Neurofibromatose e autismo

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“Meu filho foi diagnosticado com autismo e depois descobrimos que ele tem Neurofibromatose do tipo 1. É possível ter as duas doenças ou o autismo é uma complicação da NF1? ” AGR, de Florianópolis, SC.

Cara A, obrigado pela sua pergunta, pois ela pode ser útil a muitas famílias com pessoas com Neurofibromatose do tipo 1.

O que é o autismo?

O autismo é uma doença que afeta o desenvolvimento global neurológico e se caracteriza por dificuldades na comunicação social e na interação com outras pessoas e por padrões de comportamento repetitivos e restrição dos interesses.

Assim como na NF1, há grande variação nas manifestações clínicas do autismo, por isso hoje adotamos o nome mais abrangente de Transtorno no Espectro do Autismo.

O diagnóstico do autismo vem aumentando: em 2004, a cada 160 crianças que nasciam uma delas era diagnosticada com autismo, mas atualmente para cada 60 crianças nascidas uma delas apresentará o diagnóstico de autismo. Portanto, o autismo é muito mais comum do que a NF1, pois a cada três mil crianças que nascem apenas uma delas apresentará a NF1.

É preciso uma avaliação cuidadosa para termos certeza de que uma criança apresenta mesmo o autismo. Quando se usam questionários respondidos pelos pais, o diagnóstico de autismo é mais frequente do que quando as crianças são avaliadas diretamente por especialistas (psicólogos e psiquiatras).

Com este cuidado em mente, há estudos científicos mostrando que entre 11 e 29% das crianças com NF1 apresentam comportamentos que são parecidos com os comportamentos das pessoas com autismo. É comum na NF1 encontrarmos atrasos na fala, desatenção, impulsividade e dificuldades de comunicação social.

Diagnóstico do autismo

Deve ser feito por psicólogos, psiquiatras e pediatras especializados, que usam testes sobre o funcionamento cognitivo, informações dos pais e cuidadores e observação direta das crianças.

O diagnóstico de autismo na presença de NF1 (e de outras doenças genéticas) pode ser mais difícil porque algumas crianças com NF1 apresentam sinais e sintomas que são muito parecidos com aqueles encontrados nas pessoas com autismo.

Em alguns casos mais raros (cerca de 1 em cada 300 mil pessoas) a criança pode realmente apresentar as duas doenças ao mesmo tempo.

Antes de seguir adiante com a busca por um especialista, podemos lembrar alguns comportamentos que são característicos das crianças com autismo:

  • Dificuldade em manter o contato visual
  • Atraso importante na fala
  • Pouco uso de gestos (não costumam apontar coisas, mostrar objetos, aplaudir ou acenar)
  • Não respondem quando chamadas pelo nome
  • Não chamam a atenção de outras pessoas para objetos
  • Apresentam forte interesse por determinados objetos ou brincam de forma repetitiva com objetos
  • Grande sensibilidade a estímulos (sonoros e outros)

Se você acha que sua criança apresenta vários destes sintomas, você deve procurar um especialista para confirmar ou não o diagnóstico de autismo.

Diferenças entre autismo e NF1

Há poucos estudos científicos sobre autismo e NF1 com crianças muito pequenas, por isso nosso conhecimento ainda é um pouco limitado para os primeiros anos de vida (ver ao final deste texto um estudo realizado na Inglaterra).

As dificuldades sociais das pessoas com autismo estão presentes desde o começo da infância, enquanto as dificuldades sociais das pessoas com NF1 parecem aumentar ao longo da vida, especialmente na adolescência.

Minha impressão pessoal é de que a principal diferença clínica entre NF1 e autismo seria as crianças com NF1 apresentarem maior ligação afetiva com pais e outras pessoas do que as crianças com autismo.

Tratamentos

Mesmo que sua criança com NF1 tenha apenas alguns comportamentos parecidos com autismo, ela poderá se beneficiar de alguns tratamentos que são ofertados às crianças com autismo, que buscam melhorar as habilidades cognitivas e sociais.

Mais informações sobre o autismo

Veja a belíssima cartilha feita pelo ZIRALDO sobre o autismo aqui: http://www.mpsp.mp.br/portal/page/portal/cao_civel/cartilha-ziraldo-autismo-uma-realidade.pdf

Você pode encontrar mais informações sobre o autismo na Associação Brasileira de Autismo: http://www.autismo.org.br/site/#

 

Um estudo importante

Em 2013 foram publicados os resultados de um estudo científico realizado na Inglaterra sob a coordenação da Dra. Susan Huson, intitulado “Neurofibromatose do tipo 1 e desordem no espectro do autismo” (Garg S, Green JLeadbitter KEmsley RLehtonen AEvans DGHuson SM. Neurofibromatosis type 1 and autism spectrum disorder. Pediatrics. 2013;132(6):e1642-8. doi:10.1542/peds.2013-1868).

O estudo procurou determinar a prevalência, ou seja, o número de pessoas afetadas por comportamentos no espectro do autismo (ASD) entre as pessoas com NF1.

