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Novo estudo sobre o medicamento bevacizumabe na NF2

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Acabou de ser publicada uma revisão científica de todos os estudos experimentais que já tentaram o medicamento bevacizumabe nas pessoas com NF2. (veja no final meu comentário)

 

O artigo tem o título “Eficácia e segurança do bevacizumabe para o schwannoma vestibular na neurofibromatose tipo 2: uma revisão sistemática e metanálise dos desfechos do tratamento” e foi publicado pelos cientistas Lu VM 1 , Ravindran K 2 , Graffeo CS 2 , Perry A 2 , Van Gompel JJ 2 , DJ Daniels 2 , Link MJ 3 Na Revista Journal of Neurooncology de 28 de junho de 2019. (Doi: 10.1007 / s11060-019-03234-8 )

Veja o resumo do artigo.

Tentativas anteriores isoladas sugerem que o agente anti-angiogênico bevacizumabe pode controlar o crescimento do schwannoma vestibular (SV) e promover a preservação auditiva em pacientes com neurofibromatose tipo 2 (NF2). No entanto, esses metadados (informações obtidas de diferentes estudos) ainda precisam ser consolidados, bem como seu perfil de efeitos colaterais, que ainda não foi totalmente compreendido. Nosso objetivo foi agrupar metadados sistematicamente identificados na literatura (científica) e documentar a eficácia clínica e a segurança do bevacizumabe em relação à resposta radiográfica do tumor, à audição e aos resultados do tratamento.

Foram realizadas pesquisas em sete bases de dados eletrônicas até março de 2019 seguindo as diretrizes internacionais. Os artigos foram selecionados com base em critérios pré-especificados. A incidência de desfechos foi então extraída e agrupada por meta-análise de efeitos aleatórios das proporções.

Oito artigos relatando 161 pacientes com NF2 com um total de 196 schwannomas vestibulares satisfizeram todos os critérios.

Resposta no tamanho do tumor: a resposta radiográfica ao bevacizumabe foi a regressão parcial em 41% (IC95% 31-51%), sem alteração em 47% (IC95% 39-55%) e progressão do tumor em 7% (IC95% 1-15%).

Resposta auditiva: em pacientes com dados audiométricos avaliáveis, o tratamento com bevacizumabe resultou em melhora da audição em 20% (IC95% 9-33%), estabilidade em 69% (IC95% 51-85%) e perda adicional em 6% (IC95% 1 -15%)

Toxicidade do medicamento: a toxicidade grave do bevacizumabe foi observada em 17% (IC 95% 10-26%).

Intervenção cirúrgica depois do uso do bevacizumabe foi necessária em 11% (IC 95% 2-20%).

Conclusões

O conjunto de dados sugere que o bevacizumabe pode deter a progressão tumoral e a perda auditiva em pacientes NF2 selecionados que apresentam lesões de VS.

No entanto, prevê-se que uma proporção considerável de pacientes sofra eventos adversos sérios.

Desta forma, recomenda-se o uso criterioso, ou seja, analisado caso a caso, de bevacizumabe para o tratamento sintomático de VS em NF2.

 

Comentário

Esta revisão traz resultados semelhantes aos apresentados aqui em 2016  CLIQUE AQUI e coerentes com as recomendações do nosso último congresso em Paris em novembro de 2018 CLIQUE AQUI

Portanto, nossa impressão é de que devemos usar o bevacizumabe em casos bem selecionados, por exemplo, nos quais a cirurgia não possa ser feita ou há grande crescimento dos tumores (schwannomas vestibulares).

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Parte 8 (final) – Tratamentos existentes e em estudo para os neurofibromas cutâneos

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Texto adaptado a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

O tratamento padrão atual é a cirurgia para retirada dos NFc um de cada vez (Figura 5).

Figura 5 – Tratamento padrão atual dos neurofibromas cutâneos (NFc). Após anestesia local, é feita uma incisão na pele e o NFC é removido incluindo sua parte abaixo da pele e alguns pontos são realizados para a sutura e o curativo.

