Podemos incluir NF na carteira nacional de identificação?

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“Fui ao posto do DETRAN do município e fui informada que a Neurofibromatose não pode ser incluída como deficiência na Carteira Nacional de Identificação. Gostaria de saber se isso procede” pergunta R.M., do Estado do Rio de Janeiro, então pedimos à nossa equipe de apoio jurídico para que nos orientasse sobre esta questão legal.

Resposta

De acordo com a legislação atual (ver aqui e aqui os decretos), poderão ser incluídas na cédula de identidade, a pedido do titular, informações sobre condições particulares cuja divulgação possa contribuir para preservar sua vida ou saúde.

Por sua vez, outra lei estadual  do Rio de Janeiro (ver aqui), assegura às pessoas com deficiência, caso manifestem interesse, uma carteira de identidade diferenciada, acompanhada de um crachá descritivo, que contenha informações a respeito de seu tipo de deficiência, a necessidade de uso de remédio continuado e a indicação de substâncias que provoquem alergia alimentar ou medicamentosa, sem prejuízo de outras informações adicionais que se fizerem necessárias.

É importante destacar que, embora não haja lei nacional ou no Estado do Rio de Janeiro que reconheça a pessoa com neurofibromatose como pessoa com deficiência, quando a condição gerar limitações físicas, sensoriais ou intelectuais que impactam a vida diária e social da pessoa, ela pode ser reconhecida como deficiência – entendimento que está amparado pela Lei Brasileira de Inclusão (ver aqui).

Assim, parece-nos possível a inclusão da condição da pessoa com neurofibromatose na cédula de identidade diferenciada, mediante a apresentação de documentos que comprovem eventuais limitações, entre os quais a avaliação biopsicossocial, realizada por equipe multiprofissional e interdisciplinar, nos termos da da mesma Lei Brasileira de Inclusão (ver aqui). 

Sugere-se, nesse cenário, que, de posse do relatório biopsicossocial, seja solicitado ao órgão público a reconsideração de sua decisão. Caso seu pedido não seja acolhido, a interessada poderá procurar o Ministério Público Estadual, a Defensoria Pública ou contratar um advogado particular.

 

 

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Venha trabalhar conosco!

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Temos a satisfação de colocar nossos nomes para continuarmos trabalhando pela AMANF por mais 4 anos.

Para justificar nossa Reeleição, apresentamos um breve resumo do que fizemos e do que pretendemos fazer. 

Realizações da Gestão que se encerra

Nestes 4 anos a atual Diretoria da AMANF propiciou o apoio a milhares de famílias portadoras de Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) e Schwannomatoses (SWN) das seguintes formas:

Orientando o atendimento médico no CRNF e online, onde cerca de 2.250 famílias foram atendidas pela Dra. Juliana de Souza, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende e Dr. Luiz Oswaldo Rodrigues (Dr. LOR), com apoio clínico da Dra. Luíza Rodrigues.

Oferecendo informações científicas na página da AMANF através de cerca de 160 posts, atingindo mais de 700.000 visualizações e respondendo a mais de 2.000 e-mails com perguntas de familiares e pessoas acometidas por NF1 ou SWN.

Construindo novos conhecimentos científicos por meio de pesquisas (doutorado do Dr. Bruno Cota), bolsas de iniciação científica, conferências e participações em congressos nacionais e internacionais e estabelecendo consensos para condutas clínicas na página da AMANF.

Participando das redes sociais com informações úteis às famílias com NF1 e SWN (Facebook e Instagram).

Editando, imprimindo e distribuindo o livro Edição Comemorativa dos 20 anos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG em 2024 e distribuindo a Cartilha Para Pais e Educadores (editada pela psicóloga Letícia Lindner com a tradução de Ana de Oliveira Rodrigues) sobre as dificuldades cognitivas e comportamentais.

Administrando cerca de R$ 100.000 que foram recebidos de pessoas  generosas que realizam suas doações mensais, cujos recursos foram empregados em: 

      • Bolsas de Iniciação Científica e material de Pesquisa
      • Material didático (cartilhas, livro comemorativo e sua divulgação)
      • Auxílio financeiro para pessoas com NF1 e SWN sem recursos
      • Encontros anuais de confraternização
      • Despesas de manutenção, taxas públicas e o trabalho de nossa secretária Giorgete Viana 

 

Plano de Trabalho para 2025-2029

Pretendemos continuar e aprimorar as atividades realizadas acima, em especial as bolsas de iniciação científica, mas, principalmente, queremos desenvolver nossa capacidade de fornecer apoio jurídico às pessoas com NF1 e SWN. 

Venha trabalhar conosco!!!!

 

ADRIANA VENUTO (para Presidenta), professora do CEFET e atual Presidenta. 