Os autores utilizaram todos os casos de NF1 registrados numa área da Inglaterra habitada por uma população de 4,1 milhões de ingleses. De um total de 109 (52,7%) pessoas que responderam ao questionário SRS (Social Responsiveness Scale), elas foram agrupadas como: ASD significativo: 32 pessoas, ASD moderado: 29 pessoas, sem ASD: 48 pessoas.

Uma amostra de cada um destes grupos formados pelo questionário foi examinada pessoalmente para confirmação ou não do ASD por meio de testes e exames realizados por especialistas.

Os resultados finais mostraram que das 47 pessoas que foram submetidas aos testes e especialistas, 29,5% apresentava ASD confirmado, 27,7% apresentava ASD no limite, e 42,5% não apresentava comportamentos no espectro do autismo.

O grupo com ASD confirmado possuía mais meninos do que meninas, mas não apresentava outras diferenças com os demais grupos (inteligência, nível social, padrão de herança da NF1, gravidade da doença, nível educacional).

Em conclusão, os cientistas encontraram uma prevalência na população de cerca de 45% de pessoas com NF1 apresentando algum grau de comportamento no espectro do autismo.

O estudo recomendou novas pesquisas em busca de tratamentos clínicos para estes comportamentos no espectro do autismo para as pessoas com neurofibromatose do tipo 1.

 

 

Três novas mutações para o gene NF2 descobertas no nosso Centro de Referência em NF

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Acaba de ser publicado (15/5/19) numa das melhores revistas científicas internacionais de oftalmologia o trabalho realizado pela Dra. Vanessa Waisberg e colaboradores no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Dra. Vanessa Waisberg e seus colaboradores descreveram três novas mutações que atingem o gene NF2 no cromossomo 22, as quais levam à manifestação clínica da neurofibromatose do tipo 2 (tumores no nervo vestibular, catarata juvenil, tumores cerebrais e outras complicações).

No artigo científico também são descritas as alterações oculares observadas no exame oftalmológico e na tomografia de coerência óptica das pessoas com NF2 que foram voluntárias na pesquisa. Além disso, análises das alterações moleculares (bioquímicas e genéticas) foram descritas.

Os resultados apresentados aumentam o conhecimento internacional sobre a neurofibromatose do tipo 2 e devem beneficiar o diagnóstico e orientar o tratamento de pessoas com NF2 em todo o mundo. A cada novo conhecimento construído, damos mais um passo em direção à cura futura da doença.

O artigo (em inglês) tem o título: “Alterações oculares, achados moleculares e três novas mutações patológicas numa série de pacientes com NF2”. Os autores são Vanessa Waisberg, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Márcio Bittar Nehemy, Luciana Bastos-Rodrigues e Débora Marques de Miranda. A revista científica é a Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology (endereço eletrônico https://doi.org/10.1007/s00417-019-04348-5 ).

O estudo foi feito como parte do doutorado da Dra. Vanessa Waisberg e só foi possível ser realizado por causa da estrutura PÚBLICA da Universidade Federal de Minas Gerais e com os recursos financeiros PÚBLICOS fornecidos pelo CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento da Pesquisa e Tecnologia) no ambulatório do Centro de Referência em Neurofibromatose do Hospital das Clínicas (PÚBLICO) dentro do Sistema Único de Saúde (SUS) (PÚBLICO).

Quem disse que nossas universidades públicas não produzem conhecimento?

Se  desejar ver o artigo completo em inglês clique aqui https://rdcu.be/bCncE

Quando será descoberta a cura das neurofibromatoses?

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A leitora A.C.C., do Rio de Janeiro, pergunta: “Por que vocês não descobrem a cura destes caroços na pele? ”

Cara A., sua pergunta é muito importante. Você deve estar se referindo aos neurofibromas cutâneos, que aparecem em quase todas as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), geralmente a partir da adolescência, e que provocam grande discriminação social.

Em todo o mundo, existem cerca de 2 milhões de pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) e centenas de cientistas em diversos países trabalham há alguns anos para descobrir tratamentos para estas doenças genéticas.

Há pesquisas científicas que tentam descobrir como “consertar” os defeitos genéticos (mutações) que causam as neurofibromatoses. Estes estudos são sofisticados, envolvem grandes recursos financeiros e estão avançando aos poucos: num futuro próximo talvez tenhamos disponíveis técnicas moleculares para editarmos os genes com mutações patológicas. Mas ainda não podemos fazer isto na prática clínica.

Outras pesquisas procuram descobrir tratamentos para as complicações possíveis das neurofibromatoses: tumores, manchas, dificuldades cognitivas, convulsões, dor, surdez, pressão alta, perda de força, quedas, transformação maligna e outros problemas. Estes estudos também requerem grandes recursos financeiros e são várias linhas de frente, cada uma delas enfrentando um tipo de complicação.

As complicações mais estudadas internacionalmente tem sido aquelas mais graves, que ameaçam a vida das pessoas, que trazem grandes deformidades ou grande sofrimento. Por exemplo, um dos primeiros alvos das pesquisas científicas na NF1 tem sido os neurofibromas chamados plexiformes, que são congênitos, ou seja, já estão presentes ao nascimento. Eles nos preocupam porque podem se tornar volumosos, causar grandes deformidades, provocar dor intensa e se transformarem em tumores malignos. Existem diversos medicamentos sendo testados neste momento para estes tumores, mas ainda não temos um consenso sobre sua eficiência.