A retirada cirúrgica do NFc remove completamente o tumor, o que evita sua volta (recidiva), mas apresenta algumas desvantagens: dor causada pela injeção de anestesia em cada NFc e demora no tempo da cirurgia (fazendo com que poucos NFc sejam retirados de cada vez – em torno de 10). Além disso, a cicatriz pode ser flácida e esgarçada, às vezes ficando maior do que o NFc que havia no local.

Por isso, há uma expectativa de que outras técnicas cirúrgicas ou medicamentos sejam desenvolvidos para o tratamento mais eficiente e menos dolorido de muitos NFc ao mesmo tempo.

A descoberta e o processo de desenvolvimentos de novos tratamentos ou medicamentos é longo, caro e incerto, levando de 7 a 10 anos para a aprovação de uma nova droga que possa ser utilizada por seres humanos. Envolve estudos de laboratório de biologia e farmacologia antes dos ensaios clínicos nos quais o medicamento é testado sobre seus efeitos e sua segurança. Por isso, todos os envolvidos no processo devem ser chamados a participar de cada etapa, incluindo as pessoas com as doenças em questão.

A NF1 é considerada uma doença rara e com poucos medicamentos desenvolvidos para o seu tratamento, o que aumenta as dificuldades acima mencionada, especialmente a variabilidade das manifestações da doença entre uma pessoa e outra e a os diferentes objetivos perseguidos nos tratamentos até o momento, como na Tabela 2.

Tabela 2 – Tratamentos para os neurofibromas cutâneos (NFc)
Tratamento (e limitações) Tipo de NFc Objetivo Resultados
Eletrodissecação (Anestesia geral) Pl, Se , Pe Satisfação Bom 450 NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Eletrodissecação (Anestesia geral) Se e Pe Satisfação Bom Centenas NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Laser (Pequenos tumores) Pl, Se, Pe Regressão e satisfação Regular Até 10 NFc por sessão 50% regressão
Laser de CO2 (Infecções 15%) Se e Pe Dor, satisfação, segurança Poucos estudos positivos
Abração por radiofrequência Se e Pe Satisfação Poucos estudos positivos
Com medicamentos associados
Cetotifeno Todas Dor, prurido e prevenção Poucos estudos positivos
Terapia fotodinâmica 1 Superficiais Segurança Ainda em estudo
Terapia fotodinâmica 2 Superficiais Tempo para recidiva Ainda em estudo
Ranibizumabe Se e Pe Redução do tamanho Resultado inconclusivo
Imiquimode Se e Pe Redução do tamanho Não foi eficaz
Rapamicina tópica Não relatada Segurança Ainda em estudo
Selumetinibe Superficial Redução do tamanho Ainda em estudo

Legenda: Pl: NFc plano; Se: séssil; Pe: pedunculado. Ver referências no artigo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29987132

Considerando-se o número relativamente pequeno de pessoas com NF1, a variabilidade dos sintomas e da apresentação dos NFc, assim como a necessidade de tratamento ano longo prazo, os estudos científicos novos e em andamento devem levar em consideração as vantagens e desvantagens de cada intervenção, de acordo com a Tabela 3.

Tabela 3 – Critérios para os tratamentos dos neurofibromas cutâneos (NFc)
Abordagem Fenótipo ideal Vantagens Desvantagens
Sistêmica (drogas ingeridas, por exemplo) Muitos NFc Atingiria o corpo todo Toxicidade
Tratamento tópico (ou local) Poucos NFc Baixa toxicidade Penetração irregular na pele, dificuldade de formulação correta
Cirurgia Poucos NFc Baixa toxicidade Pode tratar poucos ou muitos de cada vez dependendo da técnica Invasiva, cicatrização deficiente, pigmentação, recidiva, dor e disponibilidade

Segurança

Apesar de trazerem grande sofrimento às pessoas com NF1, os NFc não são tumores malignos, o que torna mais difícil a aprovação de um medicamento que possua grandes efeitos colaterais.