LUIZ OSWALDO CARNEIRO RODRIGUES (para Diretor Administrativo), médico e atual Diretor Administrativo.

MARCOS VINICIUS SOARES VIEIRA (para Diretor Financeiro) analista de suporte e atual Diretor Financeiro.

JULIANA FERREIRA DE SOUZA (para Conselheira Científica), médica e atual Coordenadora Clínica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC-UFMG e Conselheira Científica da AMANF.

FABIANA AMÉLIA REIS PANTUZZA (para Conselheira) administradora de empresas e atual Conselheira. 

TÂNIA MARÍLIA SILVA CORGOSINHO (para Conselheira),pedagoga e atual Conselheira.

LUCIANA IMACULADA DE PAULA (para Conselheira) servidora pública do Estado de Minas Gerais.

MARIA HELENA RODRIGUES VIEIRA (para Conselheira Suplente) fisioterapeuta e atual Conselheira Suplente.

Nossa Chapa Reeleição conta ainda com a colaboração informal de:

Nilton Alves de Rezende, ex-Coordenador Clínico do CRNF e ex-Diretor Científico da AMANF, Josiane Nery, sócia efetiva e responsável pelas redes sociais, e Marcia Cristina Monteiro Campos, sócia efetiva e ex-Conselheira da AMANF.

 

Assim, pedimos seu voto na Assembleia Anual da AMANF neste próximo sábado, 26 de abril de 2025 às 10 horas.  

 

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Inscrições encerradas

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De acordo com o Estatuto da AMANF e com os editais de convocação da Assembleia Anual da AMANF, encerrou-se nesta segunda-feira (21/4/25) as inscrições de chapas para concorrerem à eleição da nova Diretoria da AMANF para a gestão 2025-2029.

Recebemos apenas a inscrição de uma chapa, encabeçada pela atual Presidenta Adriana Venuto e denominada REELEIÇÃO, cuja documentação, depois de devidamente conferida, foi considerada válida e assim a inscrição foi aceita. 

A Chapa 1 – Reeleição, regularmente inscrita é composta pelas seguintes pessoas: 

 

ADRIANA VENUTO (para Presidenta), professora do CEFET e atual Presidenta. 

LUIZ OSWALDO CARNEIRO RODRIGUES (para Diretor Administrativo), médico e atual Diretor Administrativo.

MARCOS VINICIUS SOARES VIEIRA (para Diretor Financeiro) analista de suporte e atual Diretor Financeiro.

JULIANA FERREIRA DE SOUZA (para Conselheira Científica), médica e atual Coordenadora Clínica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC-UFMG e Conselheira Científica da AMANF.

FABIANA AMÉLIA REIS PANTUZZA (para Conselheira) administradora de empresas e atual Conselheira. 

TÂNIA MARÍLIA SILVA CORGOSINHO (para Conselheira),pedagoga e atual Conselheira.

LUCIANA IMACULADA DE PAULA (para Conselheira) promotora pública do Estado de Minas Gerais.

MARIA HELENA RODRIGUES VIEIRA (para Conselheira Suplente) fisioterapeuta e atual Conselheira Suplente.

 

Diante disso, convocamos a todas as sócias efetivas e sócios efetivos (receberão o link por e-mail) para comparecerem à Assembleia Anual da AMANF para realizarmos a votação, de acordo com o Estatuto da AMANF. 

Belo Horizonte, 22 de abril de 2025

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Diretor Administrativo da AMANF

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O gênio egoísta

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Opinião pessoal

 

Conhecemos cada vez melhor as histórias de um certo bilionário, admirado pelos seus seguidores como o Leonardo Da Vinci contemporâneo, que é fanático defensor da competição e meritocracia. Aparentemente, ele é seguidor de um movimento ideológico que considera a empatia um comportamento prejudicial à evolução humana. Mas, apesar de isolado no pódio de campeão dos ultra bilionários, ele não está sozinho na sua ideologia.

Essa ideia de que a competição é benéfica para a humanidade ultrapassa as fronteiras da extrema direita e é compartilhada por muitas pessoas, mesmo algumas que se consideram socialistas. Muitas delas adotam o argumento central do livro de Richard Dawkins “O gene egoísta” (1976), que se tornou um clássico de divulgação científica, no qual ele tenta demonstrar a natureza individualista da seleção natural, tornando-se uma espécie de explicação biológica para a competição, que foi aproveitada pelo darwinismo social para justificar a desigualdade em nossa sociedade capitalista.

Em seu último livro “O livro genético dos mortos – um devaneio darwiniano” (2024), Dawkins repete o pensamento de que a seleção natural se processa no indivíduo, reforçando, dessa forma, o papel do individualismo na evolução. No entanto, com a licença do meu guru há muitos anos, permito-me pensar um pouco diferente.