Outro exemplo, desta vez na NF2, são os tumores chamados schwannomas vestibulares e os meningiomas que recebem grande atenção por parte dos cientistas, porque podem causar surdez, convulsões e outras complicações neurológicas. Da mesma forma, temos drogas sendo experimentadas buscando a redução destes tumores, mas ainda não há uma evidência científica de que alguma delas seja eficaz.

A solução atual, portanto, é a cirurgia para remoção destes tumores da NF1 e da NF2, quando ela pode ser realizada, ou os tratamentos dos sintomas provocados.

Quanto aos neurofibromas cutâneos, em virtude de trazerem problema estético sem ameaçar a vida (pois nunca se tornam malignos) eles ficaram em segundo plano nas pesquisas internacionais até o Congresso Mundial em Neurofibromatoses, realizado em Paris em novembro de 2018, durante o qual estabelecemos que buscar o tratamento para estes tumores é agora a prioridade de uma força tarefa internacional à qual o nosso Centro de Referência se juntou.

Assim, estamos participando com pesquisas que procuram conhecer os mecanismos de formação e a taxa de crescimento dos neurofibromas cutâneos (ver  AQUI a pesquisa da Dra. Sara de Castro Oliveira ).

No entanto, cara ACC, toda pesquisa científica precisa de recursos financeiros para ser realizada e por isso preciso comentar com você a situação dos pesquisadores brasileiros neste momento.

Enquanto os grupos internacionais de cientistas dedicados às neurofibromatoses (especialmente dos Estados Unidos, Europa e China) recebem dezenas de milhões de dólares anuais para suas pesquisas, nos últimos 15 anos no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas nós contamos apenas com a infraestrutura da Universidade Federal de Minas Gerais (salas para atendimento pelo SUS) e do CNPq (Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – que é o principal financiador das pesquisas brasileiras). Do CNPq recebemos, em média, apenas 12 mil reais por ano para realizarmos nossos estudos. A FAPEMIG também nos ajudou com cerca de 30 mil reais num destes anos passados.

Desta forma, fica claro que com tão poucos recursos, nossas pesquisas não podem ter os mesmos objetivos das pesquisas sofisticadas realizadas nos países desenvolvidos. Por isso, nos dedicamos a realizar estudos mais relacionados com o diagnóstico do que com o tratamento das neurofibromatoses, porque eles são mais baratos. Utilizamos o que temos à mão, que é muito pouco, é preciso que todos saibam.

Recentemente, o atual presidente eleito disse que as universidades públicas não produzem conhecimento científico. É lamentável que ele não saiba que 95% do conhecimento científico produzido no Brasil vem das Universidades Públicas (ver AQUI  ).

No entanto, o investimento do governo em pesquisa está abaixo da média mundial (apesar do Brasil ser a oitava economia do mundo), e assim fica mais difícil descobrir conhecimentos importantes no mesmo ritmo que os demais países.

Apesar disso, mesmo com nossa minguada cota de recursos financeiros, nosso Centro de Referências em Neurofibromatoses do HC da UFMG produziu informações relevantes e inéditas para a comunidade internacional. Descobrimos que as pessoas com NF1 apresentam:

  • Alterações da orofaringe que atrapalham a voz e a fala; VER AQUI
  • Desordem do processamento auditivo (escuta bem, mas entende mal); VER AQUI
  • Redução da força muscular; VER AQUI
  • Redução da capacidade aeróbica e fadiga precoce; VER AQUI
  • Disfunção endotelial; VER AQUI
  • Sinal característico dos dedos dos pés que se relaciona com a deleção completa do gene, que são os casos mais graves; VER AQUI
  • Amusia, ou seja, dificuldade para perceber e reproduzir a música; VER AQUI
  • Invisibilidade social; VER AQUI
  • Neuropatia autonômica com redução da capacidade de regular a temperatura corporal; VER AQUI
  • Melhora cognitiva com uma técnica especial de fonoterapia; VER AQUI
  • Maior sensibilidade à insulina; VER AQUI
  • Menor risco de diabetes do tipo 2; VER AQUI
  • Piora da dificuldade cognitiva com a associação de determinados genes; VER AQUI
  • Possíveis marcadores imunológicos para transformação maligna; VER AQUI
  • O mesmo perfil cognitivo com o passar da idade; VER AQUI

Também descrevemos alterações inéditas na retina das pessoas com NF2 (VER AQUI ) e descobrimos os primeiros casos de schwannomatose no Brasil VER AQUI

Além disso, como resultados de nossas pesquisas, levamos dezenas de temas livres aos congressos internacionais sobre neurofibromatoses, realizamos inúmeras palestras e entrevistas, oferecemos capacitação científica e cursos de aperfeiçoamento e divulgamos os conhecimentos gerados para a população em geral no site www.amanf.org.br , o qual registra mais de 12 mil acessos mensais.

Tudo isso, prestem atenção senhores políticos que estão reduzindo as verbas para os pesquisadores brasileiros, com apenas aqueles 12 mil reais por ano.