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Parte 7 – Objetivos dos tratamentos para neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um quarto grupo de cientistas está reunindo informações que possam avançar o tratamento dos NFc. A primeira questão a ser definida são os objetivos que desejamos com o tratamento, o qual pode ser injetável ou na forma de cremes e pomadas, ou com cirurgias ou com medicamentos ingeridos.

O Quadro abaixo apresenta um resumo dos objetivos dos tratamentos para os NFc.

Questão Objetivo Método de medida
Tamanho do NFc Redução Compassos, fotografia digital para volume, ultrassom, ressonância magnética
Número de NFc Diminuição de novos NFc Contagem de novos NFc
Morbidade – qualidade de vida Melhora no prurido (coceira) e no desconforto emocional Relato do resultado do tratamento pelas pessoas afetadas

Até o momento, os tratamentos existentes são cirúrgicos e destinados a tratar tumores isolados. Estes procedimentos servem de base para a comparação com outras terapias, ou seja, se os novos métodos são piores ou melhores do que os procedimentos cirúrgicos.

Além disso, uma preocupação especial deve ser levada em conta quanto à possibilidade de toxicidade dos novos métodos para as pessoas com NF1, considerando a necessidade do uso crônico em contraposição a ausência de malignidade dos NFc. Ou seja, será que vale a pena usar um remédio potencialmente tóxico para tratar uma doença que não é letal?

Assim, devemos conhecer as novas terapias quando aos seus efeitos biológicos, sua toxicidade e sua tolerabilidade pelas pessoas com NF1.

Dificuldades a serem superadas para o tratamento dos NFc

Os cientistas que buscam tratamentos para os NFc encontram algumas dificuldades. O gene NF1 e seu respectivo RNA são muito grandes, o que dificulta a sua manipulação por meio de vetores, fazendo com que a bioquímica das diversas proteínas envolvidas seja pouco conhecida (com exceção da GTP-ase). Além disso, os NFc são tumores de crescimento lento, dificultando a criação de cultura de tecidos (ou seja, desenvolvimento de NFc em laboratório).

Algumas questões importantes devem ser consideradas no tratamento dos NFc.

  1. Qual é o momento de iniciar o tratamento? – Ainda não conhecemos bem a história natural dos NFc para sabermos quando seria o melhor momento para iniciar um tratamento medicamentoso.
  2. Qual a idade para iniciar o tratamento? – Se os NFc já estão presentas na infância ou pré-adolescência, não seria este o momento para iniciarmos o tratamento?
  3. Qual é a intenção do tratamento? Prevenção do aparecimento, redução do volume ou eliminação do NFc?
  4. Haveria alguma diferença no tratamento dos NFc entre homens e mulheres ou entre cores de pele diferentes em pessoas com NF1?
  5. Qual seria o mecanismo de ação do tratamento proposto? Biópsias seriam necessárias para acompanhamento do tratamento?
  6. Qual a via de administração do medicamento: oral, intramuscular, intravenosa ou tópica? Parece haver vantagens na via tópica.
  7. Qual é a segurança do tratamento? Quais as medidas para interrupção, controle de toxicidade, reajuste de doses e resgate de eventuais complicações?
  8. Quais os aspectos legais e institucionais envolvidos no tratamento? Questões envolvendo a legislação dos países, as agências reguladoras, os sistemas públicos e privados de saúde.

Na próxima semana concluiremos este resumo da edição especial da Neurology.

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Parte 5 – Medidas objetivas para o tratamento dos neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Diversos grupos de cientistas internacionais envolvidos com as neurofibromatoses, inclusive o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, estão trabalhando para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para os neurofibromas cutâneos (NFc).