Primeiro, precisamos definir o que seria o “indivíduo”, uma vez que cada ser vivo é resultado de um coletivo de genes herdados de seus pais e antepassados, o seu genótipo, recombinados de maneira única para formar um determinado corpo, o seu fenótipo. Apesar do papel específico de cada gene, eles são plenamente interdependentes uns dos outros. Por exemplo, não adianta um animal ter genes para formar dentes herbívoros se seu sistema digestivo for formado por genes de carnívoros.

A cooperação entre todos os genes é fundamental para a sobrevivência do animal e basta um gene perdido ou uma variante defeituosa para colocar o coletivo de genes em risco. Por exemplo, em meu trabalho como médico, atendo pessoas portadoras de neurofibromatose do tipo 1, uma doença rara causada por um erro de cópia ou perda de um único gene que participa do desenvolvimento do sistema nervoso e da pele na vida intrauterina e depois do nascimento. Algumas variações genéticas neste gene (no genótipo) podem produzir graves consequências para a saúde do organismo como um todo (o fenótipo), inclusive encurtando a sua expectativa de vida em alguns casos mais graves.

Além disso, a mesma variante da doença NF1, – por exemplo, herdada do pai, – produz doenças com fenótipos diferentes em dois irmãos, pois eles têm coletivos de genes diferentes, que foram misturados na formação dos espermatozoides e nos óvulos. Mesmo quando são gêmeos univitelinos, ou seja, com o mesmo genótipo, a doença se manifesta de forma diferente em cada um deles por causa da chamada epigenética. Ou seja, é a cooperação entre TODOS os genes que determina o fenótipo.

Pelo lado das mutações benignas, por exemplo, outra variantes genéticas que surgiram na espécie humana, aumentaram a pigmentação da nossa pele com melanina para proteger o ácido fólico, permitindo que tenhamos mais filhos com o sistema nervoso sadio em ambientes com maior radiação solar, como as regiões equatoriais e de maior altitude. Por isso as mulheres de pele branca precisam suplementar o ácido fólico durante a gravidez em ambientes ensolarados.

Em outras palavras, se nenhum gene se replica sozinho, não consigo encontrar o gene egoísta do Dawkins, perdão mestre, – pois quem se replica é um coletivo de genes e a seleção natural atua sobre esse coletivo de genes. Se o fenótipo se der bem, – sobreviver e se reproduzir, – o genótipo passará adiante, mas novamente recombinado nos espermatozoides e óvulos seguintes, de tal forma que o fenótipo dos pais se extingue. Não é o fenótipo que é selecionado, mas o coletivo de genes, que segue em frente.

Por outro lado, se temos dificuldade em dizer que há um “indivíduo” isolado sendo selecionado em sua biologia, também temos que reconhecer que nenhum ser vivo existe separado do ambiente no qual ele evoluiu. Onde estaria o limite entre o animal e seu ambiente? Não existimos sem o ar que nos cerca, que, por sua vez é formado pelas plantas que recombinam o oxigênio, as quais precisam da terra e da água numa determinada temperatura, que depende do clima, que é determinado pelas condições do planeta em sua órbita, que depende do sol… que derrete a neve e liberta a formiguinha, diriam minhas filhas (*).

Em conclusão, se não podemos afirmar que há o “indivíduo” do ponto de vista da evolução ou do ambiente, e que somos um contínuo complexo de genes e ambiente em cooperação, o individualismo me parece um corte histórico arbitrário que atende ao nosso desejo íntimo de existir de forma potente num universo imenso, do qual somos apenas parte de um pouquinho da poeira estelar recombinada maravilhosamente na fração casual do tempo chamada vida.

 

Lor

(*) História que Thalma contava para minhas meninas, da formiguinha que ficou presa na neve e pediu ao sol que derretesse a neve para que ela se libertasse.

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Redes sociais e NF1

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Opinião pessoal

 

Tenho observado que muitas crianças e adolescentes com NF1 usam celulares e redes sociais por muitas horas todos os dias e de forma pouco controlada pelas mães e pelos pais.

O uso de celulares e redes sociais são muito perigosos para crianças e adolescentes (ver aqui informações científicas sobre isso): eles e elas estão adoecendo mentalmente, com mais angústia, ansiedade, agressividade, depressão, automutilação e tentativas de suicídio.

Ainda não há estudos científicos sobre celulares e redes sociais em crianças com NF1, mas já sabemos as crianças e adolescentes com NF1 apresentam mais ansiedade, baixa autoestima, isolamento social e depressão do que as crianças sem NF1.

Assim, o bom senso nos faz tomar mais cuidado ainda com os celulares nas mãos das crianças com NF1.

