CRNF HC UFMG

Protocolo para tratamento de pacientes com neurofibromatose do tipo 1 e neurofibromas nodulares e difusos (plexiformes) SINTOMÁTICOS (dor intratável, disfunção neurológica, ameaça à vida, deformidades) e INOPERÁVEIS.

Introdução

Cerca de 40% das pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) apresentam neurofibromas denominados plexiformes (que podem ser nodulares, difusos ou mistos). Em nossa experiência, cerca de 20% destes neurofibromas apresentam sintomas (dor, disfunção e deformidade ou ameaça à vida). Cerca de 5 a 10% dos sintomáticos são inoperáveis. Para estes últimos estão sendo desenvolvidos medicamentos denominados inibidores MEK (iMEK) que, até o presente, em cerca de 50% dos pacientes, apresentam melhora parcial (redução de cerca de 30% do volume dos neurofibromas e melhora dos sintomas). No Brasil, o único iMEK aprovado pela ANVISA  para ser usado em neurofibromas sintomáticos inoperáveis é o selumetinibe. No entanto, o selumetinibe não foi aprovado pelo CONITEC para ser fornecido pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

Diante disso, a equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses utiliza o protocolo abaixo para cada paciente com possível indicação do uso de iMEK.

O roteiro geral apresentado para o selumetinibe é o mesmo para os demais medicamentos inibidores MEK.

Para as demais drogas, basta clicar nos links e será enviado para a página correspondente.

  1. Mirdametinibe (resumo geral – clique aqui)
  2. Mirdametinibe (análise técnica e científica)
  3. Gel para neurofibromas cutâneos (clique aqui)
  4. Trametinibe (ver aqui)
  5. Selumetinibe (abaixo)

Como funcionam os iMEK? 

Na NF1, os neurofibromas são causados pela falta de neurofibromina, a qual deveria inibir o crescimento celular desativando uma via metabólica chamada RAS. Uma pessoa sadia apresenta o gene NF1 +/+, ou seja, produz neurofibromina suficiente). Uma pessoa com NF1 apresenta o gene NF1 +/-. com déficit de neurofibromina, com via RAS parcialmente ativada que, em combinação com outros genes, produz diversas manifestações não tumorais da doença. A perda do segundo alelo [tornando-se gene NF1 -/-, ou seja a perda da heterozigosidade (PDH), resulta em nenhuma neurofibromina na célula, o que causa hiperativação RAS, gerando a formação de tumores. Outros genes participam desta cadeia metabólica e a atividade MEK é influenciada por uma rede de genes que inclui ativadores (RAS, RAF), inibidores (NF1, DUSPs, SPRY) e reguladores (RTKs, PTPN11). Na falta da neurofibromina, a via RAS hiperativa causa as manifestações da NF1 (tumores, displasias, etc.). Algumas drogas inibem uma das etapas do crescimento celular chamada MEK. Então, o inibidor MEK (selumetinibe, por exemplo) pode reduzir a hiperativação da via RAS quando falta a neurofibromina e assim o crescimento do plexiforme pode ser parcialmente contido.

 

Quando devemos usar um iMEK? 

O selumetinibe e o mirdametinibe foram aprovados nos Estados Unidos para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis. Os iMEK ainda não estão indicados para neurofibromas cutâneos, gliomas ou outras manifestações da NF1.

No CRNF temos adotado um protocolo de 11 passos para indicar o iMEK em pessoas com NF1 comprovada.

 

Passo 1 – Há neurofibroma plexiforme? 

Geralmente as médicas e os médicos com experiência em neurofibromatoses são capazes de identificar um neurofibroma plexiforme desde os primeiros anos de vida, porque eles são congênitos, quer dizer, se formam desde a vida dentro do útero. Clique aqui para mais informações sobre o que são, como surgem e crescem os neurofibromas plexiformes. 

 

Passo 2 – O neurofibroma está sintomático?

Os sintomas mais comuns dos plexiformes são dor, deformidades e disfunção neurológica, com ou sem crescimento simultâneo do tumor.

Mas se eles estiverem crescendo rapidamente, endurecendo ou manifestando dor e outros sintomas, pode ser que esteja ocorrendo a transformação maligna do neurofibroma, então, é fundamental afastar a possibilidade do plexiforme estar sofrendo transformação maligna. Ver aqui mais informações sobre a transformação maligna dos plexiformes. Muitas vezes precisamos realizar o PET CT para afastar a transformação maligna (ver aqui mais informações sobre o PET CT na NF1).

O selumetinibe não está indicado para neurofibromas com transformação maligna.