Para conseguirmos estes tratamentos eficientes para os NFc, alguns passos precisam sem realizados de forma cuidadosa, rigorosa e científica:

  1. Definição internacional dos diferentes tipos de NFc (se desejar ver novamente esta definição clique AQUI);
  2. Definição dos objetivos dos tratamentos: tamanho dos NFc, número de NFc e qualidade de vida das pessoas com NF1 (ver Tabela 1);
  3. Aquisição de dados prospectivos sobre a taxa de aparecimento das várias formas de novos NFc e sua taxa de crescimento em crianças e jovens adultos;
  4. Taxa de crescimento dos NFc “nascentes” versus o NFc “maduros”;
  5. Influência dos hormônios e outros fatores de crescimento no desenvolvimento e proliferação de NFc;
  6. Taxa de involução espontânea (se houver);
  7. Identificação de biomarcadores confiáveis que indiquem o crescimento dos NFc;
  8. Comparação entre as diferentes técnicas de medida dos NFc.

Técnicas de medida dos NFc

Fotografia e contagem (quela que a Dra. Sara de Castro está usando em nosso Centro de Referência)

Uma técnica para medida dos NFc foi desenvolvida e apresenta baixo custo e acessível a todos. Utiliza-se uma cartela padronizada (ver Figura 4) com uma janela de 100 cm2 que é colocada nas costas, no abdome e na coxa, fotografando-se e contando-se manualmente o número de NFc contidos naquela área. O tamanho dos NFc é medido por meio de um compasso milimétrico. (Ver trabalho original AQUI ).

Esta técnica está sendo utilizada em diversas pesquisas e apresenta bons resultados apesar de algumas limitações (dificuldade na contagem de grande número de NFc e impossibilidade de medir o volume total do NFc incluindo a parte abaixo da pele).

Outras técnicas

Outras técnicas podem medir o tamanho completo do NFc, ou seja, incluindo a parte que fica abaixo da pele, e elas podem permitir maior sensibilidade para as mudanças de tamanho ao longo da vida ou em resposta a terapias, encurtando o tempo das pesquisas

A tomografia de coerência óptica (TCO) permite a visualização da estrutura completa da pele humana numa resolução de 5 micrômetros (5 milionésimos do metro), permitindo a visualização de dutos das glândulas sudoríparas, capilares e fluxo sanguíneo, exceto terminações nervosas (abaixo de 2 micrômetros).

O ultrassom de alta frequência (USAF) é uma técnica também não invasiva que usa frequências entre 20 e 100 MHz e tem sido usada para visualização e tratamento de tumores na pele, como o carcinoma de células basais. Um estudo recente com USAF de 25 MHz realizado em 108 NFc mostrou achados consistentes e revelando um padrão hipoecóico (pouca reflexão do som) do NFc, podendo ser usado no lugar de biópsias (ver AQUI ). Novos estudos são necessários para se verificar a utilidade do USAF nas pessoas com NF1.

Fotografias em 2D e 3D, ultrassom convencional e ressonância magnética têm sido utilizadas para dimensionar os NFc, no entanto, assim como a TCO e a USAF, elas não são capazes de abranger a quantidade total de NFc no corpo de uma pessoa com NF1.

Todas estas técnicas envolvem custos financeiros mais elevados, o que precisa ser levado em conta nas pesquisas sobre os futuros tratamentos dos NFc.

Além disso, o impacto dos NFc sobre a vida das pessoas com NF1 não depende apenas do tamanho e quantidade dos NFc. Por exemplo, reduções parciais do tamanho podem não afetar a qualidade de vida, mas, ao contrário, tratamentos que reduzam a dor, prurido ou desconforto podem ser de grande significado clínico para as pessoas com NF1.

 

Medidas dos efeitos clínicos

Além das técnicas para a medida objetiva dos NFc, para a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos NFc é preciso desenvolvermos métodos de avaliação global dos indivíduos com NF1, os quais sejam comparáveis entre os diversos cientistas.

Ainda não temos um protocolo padronizado sobre como medir o impacto dos NFc e de seu tratamento, assim como os efeitos tóxicos colaterais dos medicamentos nas pessoas com NF1. Há alguns métodos de avaliação neste sentido que estão sendo considerados pela equipe de cientistas envolvidos (ver Tabela 2, página S35 do artigo original:  AQUI )

Na próxima semana continuamos com mais informações sobre tratamentos dos neurofibromas cutâneos.

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Tema 339 – Comunicado importante: não mais recomendamos a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1

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Conforme anunciado na última reunião da AMANF (31/3/2018) a equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF) decidiu não mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1.

Veja abaixo as justificativas.

O medicamento Lovastatina (uma droga que foi descoberta inicialmente para baixar os níveis de colesterol no sangue) vinha sendo indicada no CRNF para tentarmos melhorar as dificuldades cognitivas em algumas pessoas com neurofibromatose do tipo 1, por causa de alguns resultados de pesquisas realizados na última década (ver as justificativas para o uso da Lovastatina: AQUI).

No entanto, foi realizado um estudo científico multicêntrico, internacional e com placebo (a maior pesquisa científica sobre uso de estatinas em pessoas com NF1 e dificuldades de aprendizado) que concluiu que a Lovastatina não deve ser indicada para pessoas com NF1 com dificuldades cognitivas porque ela não melhorou a atenção nem os déficits cognitivos viso-espaciais (ver o estudo completo em inglês: AQUI ).

Além disso, surgiram mais evidências de que alguns dos efeitos colaterais das estatinas, como a dor muscular e a fadiga, tem sido minimizados pelos laboratórios farmacêuticos (VER AQUI ). É possível que a dor e a fadiga muscular causadas pela Lovastatina venham a aumentar ainda mais o cansaço e indisposição para exercícios das pessoas com NF1, porque em geral elas possuem menor força muscular (VER AQUI) e menor capacidade aeróbica (VER AQUI). Assim o uso da Lovastatina para dificuldades cognitivas poderia piorar a qualidade de vida das pessoas com NF1.

Finalmente, para completar nossos problemas com a Lovastatina, há alguns anos encontrávamos o medicamento em sua forma genérica, depois, somente na forma de manipulação, mas atualmente não estamos encontrando o produto manipulado, pois a Lovastatina não está disponível naquelas farmácias que procuram garantir a qualidade dos medicamentos com controles bioquímicos próprios (informação pessoal).

Em outras palavras, o conjunto de estudos científicos indica que a Lovastatina não funciona objetivamente para as dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1, ela pode causar efeitos colaterais que pioram a qualidade de vida e não temos confiança na procedência do medicamento.

Portanto, diante destas informações, não devemos mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas em pessoas com NF1. Por isso, solicitamos a todas as pessoas com NF1 que estão em uso de LOVASTATINA para dificuldades de aprendizado que interrompam o seu uso pelas razões acima apresentadas.

Belo Horizonte, 2 de abril de 2018

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr Nilton Alves de Rezende

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

 

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A doença mais difícil para todos: a desconhecida.

Diante dos cortes de recursos financeiros para a saúde decretados pelo governo Temer, apresento abaixo o discurso que proferi na Câmara dos Deputados em 26 de fevereiro de 2014, durante evento sobre Doenças Raras.

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Tema 325 – Gamma Knife para tratamento da NF2?

“Escrevo esse e-mail para perguntar dessa modalidade de rádio chamada Gama Knife, o Dr. conhece? Seria indicado e interessante no caso como o meu de NF2?” LC do Estado de São Paulo.

Cara L, obrigado pela sua pergunta.

Recentemente comentei sobre o uso de Gama Knife, que é um dos nomes da radiocirurgia, no tratamento dos meningiomas nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 2 (ver AQUI).

Hoje, você traz a pergunta sobre o uso da radiocirurgia nos schwannomas vestibulares.

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