 

Série Adolescência

 

Para compreender melhor a profundidade do problema, recomendo que vejam a série da Netflix “Adolescência”, que mostra o impacto das redes sociais sobre o comportamento de um menino, um garoto comum, numa sociedade machista.

Entre as várias questões importantes despertadas pela série, uma delas poderia ser a falta de modelos de masculinidade não-machista para as novas gerações.

Mesmo nós, os que tentam desconstruir o machismo estrutural no qual fomos constituídos como homens, ainda não somos exemplos do novo homem.

Além disso, pode ser que ainda não haja muitos homens desprovidos dos valores machistas na atual sociedade capitalista, que funciona às custas da meritocracia e das desigualdades estruturadas em gênero, raças e fronteiras.

Mas provavelmente seria mais inspirador para meninos e adolescentes se eles tivessem mais exemplos de homens não-machistas para se espelharem do que somente serem estimulados a não se comportar como os machões atuais.

 

Então, como seriam estes exemplos dos novos homens?

 

Numa conversa, Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues e eu ficamos imaginando que este novo homem poderia ser alguém que, por exemplo:

– Considera o trabalho de reprodução da vida o mais importante

– Escuta e não só fala

– Nunca usa da sua força para impor sua vontade

– Sabe que é mortal e reconhece o valor da própria vida e da vida das outras pessoas

– Busca amar e ser amado e não o poder ou status

– ⁠Aprende que não existe bem estar próprio sem a participação das outras pessoas

– Descobre que a competição é solidão e a cooperação é encontro

 

Com isso, esse “novo homem” seria uma pessoa solidária, empática e respeitosa para com todas as demais.

Mas, veja só! – estas qualidades não são exclusivas de qualquer sexo ou gênero.

São as qualidades humanas fundamentais.

Uma sociedade baseada nestes valores será igualitária em termos de gênero.

Viva!

 

PS: Se desejar, mais informações sobre este tema veja aqui Mania de músculos e aqui Precisamos de mais professores homens professores no ensino básico

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Edital

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Edital de abertura de inscrição de chapas para a eleição da nova Diretoria da AMANF

Por decisão da Sra. Adriana Venuto, Presidente da AMANF, e seguindo a determinação do Estatuto da AMANF, declaro aberta a inscrição para chapas concorrentes à nova Diretoria da AMANF, com prazo de inscrição que vai da data de hoje até às 18 horas do dia 21 de abril de 2025.

As chapas devem ser formadas exclusivamente por sócios (as) efetivos (as) da AMANF, com cadastro atualizado e estrutura de cargos definida segundo o Estatuto vigente.

A chapa deve ser apresentada por escrito em e-mail enviado ao Diretor Administrativo da AMANF (rodrigues.loc@gmail.com), contendo nome completo, endereço e CPF dos candidatos.

Belo Horizonte, 21 de março de 2025

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Diretor Administrativo da AMANF

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Convocação para Assembleia Geral

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Edital de convocação para Assembleia Geral da AMANF

Por decisão da Sra. Adriana Venuto, Presidente da AMANF, e seguindo a determinação do Estatuto da AMANF, venho convocar a todos (as) sócios (as) efetivos (as) da AMANF para a Assembleia Geral de 2025, a ser realizada às 11 horas no dia 26 de abril de 2025 por meio de videoconferência no link a ser enviado por e-mail.

Nesta Assembleia Geral será apresentada a prestação de contas da Gestão 2021-2025 e em seguida será realizada a eleição da nova diretoria da AMANF para o período de 4 anos de 26/4/2025 a 26/4/2029, a ser escolhida por maioria simples entre as chapas previa e regularmente inscritas até o dia 21/4/2025.

Belo Horizonte, 21 de março de 2025

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Diretor Administrativo da AMANF

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Dra. Juliana Ferreira de Souza divulga conhecimentos sobre NF em Congresso Brasileiro de Neurogenética

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A nossa Coordenadora Clínica do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF), e também nossa Diretora Científica da AMANF, Dra. Juliana Ferreira de Souza apresentou alguns de seus conhecimentos sobre NF no IV Congresso Brasileiro de Neurogenética, em São Paulo, realizado de 13 a 15 de março de 2025.

 

Vejamos seu relato.

 

Foi um evento apoiado pela Academia Brasileira de Neurologia, voltado para a comunidade de neurologistas, neurologistas infantis, geneticistas clínicos e pesquisadores interessados na genética das doenças neurológicas.

O tema deste congresso foi “Analisando o passado, Construindo o futuro” e a proposta foi de discutir os conceitos fundamentais da genética úteis à prática de cuidado das síndromes clínicas clássicas, as principais técnicas diagnósticas e avanços terapêuticos. Foram convidados profissionais de destaque dos principais centros brasileiros e do exterior.