É importante notar que os plexiformes apresentam fases de  crescimento do tumor, outras de estabilidade e até mesmo fases de redução do tumor, mas diante de uma determinada pessoa com NF1 não podemos afirmar com certeza o que irá acontecer nos próximos anos.  

Também precisamos saber qual tipo de neurofibroma plexiforme que você possui, porque existem dois tipos, os difusos e os nodulares e eles se comportam de forma diferente de acordo com a idade da pessoa.Veja aqui mais informações sobre os neurofibromas plexiformes difusos e nodulares.

A maioria dos plexiformes apresenta algum crescimento na infância e adolescência, acima do crescimento natural da pessoa, mas os difusos crescem mais rapidamente antes da adolescência e os nodulares depois da adolescência.

Outra questão importante é saber se o neurofibroma plexiforme está causando ou não problemas para a qualidade de vida. 

 

Passo 3 – Uma cirurgia poderia corrigir a queixa principal?

Antes de iniciar o tratamento com selumetinibe precisamos ter uma avaliação cirúrgica para saber se uma cirurgia poderia resolver a deformidade, a dor ou a perda de função causadas pelo neurofibroma plexiforme.

É preciso lembrar que somente é possível remover completamente os neurofibromas pequenos e superficiais, que geralmente não causam grandes problemas. Os maiores e mais profundos, podem envolver estruturas vitais e assim se tornarem impossíveis de remoção completa.

Se o neurofibroma plexiforme não puder ser removido cirurgicamente ou a cirurgia não garantir a solução da queixa principal, devemos considerar o uso do iMEK.

É preciso lembrar que os resultados possíveis do selumetinibe, de acordo com o estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020), são:

  1. Redução do tamanho do tumor, em cerca de 30 a 40%.
  2. Outros resultados, como redução de dor ou melhora da qualidade de vida, podem ocorrer em uma proporção menor de pessoas,mas não está claro ainda qual o tamanho dessa melhora, quanto tempo ela leva para ocorrer e quanto tempo ela dura.
  3. A redução no tamanho do tumor não se associou, no estudo, a estes outros resultados. Ou seja, reduzir o tumor não necessariamente leva a bons resultados em outras coisas.
  4. Não se sabe o que acontece quando o medicamento é suspenso.
  5. Não se sabe os efeitos no longo prazo sobre a função cognitiva, a fertilidade e outros aspectos da saúde.

 

Passo 4 – Há contraindicações para o uso de iMEK? 

Sim, as principais são: 

  1. Gravidez ou lactação;
  2. Mulheres adolescentes ou em idade com possibilidade de ficarem grávidas deverão fazer um teste de gravidez e iniciar um método anticoncepcional seguro e eficiente antes de usar o selumetinibe.
  3. Outra doença clínica importante, como infecções, disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou renal.
  4. Se necessitar de provável cirurgia durante o uso do selumetinibe.
  5. Estiver realizando radioterapia ou quimioterapia.
  6. Não puder realizar exames de imagem para reavaliar o tumor.
  7. Incapacidade de engolir cápsulas.

 

Passo 5 – O que devemos informar aos pacientes candidatos ao uso do iMEK sobre os resultados esperados?

É fundamental obter o consentimento esclarecido e prévio do paciente ou dos responsáveis depois de serem plenamente informados sobre o que podem esperar com o tratamento.

Se a queixa principal sobre o plexiforme for a deformidade física, é preciso informar que no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) (ver aqui) o selumetinibe reduziu o tamanho do tumor de forma duradoura (mais de um ano de uso constante do medicamento) entre 30 e 40% do tamanho inicial, em 1 em cada 2 crianças (ou adolescentes) que usaram o medicamento, mas nenhuma criança apresentou cura, ou seja, o tumor não desapareceu em nenhuma delas.

O paciente e sua família precisam pensar se esta redução de 30% (se acontecer) seria suficiente para melhorar a deformidade causada pelo plexiforme. Se esta redução faria com que a pessoa se sentisse mais confortável e menos discriminada pelo tumor.

Se o problema principal causado pelo plexiforme for a dor, que pode ser muito forte em algumas pessoas, é preciso informar que a redução do tamanho do plexiforme observada com o selumetinibe em metade das crianças e adolescentes não foi relacionada com a melhora da dor. Além disso, o estudo da Dra. Gross não avaliou rigorosamente a dor nas pessoas que usaram o selumetinibe, pois não havia grupo placebo.

Então, se a dor é a queixa principal, seria interessante a pessoa realizar um tratamento rigoroso para a dor, seguindo a escada analgésica (ver aqui) antes de considerar o uso do iMEK. 