Imaginem o que poderíamos fazer com mais recursos financeiros!

Quem sabe, cara ACC, se com mais investimento governamental poderíamos já ter descoberto a cura para os neurofibromas cutâneos a partir de alguma substância descoberta pelos povos indígenas do Brasil?

Vamos em frente, mantendo a esperança.

 

 

 

 

Trabalho científico realizado sobre NF1 vira questão do ENADE

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A pesquisa científica realizada pela psicóloga Alessandra Craig Cerello com diversos colaboradores do nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais foi a base de uma das questões do Exame Nacional de Desempenho dos Estudantes (ENADE) de 2018.

O trabalho da Alessandra Craig Cerello mostrou que poucos estudos científicos anteriores haviam abordado os aspectos psicológicos associados à Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), tanto os problemas psicológicos das pessoas acometidas pela doença quanto o sofrimento psicológico dos parentes e familiares.

Neste estudo foram entrevistados 46 sujeitos, 28 pessoas com NF1 e 18 familiares, buscando-se identificar a compreensão da realidade cotidiana vivenciada por esses dois grupos e as possíveis diferenças entre eles  (ver a dissertação de mestrado da Alessandra Craig Cerello CLICANDO AQUI )

Os resultados mostraram que a dificuldade na obtenção de informações sobre NF1 somado a poucas menções a redes sociais de apoio às pessoas com a doença ou seus familiares contribuíram para a identificação de um cenário de invisibilidade social em torno da NF1. Ou seja, a sociedade desconhece a existência das pessoas com NF1.

Estes resultados mostraram a necessidade de mais investimentos em estudos e intervenções relacionados à NF1, a fim de ampliar as condições de enfrentamento social da doença por parte daqueles que a vivenciam.

O trabalho completo (em português) pode ser visualizado basta CLICAR AQUI

A questão da prova do ENADE foi adaptada do Gráfico 3 do trabalho da Alessandra. O ENADE é realizado anualmente pelo Instituto Nacional de Estudos e Pesquisas Educacionais Anísio Teixeira, autarquia do Ministério da Educação. Aplicado desde 2004, o ENADE é uma das avaliações do Sistema Nacional de Avaliação da Educação Superior e tem como objetivo aferir o desempenho dos estudantes em relação a conhecimentos, competências e habilidades desenvolvidas ao longo do curso. O ENADE é componente curricular obrigatório dos cursos de graduação e é composto por uma prova para avaliação individual de desempenho do estudante e um Questionário do Estudante.

Parabéns à Alessandra e seus colaboradores por mais esta contribuição para a compreensão da vida das pessoas com NF1.

Parte 8 (final) – Tratamentos existentes e em estudo para os neurofibromas cutâneos

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Texto adaptado a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

O tratamento padrão atual é a cirurgia para retirada dos NFc um de cada vez (Figura 5).

Figura 5 – Tratamento padrão atual dos neurofibromas cutâneos (NFc). Após anestesia local, é feita uma incisão na pele e o NFC é removido incluindo sua parte abaixo da pele e alguns pontos são realizados para a sutura e o curativo.

A retirada cirúrgica do NFc remove completamente o tumor, o que evita sua volta (recidiva), mas apresenta algumas desvantagens: dor causada pela injeção de anestesia em cada NFc e demora no tempo da cirurgia (fazendo com que poucos NFc sejam retirados de cada vez – em torno de 10). Além disso, a cicatriz pode ser flácida e esgarçada, às vezes ficando maior do que o NFc que havia no local.

Por isso, há uma expectativa de que outras técnicas cirúrgicas ou medicamentos sejam desenvolvidos para o tratamento mais eficiente e menos dolorido de muitos NFc ao mesmo tempo.

A descoberta e o processo de desenvolvimentos de novos tratamentos ou medicamentos é longo, caro e incerto, levando de 7 a 10 anos para a aprovação de uma nova droga que possa ser utilizada por seres humanos. Envolve estudos de laboratório de biologia e farmacologia antes dos ensaios clínicos nos quais o medicamento é testado sobre seus efeitos e sua segurança. Por isso, todos os envolvidos no processo devem ser chamados a participar de cada etapa, incluindo as pessoas com as doenças em questão.

A NF1 é considerada uma doença rara e com poucos medicamentos desenvolvidos para o seu tratamento, o que aumenta as dificuldades acima mencionada, especialmente a variabilidade das manifestações da doença entre uma pessoa e outra e a os diferentes objetivos perseguidos nos tratamentos até o momento, como na Tabela 2.