Como coordenadora do CRNF do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, fui convidada pela comissão organizadora a participar do evento, abordando o tema “Atualizações em Neurofibromatoses”.

Fui uma das palestrantes da sessão de Neurogenética Geral (crianças), que aconteceu na manhã do dia 14/03/25 e foi moderada pela Professora Vanessa Van Der Linden (Recife-PE). Esta sessão contou, ainda,  com as palestrantes Dra. Carolina Moreno, de Paulina-SP, que abordou “As bases genéticas das cranioestenoses” e a Dra. Débora Bertola, de São Paulo-SP, que abordou “Rasopatias: muito além da síndrome de Noonan”.

Por tratar-se de módulo destinado aos acometimentos pediátricos, as atualizações que abordei ficaram praticamente restritas à Neurofibromatose tipo 1 (NF1), e somente mencionei a nova nomenclatura proposta para a “antiga” Neurofibromatose tipo 2 (NF2), agora denominada Schwannomatose relacionada ao gene NF2 e a “antiga” Schwannomatose, agora com 4 denominações distintas, a depender do gene envolvido.

Sobre a NF1, apresentei três temas:

  • os critérios diagnósticos revistos em 2021;
  • o surgimento de opções de tratamentos sistêmicos (inibidores da MEK) para os neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças e, mais recentemente, a aprovação pelo FDA para seu uso em adultos;
  • os avanços nas técnicas cirúrgicas para o tratamento da pseudoartrose de tíbia e da escoliose distrófica.

A discussão e os comentários que se desenrolaram após as apresentações demonstraram o interesse dos participantes do congresso pela NF1, bem como o reconhecimento da experiência acumulada pelos profissionais do CRNF ao longo destes 20 anos de atividades assistenciais e de pesquisa dedicados às “Neurofibromatoses”.

Minha impressão, ao participar pela primeira vez deste congresso, foi a de que o nosso CRNF compartilha alguns dilemas com outros serviços de referência em outras síndromes neurogenéticas, tais como:

  • diagnóstico tardio, dificuldade de acesso a serviços de referência;
  • dificuldade da APS em coordenar o cuidado destas pessoas;
  • dificuldade de acesso aos exames complementares (quer para diagnóstico e/ou acompanhamento, no SUS ou na saúde suplementar);
  • custo elevado das inovações destinadas ao diagnóstico e/ou tratamento e judicialização do acesso a estas inovações;
  • limitações para incorporação da tecnologia pelo SUS.

Todos estes temas foram abordados durante o evento. Por outro lado, percebo a minha participação como uma oportunidade de abrir um canal de comunicação e colaboração com profissionais de uma área do conhecimento, a neurogenética, que tem grande potencial de oferecer avanços no cuidado de pessoas com NF1 e Schwannomatoses.

Novamente agradeço à comissão organizadora do IV Congresso Brasileiro de Neurogenética pelo convite e pela oportunidade de conversar sobre as “Neurofibromatoses”.

Foi uma ótima experiência!!

 

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Não somos contra o medicamento selumetinibe

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Algumas famílias que nos procuram no Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) do Hospital das Clínicas da UFMG dizem que ficaram sabendo que nós, do CRNF e da AMANF, somos CONTRA o medicamento selumetinibe (nome comercial Koselugo). 

Isto não é verdade porque temos indicado o medicamento para algumas crianças e adolescentes que possuem neurofibromas plexiformes que estão causando dor ou perda de função e que não possam ser removidos por meio de cirurgia, de acordo com nosso protocolo de cuidados já publicado.

Desde que o medicamento foi lançado, já indicamos o selumetinibe para cerca de uma dezena de crianças e adolescentes que preencheram os critérios que adotamos para indicar a nova droga.

Nossos critérios foram estabelecidos depois de muitos meses de estudos da nossa equipe para fornecermos uma orientação segura para as pessoas com NF1.

Esta orientação está disponível na página da AMANF e sempre está sendo atualizada. Clique neste link para acessar nossa orientação. 

Quem ler nossa opinião verá que consideramos os chamados inibidores MEK (como o selumetinibe e outras drogas) podem ser eficazes para reduzir os tumores plexiformes em uma parte das crianças e adolescentes que as utilizam, e esperamos que no futuro seja desenvolvida uma nova fórmula, que alcance resultados clínicos melhores do que os atuais, com menos efeitos adversos e com custo acessível e disponível pelo SUS.

Assim, esta inverdade que anda sendo dita contra o CRNF e a AMANF somente causa insegurança e, portanto, mais sofrimento para as famílias que já sofrem com a NF1 e os plexiformes.