Se a queixa principal quanto ao plexiforme for a perda de alguma função, como perda do movimento de um braço ou uma perna, por exemplo, não há evidência de que elas possam ser modificadas pelo uso do selumetinibe.

Se há obstrução das vias aéreas por causa do plexiforme, o selumetinibe apresentou redução da compressão da traqueia em alguns casos especiais, permitindo a retirada da traqueostomia, e isto pode ser uma indicação evidente para o selumetinibe.

Se for dificuldade visual por causa de invasão do olho pelo plexiforme, a presença crônica do plexiforme nas proximidades dos olhos pode realmente obstruir a visão, causar glaucoma (aumento da pressão ocular) ou proptose (deslocamento do globo ocular para fora da órbita). Essas são consequências graves do plexiforme que provavelmente não serão modificadas pelo uso do selumetinibe.

 

Passo 6 – A qualidade de vida vai melhorar com o uso do iMEK?

A NF1 e os neurofibromas plexiformes podem afetar a qualidade de vida de diversas maneiras, como já comentamos acima nas queixas principais (deformidade, dor e perda de função).

A qualidade de vida das crianças e adolescentes com plexiforme foi estudada pela equipe da Dra. Gross e os resultados mostraram que o uso do selumetinibe por cerca de um ano produziu uma pequena variação positiva na qualidade de vida (especialmente na avaliação dos pais), mas não houve dados suficientes para afirmar que isto tenha acontecido de fato.

Eles observaram que as respostas dos voluntários, aos questionários sobre qualidade de vida, mostraram uma melhora entre 6,7 pontos (crianças) e 13 pontos (seus pais) numa escala de 0 a 100 pontos.

Esta melhora com o selumetinibe é bastante próxima aos limites definidos como mínimos (que são de 4 a 6 pontos) pela comunidade científica internacional (ver aqui mais informações sobre esta questão: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3687260/  e aqui https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14616041/

Além da mudança na qualidade de vida com o selumetinibe estar próxima aos limites mínimos de variação, o estudo não envolveu outro grupo de crianças usando um placebo (mesmo problema para a avaliação da dor, já comentado), fazendo com que os dados não sejam suficientes como prova estatística.

Portanto, a o paciente e sua família devem considerar que o tratamento com selumetinibe provavelmente não terá um GRANDE efeito sobre sua qualidade de vida.

 

Passo 7 – Quais efeitos colaterais do  selumetinibe?

O trabalho científico da Dra. Gross e colaboradores (NEJM, 2020), que justificou a aprovação do selumetinibe nos Estados Unidos, relatou que 1 em cada 4 crianças teve efeitos colaterais intensos o suficiente para obrigar a redução da dose do medicamento e 1 em cada 10 crianças teve que suspender definitivamente o tratamento por causa de sua toxicidade.

É importante salientar que a redução da dose ou a suspensão do tratamento podem levar à perda da resposta inicial ao remédio e o tumor pode voltar a crescer.

Outro trabalho científico (para ver o artigo original em inglês  CLIQUE AQUI ) analisou os efeitos colaterais destes medicamentos e a Dra. Laura Klesse e colaboradores (2020) usaram uma graduação da gravidade dos efeitos colaterais, uma tabela usada para avaliar os tratamentos de pessoas que têm tumores malignos (câncer), ou seja, para doenças potencialmente mortais (o que geralmente não é o caso dos neurofibromas plexiformes).

Os resultados mostraram que o uso do selumetinibe causou os seguintes efeitos colaterais mais comuns (graus 1 a 2):

 

  • Disfunção cardíaca em 4 de cada 10 crianças
  • Diarreia crônica em 1 em cada 2 crianças
  • Fadiga (cansaço) em 1 em cada 2 crianças
  • Náusea ou vômitos em 1 em cada 2 crianças
  • Infecções nas unhas e pele das mãos e pés em 4 em cada 10 crianças
  • Acne (espinhas) em 6 em cada 10 crianças 

Sabendo que os efeitos colaterais podem acontecer, é preciso que o paciente e sua família tenha um sistema de supervisão e comunicação permanente e direto com a equipe médica do HC UFMG, para que ela possa reduzir ou corrigir estas possíveis complicações.