Tabela 2 – Tratamentos para os neurofibromas cutâneos (NFc)
Tratamento (e limitações) Tipo de NFc Objetivo Resultados
Eletrodissecação (Anestesia geral) Pl, Se , Pe Satisfação Bom 450 NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Eletrodissecação (Anestesia geral) Se e Pe Satisfação Bom Centenas NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Laser (Pequenos tumores) Pl, Se, Pe Regressão e satisfação Regular Até 10 NFc por sessão 50% regressão
Laser de CO2 (Infecções 15%) Se e Pe Dor, satisfação, segurança Poucos estudos positivos
Abração por radiofrequência Se e Pe Satisfação Poucos estudos positivos
Com medicamentos associados
Cetotifeno Todas Dor, prurido e prevenção Poucos estudos positivos
Terapia fotodinâmica 1 Superficiais Segurança Ainda em estudo
Terapia fotodinâmica 2 Superficiais Tempo para recidiva Ainda em estudo
Ranibizumabe Se e Pe Redução do tamanho Resultado inconclusivo
Imiquimode Se e Pe Redução do tamanho Não foi eficaz
Rapamicina tópica Não relatada Segurança Ainda em estudo
Selumetinibe Superficial Redução do tamanho Ainda em estudo

Legenda: Pl: NFc plano; Se: séssil; Pe: pedunculado. Ver referências no artigo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29987132

Considerando-se o número relativamente pequeno de pessoas com NF1, a variabilidade dos sintomas e da apresentação dos NFc, assim como a necessidade de tratamento ano longo prazo, os estudos científicos novos e em andamento devem levar em consideração as vantagens e desvantagens de cada intervenção, de acordo com a Tabela 3.

Tabela 3 – Critérios para os tratamentos dos neurofibromas cutâneos (NFc)
Abordagem Fenótipo ideal Vantagens Desvantagens
Sistêmica (drogas ingeridas, por exemplo) Muitos NFc Atingiria o corpo todo Toxicidade
Tratamento tópico (ou local) Poucos NFc Baixa toxicidade Penetração irregular na pele, dificuldade de formulação correta
Cirurgia Poucos NFc Baixa toxicidade Pode tratar poucos ou muitos de cada vez dependendo da técnica Invasiva, cicatrização deficiente, pigmentação, recidiva, dor e disponibilidade

Segurança

Apesar de trazerem grande sofrimento às pessoas com NF1, os NFc não são tumores malignos, o que torna mais difícil a aprovação de um medicamento que possua grandes efeitos colaterais.

Parte 7 – Objetivos dos tratamentos para neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um quarto grupo de cientistas está reunindo informações que possam avançar o tratamento dos NFc. A primeira questão a ser definida são os objetivos que desejamos com o tratamento, o qual pode ser injetável ou na forma de cremes e pomadas, ou com cirurgias ou com medicamentos ingeridos.

O Quadro abaixo apresenta um resumo dos objetivos dos tratamentos para os NFc.

Questão Objetivo Método de medida
Tamanho do NFc Redução Compassos, fotografia digital para volume, ultrassom, ressonância magnética
Número de NFc Diminuição de novos NFc Contagem de novos NFc
Morbidade – qualidade de vida Melhora no prurido (coceira) e no desconforto emocional Relato do resultado do tratamento pelas pessoas afetadas

Até o momento, os tratamentos existentes são cirúrgicos e destinados a tratar tumores isolados. Estes procedimentos servem de base para a comparação com outras terapias, ou seja, se os novos métodos são piores ou melhores do que os procedimentos cirúrgicos.

Além disso, uma preocupação especial deve ser levada em conta quanto à possibilidade de toxicidade dos novos métodos para as pessoas com NF1, considerando a necessidade do uso crônico em contraposição a ausência de malignidade dos NFc. Ou seja, será que vale a pena usar um remédio potencialmente tóxico para tratar uma doença que não é letal?

Assim, devemos conhecer as novas terapias quando aos seus efeitos biológicos, sua toxicidade e sua tolerabilidade pelas pessoas com NF1.

Dificuldades a serem superadas para o tratamento dos NFc

Os cientistas que buscam tratamentos para os NFc encontram algumas dificuldades. O gene NF1 e seu respectivo RNA são muito grandes, o que dificulta a sua manipulação por meio de vetores, fazendo com que a bioquímica das diversas proteínas envolvidas seja pouco conhecida (com exceção da GTP-ase). Além disso, os NFc são tumores de crescimento lento, dificultando a criação de cultura de tecidos (ou seja, desenvolvimento de NFc em laboratório).

Algumas questões importantes devem ser consideradas no tratamento dos NFc.

  1. Qual é o momento de iniciar o tratamento? – Ainda não conhecemos bem a história natural dos NFc para sabermos quando seria o melhor momento para iniciar um tratamento medicamentoso.
  2. Qual a idade para iniciar o tratamento? – Se os NFc já estão presentas na infância ou pré-adolescência, não seria este o momento para iniciarmos o tratamento?
  3. Qual é a intenção do tratamento? Prevenção do aparecimento, redução do volume ou eliminação do NFc?
  4. Haveria alguma diferença no tratamento dos NFc entre homens e mulheres ou entre cores de pele diferentes em pessoas com NF1?
  5. Qual seria o mecanismo de ação do tratamento proposto? Biópsias seriam necessárias para acompanhamento do tratamento?
  6. Qual a via de administração do medicamento: oral, intramuscular, intravenosa ou tópica? Parece haver vantagens na via tópica.
  7. Qual é a segurança do tratamento? Quais as medidas para interrupção, controle de toxicidade, reajuste de doses e resgate de eventuais complicações?
  8. Quais os aspectos legais e institucionais envolvidos no tratamento? Questões envolvendo a legislação dos países, as agências reguladoras, os sistemas públicos e privados de saúde.