O compromisso do CRNF e da AMANF é com o bem estar de todas as pessoas que atendemos e é por isso que continuaremos a usar as ferramentas científicas de que dispomos para verificar a eficácia de qualquer tratamento que surgir e vamos sempre divulgar nossa opinião. 

Contamos com você para ajudar a desfazer esse mal entendido e divulgar o nosso trabalho, que é aberto a todas as pessoas, realizado no SUS e de Utilidade Pública. 

 

Pelo CRNF 

Dra, Juliana Ferreira de Souza

Dr, Bruno César Lage Cota

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dra. Luciana Imaculada de Paula 

Enf. Marina Corgosinho 

 

Pela AMANF 

Adriana Venuto (Presidenta)

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Diretor Administrativo)

Juliana Ferreira de Souza (Diretora Científica)

Marcos Vinicius Soares Vieira (Diretor Financeiro)

Fabiana Amélia Reis Pantuzza

Márcia Cristina Monteiro Campos

Tânia Marília Silva Corgosinho

Maria Helena Rodrigues Vieira 

 

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Avaliação Científica do Mirdametinibe

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Avaliação Técnica e Científica do estudo que motivou a aprovação da droga Mirdametinibe para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis nos Estados Unidos

 

Realizada pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues a pedido do CRNF e da AMANF

 

Destinada a fornecer informações a profissionais da saúde, ao Sistema Único de Saúde, aos órgãos públicos reguladores (ANVISA e CONITEC) e planos de Saúde Suplementar.

 

Avaliação Técnica do Ensaio Clínico chamado ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma (ver aqui o artigo completo – em inglês)

 

Qualidade da evidência: muito baixa, de acordo com os critérios do GRADE (estudo de fase 2b, multicêntrico, não randomizado, de braço único, aberto, desfecho primário substituto, financiado pelos fabricantes do mirdametinibe).

Incluiu 2 coortes: 1 de crianças e 1 de adultos, com NF1 e com PN inoperável, radiologicamente mensurável, causando morbidade significativa.

Não há definição formal de “morbidade significativa” na descrição do método; infere-se, pela introdução, que seja: dor, deslocamento/compressão de órgãos, comprometimento da função física e desfiguração (sem definição formal) e deterioração da qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) de pacientes e cuidadores.

O desfecho primário foi a taxa de resposta objetiva confirmada (ORR), definida como a proporção de pacientes com uma redução ≥20% na ressonância magnética (RM) do volume do PN alvo, da linha de base ao ciclo 24 (fase de tratamento), avaliada por revisão central independente cega em ≥2 exames consecutivos dentro de 2-6 meses. 

Os desfechos secundários de eficácia incluíram duração da resposta (DoR) e mudança da linha de base ao ciclo 13, pré-especificado, para desfecho relatado pelo paciente (PRO) ou medidas de desfecho relatadas por procuração dos pais de pior gravidade da dor do tumor (Escala de Avaliação Numérica-11 [NRS-11]), interferência da dor (Índice de Interferência da Dor [PII]), e HRQOL (Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida, versão 4.0 [PedsQL 4.0]).

 

As coortes incluíram pacientes muito heterogêneos, com PNs de volumes muito pequenos até muito grandes:

    • Coorte de crianças (2 a 17 anos, mas mediana de 10 anos) com 56 participantes, com PNs variando de 5 a 3.630 mL. 
      • O volume mediano foi de 99 mL, o que significa que metade dos pacientes na coorte das crianças tinha tumores de menos de 99 mL e metade tinha tumores de mais de 99 mL. 
      • Destes, 62% eram considerados progressivos e 38% não progressivos.
      • 70% tinham dor, 50% desfiguração ou deformidade maior (sem definição destas variáveis), 27% tinham disfunção motora e 12% tinham disfunção de via aérea.
  • 6 destas 56 crianças já tinham recebido inibidor de MEK antes
    • Coorte de adultos (18 a 69 anos, mas mediana de 34 anos) com 58 participantes, com PNs variando de 1 a 3.457 mL.
      • O volume mediano foi de 196 mL. Destes, 53% eram considerados progressivos e 47% não progressivos.
      • 90% tinham dor, 52% desfiguração ou deformidade maior (sem definição destas variáveis), 40% tinham disfunção motora e 5% tinham disfunção de via aérea.
  • 4 dos 58 participantes já tinham recebido inibidores de MEK.

O uso prévio de outro iMEK foi proibido depois de uma modificação do protocolo, durante a execução do estudo.

O ensaio compreendeu uma fase de tratamento de 24 ciclos, uma fase de tratamento opcional de acompanhamento de longo prazo (LTFU) e um período de acompanhamento de segurança de 30 dias após a descontinuação do tratamento. 

