. But, mostly she was impressed by how big she was. Not huge, but bigger than she expected for my size. Then we both fell sound asleep. When I woke up, Dr. Wiley confirmed Nora’s concerns about size and that we would have to test again in a year or so. Dr. Wiley was very nice, but now there was an edge to his voice, especially the several times when he referred to Nora as a “tumor.” He gave me a lollipop and said “Not to worry! Let’s wait and see.” 


From that time on, Nora and I developed a very special relationship. Not just friends, but buddies. And otherwise, things were good. School was okay, though I never was very good at sports and learning to play the piano was a real chore. Along the way, Nora could communicate that she was growing, perhaps a bit faster than the rest of me. She could also share that mostly everything was smooth and comfortable, more or less throughout her substance. “Peaceful” was her word.

Then almost two years to the day since the first MRI – Easter Sunday to be exact – Nora woke me to tell me that something had just happened. Something very localized in one of her parts had changed, deep inside, near my dew drop. As the morning wore on, things seemed to have quieted down. But, over the next two weeks or so the disturbing sensation seemed to be getting bigger and worser. Still small, but, oh so different. This was all new to me. None of the other “messages” I’d received from other objects or from Nora herself were like this. Mom tried to tone things down by suggesting this situation was merely part of one of my menstrual cycles, especially since they were so irregular. I felt my tummy over Nora’s coffee spot. I didn’t feel anything different.

Nora kept complaining and that’s about the only thing she had to share. Poor Nora. I wanted to do something to help. 

But, we just let things ride. Two days after the Fourth of July, just as I was waking from a fitful sleep, Nora insisted that something was wrong and that I should feel “down there” again and that I should “push hard.” Sleepily, I reached down and pressed the fingers of my right hand a couple of inches in and down from the bone of my right pelvis. Suddenly, I was fully awake as my fingertips found a quarter-sized lump that was kinda tender if I pushed real hard. I called my Mom. She felt it, too. Two days later, so did Dr. Wiley. The look on his face said more than his words, three of which were “biopsy” and “PET scan.”

The next day I went through the Positron Emission Tomography (PET scan) and the biopsy. Later that day we were told first, that the PET scan revealed abnormal findings usually associated with an “atypical” Nora Fibroma, and second, that we would have the full results of the biopsy in a week or so. Ten days later, with Nora still unhappy about the needle jab, we were told that the lump was a potentially early stage of cancer and that the genetic studies showed both the NF1 mutation I’d been born with and yet another, second mutation in the previously normal gene. It was time for surgery.

At surgery, most, but not all, of Nora was removed. No actual cancer was present, but the lump was indeed the “atypical Nora Fibroma.” The doctors, including Dr. Wiley, were pleased. Nora was not. She said that she’d get over the surgery pain, but, more importantly, she had this niggling concern that what was left of her still felt like what woke us up on Good Friday two years ago.

The following six months, Nora never let up and things worsened again and the procedures were repeated. However, this time the PET scan was positive where Nora had spent most of her time and in at least twelve other locations. It was amazing that Nora could joke about it. “Am I still one Nora with thirteen addresses or do I have twelve brothers and sisters?” I am writing this now to emphasize to others like me and Nora that we are still too long in that “wait and see” doctor’s approach. We need to do things sooner – like when Nora and I first noticed the differences. We need to keep that thing that happened in Nora from ever happening to other Noras. We need to prevent that one thing that brought her and me into a terrible new realm. It was like we started out with one thing and then this second thing happened. They shouldn’t have let it happen. For now, Nora and I have decided for us. We’ve had enough, but hopefully our absences will kick-start a more intense focus on the before than on the after – less on “let’s wait and see” and “this is all we’ve got.”

Me and Nora Fibroma