Na próxima semana concluiremos este resumo da edição especial da Neurology.

Parte 5 – Medidas objetivas para o tratamento dos neurofibromas cutâneos

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Continuamos o texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Diversos grupos de cientistas internacionais envolvidos com as neurofibromatoses, inclusive o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, estão trabalhando para o desenvolvimento de tratamentos eficazes para os neurofibromas cutâneos (NFc).

Para conseguirmos estes tratamentos eficientes para os NFc, alguns passos precisam sem realizados de forma cuidadosa, rigorosa e científica:

  1. Definição internacional dos diferentes tipos de NFc (se desejar ver novamente esta definição clique AQUI);
  2. Definição dos objetivos dos tratamentos: tamanho dos NFc, número de NFc e qualidade de vida das pessoas com NF1 (ver Tabela 1);
  3. Aquisição de dados prospectivos sobre a taxa de aparecimento das várias formas de novos NFc e sua taxa de crescimento em crianças e jovens adultos;
  4. Taxa de crescimento dos NFc “nascentes” versus o NFc “maduros”;
  5. Influência dos hormônios e outros fatores de crescimento no desenvolvimento e proliferação de NFc;
  6. Taxa de involução espontânea (se houver);
  7. Identificação de biomarcadores confiáveis que indiquem o crescimento dos NFc;
  8. Comparação entre as diferentes técnicas de medida dos NFc.

Técnicas de medida dos NFc

Fotografia e contagem (quela que a Dra. Sara de Castro está usando em nosso Centro de Referência)

Uma técnica para medida dos NFc foi desenvolvida e apresenta baixo custo e acessível a todos. Utiliza-se uma cartela padronizada (ver Figura 4) com uma janela de 100 cm2 que é colocada nas costas, no abdome e na coxa, fotografando-se e contando-se manualmente o número de NFc contidos naquela área. O tamanho dos NFc é medido por meio de um compasso milimétrico. (Ver trabalho original AQUI ).

Esta técnica está sendo utilizada em diversas pesquisas e apresenta bons resultados apesar de algumas limitações (dificuldade na contagem de grande número de NFc e impossibilidade de medir o volume total do NFc incluindo a parte abaixo da pele).

Outras técnicas

Outras técnicas podem medir o tamanho completo do NFc, ou seja, incluindo a parte que fica abaixo da pele, e elas podem permitir maior sensibilidade para as mudanças de tamanho ao longo da vida ou em resposta a terapias, encurtando o tempo das pesquisas

A tomografia de coerência óptica (TCO) permite a visualização da estrutura completa da pele humana numa resolução de 5 micrômetros (5 milionésimos do metro), permitindo a visualização de dutos das glândulas sudoríparas, capilares e fluxo sanguíneo, exceto terminações nervosas (abaixo de 2 micrômetros).

O ultrassom de alta frequência (USAF) é uma técnica também não invasiva que usa frequências entre 20 e 100 MHz e tem sido usada para visualização e tratamento de tumores na pele, como o carcinoma de células basais. Um estudo recente com USAF de 25 MHz realizado em 108 NFc mostrou achados consistentes e revelando um padrão hipoecóico (pouca reflexão do som) do NFc, podendo ser usado no lugar de biópsias (ver AQUI ). Novos estudos são necessários para se verificar a utilidade do USAF nas pessoas com NF1.

Fotografias em 2D e 3D, ultrassom convencional e ressonância magnética têm sido utilizadas para dimensionar os NFc, no entanto, assim como a TCO e a USAF, elas não são capazes de abranger a quantidade total de NFc no corpo de uma pessoa com NF1.

Todas estas técnicas envolvem custos financeiros mais elevados, o que precisa ser levado em conta nas pesquisas sobre os futuros tratamentos dos NFc.

Além disso, o impacto dos NFc sobre a vida das pessoas com NF1 não depende apenas do tamanho e quantidade dos NFc. Por exemplo, reduções parciais do tamanho podem não afetar a qualidade de vida, mas, ao contrário, tratamentos que reduzam a dor, prurido ou desconforto podem ser de grande significado clínico para as pessoas com NF1.

 

Medidas dos efeitos clínicos

Além das técnicas para a medida objetiva dos NFc, para a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos NFc é preciso desenvolvermos métodos de avaliação global dos indivíduos com NF1, os quais sejam comparáveis entre os diversos cientistas.

Ainda não temos um protocolo padronizado sobre como medir o impacto dos NFc e de seu tratamento, assim como os efeitos tóxicos colaterais dos medicamentos nas pessoas com NF1. Há alguns métodos de avaliação neste sentido que estão sendo considerados pela equipe de cientistas envolvidos (ver Tabela 2, página S35 do artigo original:  AQUI )

Na próxima semana continuamos com mais informações sobre tratamentos dos neurofibromas cutâneos.

Venha participar da pesquisa sobre efeitos da música sobre o aprendizado em adolescentes com NF1!