Os pacientes podiam continuar recebendo mirdametinibe até que qualquer um dos seguintes ocorresse: progressão da doença radiográfica confirmada centralmente, eventos adversos intoleráveis ​​(EAs), incapacidade de aderir ao protocolo ou descontinuação determinada pelo paciente ou pelo investigador.

 

Desfechos em adultos:

  • ORR: 41% dos adultos teve resposta objetiva (> ou = a 20% de redução do volume do PN alvo após 24 ciclos); E mais 2 adultos (3,4%) tiveram resposta objetiva na fase LTFU (nos ciclos 28 e 32). E 75% dos pacientes que tiveram resposta, ou seja, 18 pacientes, tiveram duração de pelo menos 12 meses de resposta. O tempo mediano para atingir a resposta foi de cerca de 7,8 meses. 
    • A mediana de tempo em tratamento foi de 21,8 meses (variando de 0,4 a 45,6) e a mediana de duração da resposta ainda não havia sido alcançada;
    • A melhor porcentagem mediana de redução no volume foi de –41% (intervalo, –90 a +13); 62% dos adultos (ou seja, 15 de 24) com uma resposta objetiva confirmada atingiram uma redução máxima da linha de base de >50% (ou seja, 26% dos adultos tiveram uma redução de >50% dos seus tumores).
    • 84% dos adultos que concluíram a fase de tratamento optaram por ingressar na LTFU (o estudo não fala quantos concluíram a fase de tratamento; mas como 13 (22%) descontinuaram o tratamento por eventos adversos, esses 84% não podem ser mais que 38 pacientes, mesmo que somente 24 (41% de 58) tenham tido resposta objetiva.
    • Entre os adultos que puderam alcançar uma melhora clinicamente significativa (definida no Suplemento de Dados, Seção I https://ascopubs.org/action/downloadSupplement?doi=10.1200%2FJCO.24.01034&file=DS_JCO.24.01034.pdf):
      • 17 (29% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em Escala de Avaliação Numérica-11 da dor; 
      • 13 (22% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em interferência da dor (Índice de Interferência da Dor [PII]
      • 17 (29% de 58) alcançaram uma melhora clinicamente significativa em Inventário Pediátrico de Qualidade de Vida, versão 4.0 [PedsQL 4.0]
      • Ou seja, em termos de melhora clínica, cerca de ⅓ dos pacientes apresentou alguma melhora clínica (que foi ainda menor que os 41% que apresentaram redução de tamanho do tumor na ressonância).
      • É importante ressaltar que a avaliação de desfechos subjetivos em estudos abertos é significativamente enviesada, pois não pode ser balizada pelo efeito placebo.

Houve bastante toxicidade (98%), sendo que 16% foram de grau maior ou igual a 3. Os eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAEs) relatados em ≥20% dos adultos foram dermatite acneiforme (78%), diarreia (48%), náusea (36%), vômito (28%) e fadiga (21%). Dezoito adultos (31%) experimentaram uma interrupção da dose, 10 (17%) foram submetidos à redução da dose e 13 (22%) descontinuaram o tratamento devido a EAs.

Portanto, a magnitude do benefício, no desfecho de taxa de resposta objetiva, segundo os critérios da ESMO (Form 3 Para estudos de braço único em “doenças órfãs” e para doenças com “alta necessidade não atendida” quando o resultado primário é PFS ou ORR https://www.esmo.org/content/download/117393/2059180/1/ESMO-MCBS-Version-1-1-Evaluation-Form-3.pdf), pode ser considerada grau 3 (ORR >20 e <60% e duração de mais de 9 meses), que é moderada. Porém, vale lembrar que essa escala foi desenvolvida para avaliar pacientes com câncer (ou seja, tumores malignos) e pode, portanto, superestimar o benefício no tratamento de neurofibromas plexiformes de histologia benigna, que é uma doença crônica.

 

Em crianças, os resultados foram semelhantes:

  • Vinte e nove crianças (52%; IC 95%, 38 a 65) alcançaram uma resposta objetiva confirmada pelo BICR durante a fase de tratamento
  • Uma criança adicional obteve uma resposta confirmada (início ocorreu no ciclo 32) no LTFU.
  • 22 (76%) respostas objetivas confirmadas permaneceram duráveis, tendo atingido ou excedido 12 meses em resposta.
  • A duração mediana do tratamento foi de 22,0 meses (variação de 1,6-40,0)
  • A melhor variação percentual mediana no volume do PN alvo foi de –42% (intervalo, –91 a +48).
  • 15 crianças (27% das 56 crianças) com uma resposta objetiva confirmada atingiram uma redução máxima da linha de base de >50%.
  • No ciclo 13, uma melhora clinicamente significativa em relação à linha de base foi alcançada em 8 crianças (14,3% de 56) para NRS-11, 5 (9%) para PII relatado pelo paciente, 6 (11% de 56) para PII relatado pelos pais, 13 (23% de 56) para PedsQL Total Score relatado pelo paciente e 15 (27% de 56) para PedsQL Total Score relatado pelos pais (Suplemento de Dados, Fig S5).
    • Ou seja, em termos de melhora clínica, assim como para os adultos, menos de ⅓ dos pacientes apresentou alguma melhora clínica (que foi ainda menor que os 41% que apresentaram redução de tamanho do tumor na ressonância).
    • É importante ressaltar que a avaliação de desfechos subjetivos em estudos abertos é significativamente enviesada, pois não pode ser balizada pelo efeito placebo.
  • O tratamento foi bastante tóxico; 95% tiveram evento adverso, sendo que TRAEs ocorrendo em ≥20% das crianças foram dermatite acneiforme (43%), diarreia (38%), paroníquia (30%), náusea (21%), fração de ejeção diminuída (20%) e aumento da CPK (20%). Dezessete crianças (30%) tiveram uma interrupção da dose, sete (12%) foram submetidas a uma redução da dose e cinco (9%) descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos.
  • 85% das crianças que completaram a fase de tratamento escolheram entrar na LTFU (também não fala quantas completaram a fase de tratamento), mas 5 interromperam o tratamento devido a eventos adversos, então, não mais que 43 crianças passaram pra LTFU, mesmo que somente 29 delas tenham tido redução do tumor e no máximo 15 delas tenha tido melhora clínica.

 

A magnitude do benefício para as crianças, no desfecho da taxa de resposta objetiva, segundo os critérios da ESMO também pode ser considerada grau 3 (ORR >20 e <60% e duração de mais de 9 meses), que é moderada. Porém, vale lembrar que essa escala foi desenvolvida para avaliar pacientes com câncer (ou seja, tumores malignos) e pode, portanto, superestimar o benefício no tratamento de neurofibromas plexiformes de histologia benigna, que é uma doença crônica.

A comparação indireta da coorte de crianças que recebeu mirdametinibe com uma coorte histórica (ajustada para diversas variáveis) revelou a curva de tempo para evento (Kaplan-Meier) abaixo:

Essas curvas apresentam taxas de censura muito diferentes entre os grupos e, portanto, é uma análise ainda imatura para o grupo mirdametinibe (nem a mediana foi atingida ainda neste grupo). Portanto, é uma comparação espúria, até que a coorte do mirdanetinibe tenha um tempo maior de acompanhamento e menos censuras.

Pontos importantes:

  • Não houve correlação da magnitude da resposta com o volume do PN;
  • Não houve correlação da melhora clínica com a redução do volume do PN;
  • Aparentemente a maioria dos pacientes, incluindo aqueles que mantiveram a resposta, ainda estão em uso da medicação;
  • O estudo não foi projetado para avaliar a durabilidade da resposta fora do tratamento ou os benefícios clínicos sustentados após a suspensão do tratamento;
  • A duração ideal do tratamento não foi avaliada no ensaio clínico;
  • Assim como com outros inibidores de MEK, os potenciais efeitos colaterais de longo prazo ou de surgimento tardio e o benefício potencial da terapia de longo prazo ainda não foram demonstrados, especialmente em crianças.

 

Em resumo:

É uma droga com o potencial de reduzir (em cerca de 40% a 50%) o volume dos plexiformes em cerca de 1 a cada 2 ou 3 pessoas, mas não são necessariamente os maiores plexiformes que têm mais chance de reduzir. Também pode produzir alguns benefícios clínicos em 1 em cada 3 a 4 pessoas (não necessariamente as mesmas que tiveram a redução do tumor). Esses efeitos parecem levar cerca de 8 meses para aparecer, cerca de 13 meses para atingir o pico e mantêm-se estáveis, na maioria das pessoas, enquanto tomam o medicamento. Porém, o medicamento é bastante tóxico, causando efeitos colaterais em quase todas as pessoas, efeitos que afetam o cotidiano e o bem-estar das pessoas, como dermatite acneiforme, diarreia, náusea, vômito e fadiga. Como os neurofibromas plexiformes são crônicos, e o remédio não oferece cura, pode ser que a pessoa tenha que tomar esse medicamento de forma contínua para manter os efeitos, pois não se sabe se os efeitos perduram quando a pessoa para de tomar. Porém, não se sabe ainda como o uso, por mais de 2 anos, desse medicamento pode afetar a saúde das pessoas e o crescimento e desenvolvimento das crianças. Além disso, o medicamento é muito caro e provavelmente não será custo-efetivo para os sistemas de saúde no mundo todo, inclusive para o nosso SUS e a nossa Saúde Suplementar.

 

 

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