 

Passo 8 – Supervisão médica necessária para o uso do selumetinibe

É preciso a garantia de que a equipe médica e alguns exames complementares estarão disponíveis, no tempo necessário, pelo HC UFMG e pelo Sistema Único de Saúde da seguinte forma:

  1. A equipe médica deve realizar exames clínicos periódicos (ver abaixo)
  2. Alguns exames complementares podem ser necessários (por exemplo, ecocardiograma para avaliar a disfunção cardíaca).
  3. Pode ser preciso utilizar outros medicamentos para tratar as complicações (por exemplo as náuseas, diarreias e vômitos).
  4. A equipe médica pode precisar ajustar a dose do selumetinibe.
  5. A equipe médica pode decidir interromper o tratamento por causa dos efeitos tóxicos.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

Exame médico completo(incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses

Exame de sangue(repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

  1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
  2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)

Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação)

Antes de iniciar o tratamento

Com 8 meses e 16 meses

Depois a cada seis meses

 

Exame oftalmológico

Antes de iniciar o tratamento

Com 8 meses e 16 meses

Depois a cada seis meses

Importante

É preciso lembrar que ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames rotineiramente pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

 

Passo 9 – Critérios para interrupção do selumetinibe.

 

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos:

  1. A) Antes do início do tratamento com selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 
  2. B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.
  3. C) Outros critérios para descontinuidade do tratamento para pacientes com e sem progressão:
  • Administrativos(recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade(que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressão dos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos).
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradas se houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados:
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

 

Passo 10 – Definição da duração do tratamento

Este é um passo importante, pois a equipe médica deve definir por quanto tempo deve usar o medicamento, caso ele produza uma redução de 30 a 40% do volume do neurofibroma plexiforme ou melhore a dor ou a disfunção.

Infelizmente, não sabemos ainda esta resposta, pois no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) as pessoas com plexiformes que responderam ao selumetinbe continuaram em uso por tempo indeterminado.

Algumas pessoas que estavam observando redução do plexiforme e tiveram que suspender a medicação por algum motivo, apresentaram volta do crescimento do tumor. Assim parece que o medicamento teria que ser usado continuamente para sustentar os efeitos positivos observados.

Por outro lado, ainda não sabemos os efeitos do uso prolongado do selumetinibe sobre alguns aspectos importantes da vida das pessoas:

  1. Qual o impacto do selumetinibe no aprendizado ou na função cognitiva?
  2. Qual a chance do selumetinibe produzir alterações no crescimento, no desenvolvimento sexual e na fertilidade?
  3. Qual a chance do selumetinibe propiciar o aparecimento de doenças malignas?

Em conclusão, aguardamos novos estudos científicos para podermos responder estas questões com segurança.

 

Passo 11 –  Quanto custa o tratamento com selumetinibe? 

O preço (2025) pela CMED gira em torno de R$ 90.000 para 25mg com 60 comprimidos = 61,84 reais por mg de selumetinibe.

Como definido anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, foi considerado pela CONITEC como sendo muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo.

Algumas análises mostraram que o selumetinibe não é custo-efetivo (ver aqui análise NICE no Reino Unido e aqui a análise CADTH no Canadá), ou seja, do ponto de vista de saúde pública, não seria sustentável recomendar o medicamento. E o selumetinibe só foi aprovado nestes países porque o fabricante concordou em reduzir seu custo (o que não aconteceu aqui no Brasil).

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde.

 

Conclusão

 

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, a CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, precisamos fazer todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 20/1/2024

 

Anexo 1

Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil.

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias;
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

 dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

 custo anual

R$
menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.

 

Anexo 2

Um resumo deste protocolo de cuidados adotados no nosso CRNF foi apresentado no XIX Congresso Europeu de Neurofibromatoses  (2020)

Título: Protocolo de Cuidados Clínicos para usar selumetinibe como tratamento para neurofibromas plexiformes inoperáveis

Autor apresentador: Rodrigues LO (MD, MSc);

Instituição: Centro de Referência de Neurofibromatose Ambulatorial, Universidade Federal de Minas Gerais, Brasil