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Você vai gostar de participar e nos ajudar a conhecer melhor a neurofibromatose do tipo 1 para podermos tratar melhor os problemas de aprendizado e comportamentais.

A pesquisa “Treinamento musical como recurso terapêutico para problemas cognitivos e dificuldades de socialização na Neurofibromatose tipo 1” está com vagas disponíveis para adolescentes com NF1, de 12 a 18 anos, para a próxima turma que iniciará em março.

A técnica das aulas foi desenvolvida por um grupo de pesquisadores e educadores musicais, com enfoque na musicalização em grupo e também com aulas de canto ou instrumento (opções: violão, teclado, flauta doce e percussão).

O objetivo desse projeto é oferecer o aprendizado musical aos adolescentes com NF1, promovendo um ambiente agradável de socialização e avaliar os possíveis efeitos benéficos do treinamento musical sobre as dificuldades de aprendizado e problemas de comportamento.

Desejamos melhorar a sua qualidade de vida.

Quando? As aulas de musicalização ocorrem todas às terças-feiras

Horário: às 17 horas

Onde? No Centro de Referência da Juventude – CRJ, que se situa na rua Guaicurus, 50 – Centro, Belo Horizonte, na Praça da Estação.

 

Venha fazer uma aula experimental e obter maiores informações!

Basta entrar em contato com o Dr. Bruno Cota, nos números:

31- 99851-8284 (Vivo – zap)

31- 99194-2235 (Tim)

 

 

A importância do exame oftalmológico nas neurofibromatoses

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Dra. Vanessa Waisberg recebendo o Prêmio Varilux pelo seu trabalho científico.

A médica e oftalmologista Vanessa Waisberg apresentou sua tese de doutorado, e foi aprovada por unanimidade, no dia 1 de fevereiro de 2019, no Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.

O título de seu estudo foi: “Alterações genéticas e oftalmológicas na neurofibromatose do tipo 2” e a banca examinadora foi formada por seis professores com doutorado em oftalmologia, genética, clínica médica e medicina molecular. Foram eles, a orientadora Débora Marques de Miranda (orientadora), Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (co-orientador), Márcio Bittar Nehemy (co-orientador), Daniel Vitor de Vasconcelos Santos, Galton Carvalho Vasconcelos, Juliana Garcia Carneiro, Antônio Marcos Alvim Soares Junior e teve como suplente Marco Aurélio Romano.

A Dra. Vanessa Waisberg mostrou que o exame oftalmológico especializado utilizando a tomografia de coerência óptica permitiu a identificação de sinais específicos nos olhos das pessoas com NF2. Estes sinais foram correlacionados com as alterações genéticas encontradas no exame do DNA e esta associação permitiu uma melhor definição do diagnóstico e orientação do prognóstico da doença em cada pessoa examinada. Além disso, o estudo apresentou três novas mutações patológicas do gene NF2 que ainda não haviam sido descritas.

Parte dos resultados já foram comentados neste site da AMANF (VER AQUI) e publicados numa das melhores revistas mundiais de Oftalmologia (artigo em inglês VER AQUI ). Além disso, foram apresentados e citados no Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses realizado em Paris em novembro de 2018 e receberam o principal prêmio para trabalhos científicos em Oftalmologia, o Prêmio Varilux (reportagem do Jornal Brasileiro de Oftalmologia: VER AQUI). O restante dos resultados deve ser publicado em breve.

Durante a defesa da sua pesquisa, os resultados da Dra. Vanessa Waisberg foram comentados por todos os membros da banca, que elogiaram o seu trabalho e fizeram sugestões e críticas importantes que serão incorporadas ao texto final a ser impresso para o banco de teses de doutorado da UFMG.

É importante lembrar que a Dra. Vanessa realizou a defesa de sua tese com clareza, boa disposição e bom humor, considerando que ela está esperando seu segundo filho para os próximos dias. Desejamos toda a felicidade para ela e sua família e estamos esperando seu retorno ao trabalho após a merecida licença maternidade.

Para finalizar, durante a banca, li a carta abaixo.

 

Empatia, Ética e Emoção

Sinto-me honrado por participar deste grupo de cientistas que avaliam o estudo da Dra. Vanessa Waisberg sobre alterações oculares e genéticas em pessoas com Neurofibromatose do tipo 2 (NF2).

Enquanto ela desenvolvia sua pesquisa nestes últimos anos, como co-orientador do seu doutorado, pude observar sua grande capacidade profissional como médica e oftalmologista e suas exemplares qualidades pessoais.

Uma banca de doutorado tem por meta avaliar diversas habilidades da doutoranda, muito além das virtudes científicas da pesquisa realizada. A originalidade, a adequação dos métodos, a confiabilidade dos resultados, a pertinência da discussão e o impacto do conhecimento gerado devem ser objeto de apreciação da banca. No entanto, este papel da análise do estudo realizado durante o doutorado muitas vezes vem sendo realizado pelas revistas científicas, permitindo que a banca possa se dedicar à avaliação das outras qualidades da doutoranda.

Devo, então, examinar alguns critérios que indicam a plena capacidade da Dra. Vanessa Waisberg para receber o título de Doutora, o qual significa que ela estará habilitada para realizar pesquisas científicas de forma autônoma assim como ensinar ciência. É esta capacitação da Dra. Vanessa Waisberg que desejo comentar.

Observei o compromisso da Dra. Vanessa Waisberg com a busca pela verdade científica enquanto reuníamos pessoas voluntárias acometidas pela NF2, as quais foram submetidas a avaliações clínicas, oftalmológicas e genéticas que resultaram em novas informações relevantes e inéditas para o cuidado médico com portadores de NF2 e suas famílias. 

Informações cientificamente obtidas são fundamentais numa época em vivemos, na qual a verdade vem sendo relativizada, numa onda anti-civilizatória patrocinada por líderes populistas em várias partes do mundo. Enfrentamos hoje uma cultura demagógica na qual as versões pessoais e subjetivas, construídas pelas paixões políticas, alcançam o mesmo valor que a opinião construída por especialistas a partir de fatos e pesquisas.

Informações científicas verdadeiras deveriam constituir a maior riqueza contemporânea, pois são a única alternativa para que a humanidade resolver suas questões de sobrevivência num planeta ameaçado pelo aquecimento global e pela desigualdade econômica.

Foi em busca de informação científica que a Dra. Vanessa Waisberg utilizou tecnologia de ponta na oftalmologia e na genética para estudar as pessoas com NF2. Sua contribuição passa a integrar a enorme quantidade de dados científicos que são disponibilizados mundialmente a cada dia.

Informações em grande escala, os chamados big data, permitem a construção de sistemas de inteligência artificial, um recurso tecnológico em expansão, que pode ajudar a medicina a enfrentar as doenças, em especial aquelas mais de cinco mil doenças raras, entre elas a NF2.

A inteligência artificial já permite à medicina aumentar sua precisão nos diagnósticos e a descoberta de novos tratamentos. Alguns sistemas de inteligência artificial já superam seres humanos no diagnóstico e algoritmos para tratamento de muitas doenças.

No entanto, apesar do enorme potencial da inteligência artificial, como aprendi com o cientista da computação Juliano Viana, ela não pode, pelo menos por enquanto, superar o ser humano em três campos: da empatia, da ética e da emoção. São justamente estes três aspectos que desejo relembrar do convívio no trabalho com a da Dra. Vanessa Waisberg.

Primeiro, mesmo sabendo que a NF2 é uma doença rara, Dra. Vanessa Waisberg demonstrou empatia para com a questão científica de grande importância para as pessoas e suas famílias com a doença, que é saber se podemos melhorar nossa capacidade diagnóstica e prognóstica da NF2. Ela abraçou a pergunta com entusiasmo e se dedicou a inúmeras horas de estudo numa revisão extensa da literatura. Seu esforço resultou num método de pesquisa que respondeu afirmativamente, sim, podemos aumentar a segurança do diagnóstico e orientar melhor o tratamento e o prognóstico.

Na condução de sua pesquisa, a Dra. Vanessa Waisberg se pautou pela ética, refletindo cuidadosamente a cada passo sobre as consequências de seus atos como médica e cientista. Se estamos diante do resultado de um exame genético de uma pessoa, quantos desdobramentos de nossa informação sobre sua vida podemos prever? Posso testemunhar que a Dra. Vanessa agiu com todo o cuidado necessário numa pesquisa envolvendo informações genéticas.

Finalmente, acompanhei a emoção da Dra. Vanessa Waisberg diante das pessoas com NF2, tanto na coleta dos dados quanto na entrega dos resultados, quando irradiava discretamente sua felicidade com os resultados com melhor prognóstico e visivelmente se comovia solidária com os casos mais graves. Sua solidariedade traduziu-se também no compromisso ético de dar continuidade ao pronto acompanhamento oftalmológico gratuito para as pessoas com NF2 que se voluntariaram para a sua pesquisa.

Portanto, em conclusão, é com enorme alegria que reconheço na Dra. Vanessa Waisberg todas as qualidades necessárias, acadêmicas, científicas, éticas e humanitárias, para seu título de Doutora.

Parabéns e longa vida dedicada à construção da Ciência.

LOR

Fevereiro de 2019

Parte 4 – Como se dá o aparecimento dos neurofibromas cutâneos?

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

Tamanho e quantidade de NFc

    

Figura 4 –  Variação da quantidade de neurofibromas cutâneos (NFc) nas costas de pessoas com NF1. Esquerda: poucos pontos marcados; Direita: muitos pontos marcados. (Fotos: Dra. Sara Castro de Oliveira).

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver  AQUI ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm3, no abdome: 0,28 mm3 e nos braços e pernas: 0,21 mm3.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm2).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

Figura 5 – Número de neurofibromas cutâneos (NFc) ao longo da vida. Observa-se que abaixo de 10 anos de idade as pessoas com NF1 apresentam apenas 0 a 1 NFc (barra preta). Ao contrário, acima dos 60 anos de idade cerca de 60% delas apresentam mais de 100 NFc (barra laranja). Adaptado de Duong e col. 2011 (ver aqui: AQUI)

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

 

Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

 

Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

 

No próximo post falaremos do comportamento clínico dos neurofibromas cutâneos.