RESUMO: Contexto: Crianças com neurofibromatose tipo 1 (NF1) podem apresentar neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos e inoperáveis. O inibidor da MEK selumetinibe (SEL) é aprovado pela FDA como uma opção nesse contexto. Os resultados do estudo pivotal (Gross et al. 2020) sugerem uma magnitude moderada (nível 3) de benefício clínico na escala ESMO (ESMO-MCBS v1.1, 2020), por meio do formulário de avaliação usado para estudos de braço único em doenças órfãs, quando o desfecho primário é um substituto, como a taxa de resposta (descrita em outro resumo submetido). As evidências, porém, são de qualidade metodológica muito baixa, segundo o GRADE (Guyatt GH et al. 2011). Além disso, o impacto do SEL em desfechos centrados no paciente, como sobrevivência geral, controle dos sintomas ou qualidade de vida (QoL), é incerto. Evidências até agora sugerem que o tratamento pode precisar ser contínuo para uma resposta sustentável. Mas, devido à falta de evidências robustas sobre a eficácia e segurança do uso prolongado do SEL em crianças, a duração ideal do tratamento é incerta, assim como os possíveis efeitos da interrupção do tratamento. Os custos financeiros diretos estimados do SEL parecem altos e pode não ser econômico. Essa incerteza sobre a real magnitude do benefício clínico líquido do SEL sugere que ele deve ser oferecido apenas aos pacientes em um processo cuidadoso de decisão informada, apoiado por protocolos de cuidado e auxílios à decisão do paciente. Métodos: Nosso grupo elaborou um protocolo de cuidados, incluindo os seguintes aspectos: 1) características da PN (localização, volume, progressão, sintomas, complicações); 2) expectativas do paciente em relação ao tratamento (controle dos sintomas, redução de volume, melhora estética, evitação de complicações, controle da dor); 3) explicações didáticas detalhadas aos pacientes com as melhores evidências disponíveis, com o uso de auxílios à decisão adequados para o NF1 (incluindo ferramentas ilustradas ajustadas por idade); 4) estimativas realistas dos possíveis resultados, atualizadas durante o tratamento; 5) monitoramento ativo dos eventos adversos previstos; 6) impactos da ELS no bem-estar diário do paciente (medidas de qualidade de vida); 7) reavaliações cronometradas da resposta, com critérios clínicos, de imagem e laboratoriais definidos; 8) critérios claros para a descontinuação do tratamento; 9) definições do tempo máximo esperado para melhor resposta; 10) duração estimada do tratamento; e 11) os custos financeiros do paciente relacionado ao cuidado. Conclusões: O protocolo de cuidado atual que propomos e o acompanhamento sistemático dos pacientes elegíveis para tratamento SEL para PN inoperável e complicado devem gerar evidências do mundo real sobre o benefício clínico real do SEL para melhor informar as decisões dos pacientes e a alocação dos recursos do sistema de saúde.

Lista completa de autores: Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, Souza JF, Viana R, Corgosinho M, Rodrigues LOC.

References: 1) Gross AM et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442; 2) ESMO-MCBS v1.1, EVALUATION FORM 3, 2020; 3) Guyatt GH et al. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-415; 4) Institute of Medicine (US); Olsen LA et al. National Academies Press (US); 2011; 5) Holmes‐Rovner, M. Health Expect. 2007 Jun; 10(2): 103–107.

Funded by: Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) www.amanf.org.br. The authors have no conflicts of interest to disclosure.

 

Anexo 3

Nosso voto na consulta aberta pelo CONITEC

SIM, somos favoráveis à incorporação do selumetinibe ao SUS dentro de determinadas condições, que são importantes para garantir o acesso e a segurança, para quem precisa do remédio, e a sustentabilidade do sistema de saúde:

  1. Redução do preço em cerca de 90% do preço já listado na CMED (como o Canadá e o Reino Unido conseguiram – ver aqui o link) para que todas as pessoas com NF1 com indicação para seu uso tenham acesso ao medicamento.
  2. Seja prescrito dentro da bula, ou seja, somente para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis em crianças de 2 a 18 anos, conforme os pacientes incluídos no estudo original (ver aqui);
  3. Seja prescrito por profissionais com experiência em neurofibromatoses, sem conflitos de interesse;
  4. Que seja seguido um protocolo de cuidados que apoie a decisão compartilhada para a decisão do uso do medicamento, que informe claramente aos pacientes os potenciais benefícios e riscos do tratamento (ver aqui os cuidados página da AMANF);
  5. Que todos os pacientes sejam informados claramente de que ainda não se sabe  o que acontece se tivermos que suspender o selumetinibe, inclusive de que há relatos de casos de crescimento acelerado dos tumores com a interrupção do medicamento e isso é um risco a ser considerado (ver aqui relato de caso com o efeito rebote);
  6. Somente continuar o uso depois de 18 meses de tratamento se houver evidências clínicas objetivas de que o paciente está respondendo ao medicamento, incluindo avaliação objetiva de redução da dor, da melhora da capacidade motora e/ou da redução do tamanho do tumor.

 

O compromisso do CRNF e da AMANF é com o bem-estar de todas as pessoas que atendemos e é por isso que continuaremos a usar as ferramentas científicas de que dispomos para verificar a eficácia de qualquer tratamento que surgir e vamos sempre divulgar nossa opinião. 

Pelo CRNF 

Dra, Juliana Ferreira de Souza

Dr, Bruno César Lage Cota

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues