Muitas famílias relatam que suas crianças com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) apresentam problemas de sono e perguntam se isto tem a ver com a NF1.

Há vários anos, diferentes equipes de cientistas que estudam as pessoas com NF1 procuram uma resposta segura para esta questão e os resultados em geral indicam que os problemas de sono parecem estar presentes em crianças com NF1, mas apenas naqueles que também apresentam outras alterações de comportamento, como hiperatividade, ansiedade e dificuldades de aprendizado (ver abaixo).

Sabemos que dormir bem é fundamental para o desenvolvimento cognitivo, emocional e para a saúde em geral. Por isso, esta questão é ainda mais importante para as crianças com NF1, que apresentam diversas dificuldades no seu desenvolvimento neurológico.

Para aumentar o nosso conhecimento sobre esta questão, acaba de ser publicado um estudo sobre problemas do sono em crianças brasileiras com NF1, realizado sobre a coordenação da neurocientista Professora Doutora Katie Almondes, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte.

Essa pesquisa contou com os apoios da AMANF e do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF).

Clique aqui para ver o artigo completo (em inglês) e veja um resumo abaixo das principais conclusões.

A principal intenção foi descrever as queixas mais frequentes relacionadas com sono, dificuldades cognitivas e comportamentais em crianças brasileiras com diagnóstico de NF1.

Para isso, foram entrevistadas mães e pais de crianças na faixa etária de 1 a 12 anos, que responderam a um questionário online composto por 24 questões relacionadas a hábitos de sono, padrões de sono e queixas cognitivas e comportamentais. Foram obtidas informações sobre o sono de 41 crianças com NF1 pré-escolares (32%) e escolares (68%).

A maioria das famílias (63%) relatou problemas de sono (resistência para dormir, vários despertares noturnos e períodos curtos de sono) e 66% das crianças dormiam mais tarde e menos de 10 horas por dia.

Quase todas (85%) as crianças utilizavam aparelhos eletrônicos à noite e mais da metade (54%) de utilizava mais de 2 horas diárias de uso de dispositivos eletrônicos com tela.

As principais queixas comportamentais foram o choro fácil, ansiedade e dificuldade de atenção.

Este é o primeiro estudo realizado no Brasil com este enfoque e chama a atenção para um problema que merece nossa atenção em busca de novas pesquisas que experimentem tratamentos possíveis para a maioria das crianças com NF1 e alterações do sono.

Esperamos que a equipe da Dra. Katie Almondes continue entusiasmada com este desafio.

 

Resumo de alguns estudos sobre o sono nas pessoas com NF1

 

O primeiro estudo (no meu conhecimento) sobre sono nas pessoas com NF1 foi realizado sob a coordenação da médica inglesa Dra. Susan Huson em 2005 (ver aqui o artigo completo em inglês).

A equipe investigou o comportamento, incluindo o padrão de sono, de crianças com NF1 por meio de inquérito postal com acompanhamento telefônico de 64 crianças (39 do sexo masculino, idade média de 10 a 7 meses).

Crianças com NF1 apresentaram mais problemas com outras crianças da mesma idade, hiperatividade, sintomas emocionais e transtorno de conduta.

Apenas sonambulismo e terror noturno foram mais frequentes nas crianças com NF1 do que na população geral.

No grupo NF1, quem tinha mais problemas de conduta, hiperatividade ou problemas emocionais também tinha mais chance de apresentar distúrbios frequentes do sono.

A conclusão foi que a NF1 está associada a problemas de sono e comportamentais em uma alta proporção de crianças. Condições psiquiátricas, por exemplo, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, podem ser subdiagnosticadas em larga escala em crianças com NF1, e o uso de ferramentas simples de triagem em ambientes clínicos pode ser benéfico.

 

O segundo estudo que conheço foi coordenado pelo Dr. David Gutmann nos Estados Unidos, em 2013 (ver aqui o artigo completo em inglês), que avaliou 129 crianças com NF1 e 89 irmãs e irmãos não afetados, com idades entre 2 e 17 anos, utilizando um questionário específico sobre sono.

As crianças com NF1 foram mais propensas a ter distúrbios no início e manutenção do sono, excitação, transição sono-vigília e hiperidrose, mas não problemas com respiração anormal do sono ou sonolência excessiva durante o dia.

Ao contrário do estudo anterior, os problemas de sono nas crianças com NF1 não foi relacionado a um transtorno de déficit de atenção coexistente, comprometimento cognitivo ou uso de medicamentos estimulantes.

Coletivamente, esses resultados demonstram que crianças com NF1 são mais propensas a apresentar distúrbios do sono e indicam o uso de intervenções apropriadas para essa população de risco.

 

Em seguida, uma equipe espanhola conduziu um estudo em 2015 (ver aqui artigo completo em inglês) com 95 crianças com NF1 e verificaram que distúrbios do sono não foram mais frequentes do que na população pediátrica geral, embora alguns desses distúrbios sejam mais comuns em casos de NF1 com distúrbios cognitivos ou TDAH.

Em 2023, foi publicado mais um estudo, de Carotenuto e colaboradores na Itália  (ver aqui o artigo completo em inglês), avaliando 50 crianças com diagnóstico de NF1 e 50 crianças saudáveis com desenvolvimento típico. Todas elas foram submetidas à avaliação por polissonografia que mostrou que a macroestrutura do sono difere entre as crianças com NF1 e as crianças com desenvolvimento típico.

Por fim, é importante lembrar que estudos realizados em camundongos geneticamente modificados para a NF1 observaram alterações no padrão do sono destes animais, indicando que alterações estruturais do sistema nervoso (causadas pelas variantes patogênicas no gene NF1) provocam distúrbios do sono.

 

Em conclusão, ainda precisamos conhecer melhor o que acontece com o sono nas crianças com NF1 e, caso comprovados os distúrbios do sono que elas parecem ter, devemos tentar entender seus mecanismos para conseguirmos tratamentos capazes de melhorar sua qualidade de vida.

 

Dr. Lor

 

 

 

Nesta semana, foi publicado um estudo mostrando que aumentou em quatro vezes o interesse científico pelos neurofibromas cutâneos  nos últimos 20 anos (ver figura acima e clique aqui para ver o artigo completo em inglês).

Sabemos que o tratamento dos neurofibromas cutâneos nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) ainda é cirúrgico e há uma grande expectativa das famílias por algum tratamento mais simples e eficiente.

O grupo de cientistas coordenados pela Dra. Wang realizou uma pesquisa bibliográfica abrangente numa grande base de dados sobre o período 2003-2022, avaliando a publicação ou colaboração de países, instituições, autores e jornais científico. A análise incluiu 927 artigos de 465 periódicos e 1.402 instituições de 67 países. 

O estudo concluiu que a pesquisa científica sobre os neurofibromas cutâneos tem aumentado nos últimos anos e os Estados Unidos lideram esse campo. O médico Pierre Wolkenstein foi o autor principal, enquanto a Universidade de Hamburgo foi a instituição mais produtiva. O American Journal of Medical Genetics Parte A publicou o maior número de artigos.

Os assuntos mais abordados foram a qualidade de vida e a correlação genótipo-fenótipo em pacientes com NF1.

Os inibidores tópicos sob a forma de gel também são interesse crescente dos pesquisadores (clique aqui para ver nosso comentário sobre o gel).

Este interesse crescente da comunidade científica sobre como tratar os neurofibromas cutâneos nos traz grande esperança.

Dra. Juliana Ferreira de Souza – Coordenadora do CRNF HC UFMG

Dr. Lor

 

 

O Dr. Bruno Cézar Lage Cota concluiu na última terça feira, diante da banca examinadora do seu doutorado, que apenas seis meses de vivências musicais foram capazes de mudar para melhor algumas dificuldades cognitivas de 17 adolescentes e adultos jovens com Neurofibromatose do tipo 1!

A conclusão de seu estudo, inédito em todo o mundo, é motivo de grande esperança porque:

  • Mostrou que apenas 6 meses de atividades musicais, organizadas como prática musical, foram capazes de alterar o funcionamento do cérebro de adolescentes com NF1– indicando que a doença não impede sua capacidade de aprendizado em geral (plasticidade cerebral).
  • Além disso, quanto mais jovem e com maiores dificuldades cognitivas era a pessoa voluntária, mais evidentes foram os resultados benéficos das atividades musicais.

Estas conclusões (e outras, mais técnicas) mostraram a necessidade desta pesquisa ser continuada e aprofundada com crianças mais novas com NF1, para verificarmos se a exposição ao treinamento musical mais cedo poderia resultar em melhor função cognitiva ao longo da vida.

Este trabalho maravilhoso realizado ao longo de mais de 4 anos, recebeu o nome de “INVESTIGAÇÃO DOS EFEITOS COGNITIVOS DECORRENTES DA PRÁTICA MUSICAL SISTEMÁTICA EM PESSOAS COM NEUROFIBROMATOSE TIPO 1” e em breve sua versão final, com as correções sugeridas pela banca, estará disponível no Bando de Teses da Universidade Federal de Minas Gerais.

No próximo ano, o estudo completo será publicado em revista científica internacional, para aumentar o conhecimento mundial sobre as pessoas com NF1 e estimular novas possibilidades terapêuticas.

Além disso, é com imensa alegria que informamos que este estudo foi financiado por pessoas generosas que tem contribuído com doações para a AMANF, permitindo que possamos continuar produzindo conhecimentos científicos em benefício das pessoas com NF (ver aqui outros estudos financiados pela AMANF).

O imenso trabalho humano envolvido nesta pesquisa foi realizado por um grupo de pessoas reunidas em torno do Dr. Bruno Cota, que criou uma verdadeira e afinadíssima banda musical, especialmente às adolescentes e aos adolescentes voluntários com NF1 e suas famílias, pois sabemos o esforço e dificuldades que vocês tiveram que superar para contribuir para este trabalho.

A todas as pessoas que tornaram possível este trabalho, que é um verdadeiro presente de Natal para nossa comunidade, o Dr. Bruno enviou um agradecimento (ver abaixo).

De minha parte, estou profundamente emocionado e grato às pessoas que se dedicaram a descobrir a resposta para a pergunta que eu me fazia quando levava minha filha Maria Helena, que nasceu com NF1, para as aulas de violino, quando ela era adolescente: será que esta atividade musical poderia melhorar suas dificuldades de aprendizado?

Sim, Bruno, você e sua banda mostraram que sim!

Esperamos que muitas crianças com NF1 em todo o mundo sejam beneficiadas por este novo conhecimento científico, construído com amor e solidariedade.

 

Dr Lor

 

Agradecimento a todas as pessoas que tornaram este trabalho possível

Aos pacientes que foram voluntários na pesquisa, que abriram mão de suas atividades e compromissos pessoais para participarem das atividades da pesquisa, contribuindo para a construção de um bem maior e coletivo para as demais pessoas com NFs;

À diretoria e aos associados da AMANF, que financiou a maior parte dos custos envolvidos nesta pesquisa, incluindo as bolsas de iniciação científica e a compra de instrumentos musicais;

Aos meus pais, minha esposa e meus filhos, pelo amor e paciência comigo, além de toda a ajuda em tudo que puderam, sempre presentes;

Ao meu orientador, o prof. dr. Nilton Alves de Rezende, e à minha co-orientadora, professora Dra. Luciana Macedo de Resende, que além das suas orientações assertivas e pertinentes, proveram as condições necessárias para o desenvolvimento e conclusão desta pesquisa, sempre com um clima respeitoso e mentalmente saudável.

Ao professor Dr. Lor, o nosso grande “mentor”, pelo seu apoio e participação direta em todos os aspectos da pesquisa (técnicos, teóricos, práticos, emocionais e motivacionais);

Ao prof. Dr Vincent Riccardi, que foi um grande incentivador e colaborador para as nossas pesquisas envolvendo a musica na NF1;

Às alunas e aos alunos de iniciação científica, que tanto contribuíram em todas as fases desta pesquisa, tanto na realização dos testes, no levantamento de novas perguntas de pesquisa, na tutoria das aulas de música, na construção da metodologia das práticas musicais e na elaboração dos trabalhos apresentados nos congressos: Ana Leticia Avila, Bruna Francielle Pereira, Gabriela Poluceno Pereira, Julia Lemes, Maila Araujo, Marina Silva Corgosinho, Thais Andreza , Vitória Perlin, Jamile Noele de Andrade, Matheus Coelho Rocha, Ana Nolli Merrighi e Sabrina Martins da Mata.

Agradeço em especial ao Bruno Messias Santos, músico e educador musical, que construiu o plano de atividades musicais adaptado às pessoas com NF1 e aos objetivos desse projeto, e ao Edinaldo Medina, que se voluntariou e deu as aulas de violino e piano. Sem eles, nada teríamos feito!

Ao amigo Rogério Souza-Cruz, pelo seu incentivo e por viabilizar a minha participação e apresentação dos resultados da pesquisa em dois congressos internacionais;

Às professoras Ana Lana e Marilia Nunes, e ao professor João Gabriel Marques da Fonseca que tiveram uma participação fundamental nas fases iniciais dessa pesquisa;

A todos os membros e colaboradores do CRNF, especialmente às Dras Pollyanna Batista, Danielle de Souza e prof. dra Juliana Souza, pelas suas importantes contribuições nos aspectos metodológicos da pesquisa;

Aos professores e professoras membros da banca de qualificação (dra. Sheila Andreoli Ballen; dr. Luiz Guilherme Darrigo Jr; Dr.João Gabriel Marques Fonseca; e Dra Thamara Suzi dos Santos) e da banca de defesa do doutorado (Dra. Lia Rejane Mendes Barcelos; dr. Fausto Aloisio Pimenta; dra. Juliana Ferreira de Souza; a Dra. Sheila Andreoli Balen; e dra Ludimila Labanca)  pelas excelentes discussões e questionamentos levantados, assim como por terem sido compreensivo(a)s frente ao contexto do curto prazo que tiveram para a análise do trabalho;

À Giorgete Viana, secretária da AMANF, cujo apoio foi imprescindível na fase final do doutorado, quando foi necessário a remarcação de vários atendimentos para a elaboração da tese;

À coordenação do PA do HC-UFMG e à coordenação do curso de medicina da UNIFENAS-BH, assim como a tantos colegas médicos e médicas, professoras e professores, que me ajudaram com trocas e mais trocas de plantão, além de substituição em aulas e em aplicações de provas, o que viabilizou a análise dos dados e escrita da tese em tão pouco tempo.

E a todos os meus amigos e amigas, em especial àquelas e àqueles que me incentivaram a seguir adiante, e que compreenderam que a minha ausência nos últimos tempos foi por um motivo nobre, e que em breve eu estaria novamente mais presente.

A música nunca parou. E não vai parar.

 

Bruno Cota, num Feliz Natal!!!

 

 

 

 

Foi divulgado recentemente (13/11/23) pela indústria farmacêutica NFlection Therapeutics que o medicamento que ela produziu na forma de gel, o NFX-179 apresentou resultados positivos numa pesquisa com neurofibromas cutâneos em pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1). 

Hoje foi divulgada uma palestra gravada pela indústria com apoio da Children’s Tumor Foundation, “prometendo” o lançamento comercial do medicamento para 2026 (ver aqui o link).

Talvez seja o medicamento Bimetinibe que já falamos na página da AMANF – ver aqui.

Vamos comentar abaixo o que cada um dos 4 pontos apresentados pela indústria significa para nossa comunidade NF.

Antes, precisamos dizer duas coisas:

  1. Qualquer medicamento que diminuir em algum grau os neurofibromas cutâneos é bem-vindo e se torna uma esperança, que merece ser estudada mais profundamente, para que seja encontrado o ou os medicamentos eficientes para a maioria das pessoas.
  2. Este resultado é um anúncio da indústria, que tem seus interesses financeiros , mas não é ainda a opinião da comunidade científica. Então os resultados do Gel  apresentados em folheto de propaganda precisam ser avaliados por outros cientistas e serem publicados numa revista científica honesta. Mesmo que este sistema de confirmação, como nos alerta a filósofa Isabelle Stenger, apresente fraudes e problemas de confiança – ele é o que dispomos no momento. Ver aqui mais informações sobre a importância de revisão dos resultados por outros cientistas.

Dito isso, o que significam estes resultados da indústria?

 

Ponto 1. Houve redução significativa no tamanho dos neurofibromas 

O objetivo primário de eficácia do estudo foi a resposta individual dos voluntários. 

O GEL foi considerado eficaz quando houve redução de pelo menos 50% no volume de neurofibroma cutâneo em cinco ou mais dos dez tumores tratados, após 6 meses de aplicação diária de Gel NFX-179.

Por exemplo, numa pessoa em que 6 de seus dez neurofibromas escolhidos diminuíram para a metade com o uso do gel, seu resultado foi considerado positivo.

A indústria diz que as respostas foram dependentes da dose da seguinte forma:

Gel com 1,5% do medicamento  – positiva em 44,2% das pessoas testadas 

Gel com 0,5% do medicamento – positiva em 34,8% das pessoas testadas 

Gel sem nenhum medicamento (placebo) – positiva em 24,1% das pessoas testadas 

Usando testes estatísticos, a indústria afirma que o Gel com 1,5% produziu mais respostas positivas do que o gel sem medicamento. Em outras palavras, o placebo (Gel sem nada) também produziu respostas positivas, mas o Gel com 1,5% diminuiu mais ainda. Então, consequentemente o Gel com 0,5% não é diferente do Gel placebo.

Assim, um pouco menos da metade das pessoas testadas mostrou redução em pelo menos 6 dos dez neurofibromas tratados, o que indica que a substância utilizada tem algum efeito sobre os neurofibromas.

No entanto, 1 em cada 4 pessoas também apresentou resposta positiva com o Gel sem nada, mostrando que o efeito real do medicamento deve ser menor do que aquele observado em 44,5% das pessoas com o Gel mais concentrado.

A indústria não divulgou o tamanho médio dos neurofibromas estudados, mas temos  observado que o tamanho médio da maioria deles é em torno de 3 a 5 mm de diâmetro. Como nenhum neurofibroma desapareceu completamente, o que teria sido comemorado no relato da indústria, um neurofibroma médio de 5 mm tratado com o Gel 1,5% passaria a ter cerca de 2 a 3 mm depois de 6 meses de tratamento. 

Diante desse resultado, nossa pergunta é se é possível a gente distinguir a olho nu esta diferença de 2 a 3 mm e se isto impactaria a aparência das pessoas com NF1 e sua qualidade de vida. 

 

Ponto 2. Seria o primeiro estudo a mostrar efeito de um medicamento sobre neurofibromas cutâneos

Sim, este estudo é o primeiro que encontra uma droga capaz de inibir uma via metabólica nas células (chamada via MEK), reduzindo assim o tamanho dos neurofibromas cutâneos. 

Mas já existe outro medicamento semelhante, o selumetinibe, estudado nos neurofibromas plexiformes. Aliás, gostaríamos de saber o que aconteceu com os neurofibromas cutâneos das pessoas que usaram o selumetinib para o plexiforme?

É importante avisar que o estudo com o Gel NFX-179 foi realizado por seis meses em  199 pessoas com NF1 distribuídas em 24 centros de investigação nos Estados Unidos, para saber a segurança e eficácia do medicamento. A própria indústria reconhece, portanto, que ainda não é o estudo definitivo para recomendar a comercialização do medicamento. 

De acordo com esta informação da indústria, em média, cada uma das 24 clínicas espalhadas pelos Estados Unidos testou apenas 8 pessoas com NF1 voluntárias e elas tiveram que ser distribuídas de forma aleatória entre os três grupos experimentais (Gel 1,5%, Gel 0,5% e Gel sem medicamento). 

Achamos que este é um número pequeno de voluntários em cada clínica, o que dá margem a certos problemas. Por exemplo, se foram escolhidos por sorteio para receberem o Gel para ninguém saber quem estava usando qual das dosagens e se seus médicos também não sabiam as dosagens de cada paciente (estudo duplo-cegado). 

Além disso, estudos realizados por consórcios (multicêntricos) são considerados de baixa qualidade científica (ver sistema GRADE) pois os critérios diagnósticos e os métodos de medida dos neurofibromas podem variar muito de uma clínica para outra. 

Apesar destas limitações, achamos que estes resultados com o NFX-179 justificam novas pesquisas, com um número maior de pessoas, para termos a segurança de que este primeiro resultado não aconteceu por acaso e que o medicamento deve funcionar bem na maioria das pessoas. Como a própria indústria afirma no Ponto 4, abaixo. 

Sobre a segurança do medicamento, que foi a justificativa para o estudo, os resultados indicam que o Gel foi bem tolerado e as concentrações plasmáticas do medicamento foram menores do que aquelas observadas para inibidores orais de MEK, que costumam apresentar efeitos colaterais.

 

Ponto 3. Outros desfechos secundários 

A indústria também diz que a redução do volume dos neurofibromas “foi altamente correlacionada com melhorias significativas relatadas pelos pacientes em seus neurofibromas cutâneos”. 

Gostaríamos de saber quais foram estas melhorias. 

Menor discriminação social porque 5 de dez neurofibromas ficaram menores? 

Menor timidez social das pessoas com NF1? 

Menor taxa de ansiedade? 

Mais autoestima? 

Como estas variáveis foram avaliadas? 

Aguardamos a publicação dos dados completos para sabermos se estes desfechos secundários foram realmente importantes para as pessoas com NF1. 

 

Ponto 4. Segundo a indústria, “os resultados de eficácia e tolerabilidade apoiam o avanço do programa NFX-179 Gel para o desenvolvimento da Fase 3 em 2024”.

Sim, esperamos que isto aconteça com estudos mais robustos cientificamente.

 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Bruno Cézar Lage Cota

 

 

Os testes genéticos podem ser úteis na orientação clínica das pessoas com neurofibromatose (ver aqui) e diante do resultado do painel genético indicando o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) as pessoas querem saber o que ele significa em termos de gravidade e quais as consequências e complicações que podem ocorrer.

Para conhecer os diferentes níveis de gravidade da NF1 clique aqui  e para lembrar as complicações possíveis clique aqui.

A NF1 é causada por alterações no DNA de uma pessoa, ou seja, no seu código genético.

 

Para quem conhece pouco sobre genética, faço uma rápida explicação sobre o código genético na NF1.

O código genético são sequências de letras (que representam substâncias químicas chamadas bases nitrogenadas A, C, T e G), que formam os genes que estão incluídos no DNA de uma pessoa.

Os genes são instruções para a produção das proteínas necessárias para a vida, por exemplo, a proteína neurofibromina, que é fundamental para o desenvolvimento do cérebro, da pele, dos ossos e músculos.

Imagine que numa criança o código do gene para formar a neurofibromina seriam as duas sequências de letras abaixo (vou trocar as letras A, C, T e G, por letras comuns do nosso alfabeto).

A primeira (em negrito), a criança recebeu de sua mãe (no óvulo) e a segunda recebeu de seu pai (no espermatozoide):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Para a formação adequada da criança, as duas cópias (as duas frases) precisam estar escritas corretamente.

Agora, imagine que houve um erro de cópia do DNA na formação do espermatozoide e o código paterno veio faltando algumas letras, o que chamamos de variante (antes era chamada de mutação):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Quando isso acontece, o código materno sozinho precisa produzir neurofibromina correta para o desenvolvimento da criança. Mas essa quantidade de neurofibromina materna geralmente não é suficiente e então surgem as manifestações da NF1 (manchas, dificuldades de aprendizado, tumores etc.).

No exemplo acima, a variante foi a perda de um pedaço do gene (que chamamos de deleção) no material genético paterno (90% das vezes), mas pode ocorrer também no material genético materno (10% das vezes) e, nesse caso, geralmente a NF1 se manifesta de forma mais grave.

Além das deleções, as variantes podem ser de outros tipos, como a troca ou inclusão de uma ou mais letras, que também produzem proteínas defeituosas.

Quando a variante não atrapalha muito a neurofibromina e o funcionamento das células é normal, chamamos de variante benigna. Ou seja, a NF1 não se manifestará.

Quando a variante causa a neurofibromina defeituosa, ela produz sinais e sintomas da NF1, então chamamos de variante patogênica (“pato” quer dizer doença e “gênica” quer dizer que dá origem).

Entre as variantes benignas e patogênicas existem outras com menor certeza de que produzirão a NF1 e são chamadas de “provavelmente benignas (90% de chance)”, ou “de significado incerto (50% de chance)” ou “provavelmente patogênicas (90% de chance de aparecerem manifestações da NF1).

 

Com estes conhecimentos acima, podemos compreender se existe relação entre a alteração genética encontrada no exame e as manifestações da NF1.

 

Sim, em cerca de 10 a 15% das pessoas com NF1 o exame genético pode oferecer informações sobre como a doença pode evoluir (ver aqui o artigo original em inglês sobre isso).

Dentre as 3.197 variantes já conhecidas no gene NF1 (até 2022), apenas 4 tipos de alterações genéticas são variantes que comprovadamente indicam manifestações clínicas mais graves ou menos graves.

Além destas 4, a maioria das demais variantes produz proteínas defeituosas que geram as manifestações clínicas variáveis e imprevisíveis nas pessoas com NF1.

Manifestações clínicas mais graves

  • Deleções completas do gene são as mais conhecidas e causam os casos mais graves (5 a 10% de todas as pessoas com NF1). Para saber mais sobre as manifestações clínicas mais graves das deleções clique aqui (artigo em inglês).
  • Um grupo de variantes nos códons 844-848, que ocorrem em 1,6% das pessoas com NF1 e que mudam o sentido da proteína (misense). Isto causa manifestações clínicas mais graves em 75% das pessoas que possuem estas variantes. Para saber mais clique aqui (artigo em inglês).

Manifestações clínicas menos graves

  • A variante descrita nos laudos como 2970-72delATT – p.Met992del é encontrada em cerca de 0,78% das pessoas com NF1. Elas apresentam apenas manchas café com leite, efélides axilares e metade delas apresenta dificuldades cognitivas, mas não apresentam neurofibromas, nem gliomas e nem transformações malignas (ver aqui mais informações – artigo em inglês). Assim, as manifestações desta variante são muito semelhantes às das pessoas com Síndrome de Legius, então, sempre que pensarmos em Legius podemos considerar a análise genética.
  • Variante descrita no laudo como 5425C>T – p.Arg1809Cys – encontrada em cerca de 1,2% das pessoas com NF1, que produz apenas manchas café com leite, baixa estatura, dificuldades cognitivas e estenose pulmonar, mas sem neurofibromas (Ver aqui e aqui mais informações sobre as manifestações clínicas desta variante – artigos em inglês).

Se não for uma destas 4 variantes acima, por enquanto, todas as demais podem apresentar as diversas manifestações clínicas da NF1, além das manchas café com leite e efélides.

É importante lembrar que, independentemente do tipo de variante, a maioria das pessoas apresenta apenas algumas das manifestações da NF1 e raríssimas pessoas apresentam todas as manifestações da doença (ver aqui).

 Outras variantes com possível relação com as manifestações clínicas, mas ainda não confirmadas:

  • Variante p.Met1149  apenas manchas café com leite (aqui)
  • Variante p.Arg1038Gly apenas manchas café com leite (ver aqui).
  • Variante p.Arg1276 relacionada com neurofibromatose espinhal familial (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e com gliomas ópticos e determinado tipo de variante (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e estenose pulmonar (ver aqui).
  • Algumas variantes talvez relacionadas com dificuldades cognitivas (ver aqui)
  • Variantes p.Arg1276 e p.Lys1423 talvez associadas a características da Síndrome de Noonan com anormalidades cardiovasculares (aqui)
  • Variante p.R1241* associada com alterações cerebrais estruturais (ver aqui)
  • Variante p.Y2285* relacionada com muitos nódulos de Lisch e problemas endocrinológicos (ver aqui)
  • Veja outras estão em estudo (ver aqui), além de uma série de variantes já descritas nas pessoas com NF1 ( clique aqui).

Outras correlações genéticas com a NF1

Um estudo realizado na China recentemente que tentou encontrar relações entre as manifestações clínicas com as variantes conhecidas no gene NF1 (ver aqui – em inglês).

No geral, a equipe de cientistas chegou às mesmas conclusões acima, mas apresentou algumas correlações da clínica com a genética que resumo abaixo e que precisam ser discutidas:

  • Sugerem realizar sempre o painel genético em toda criança menor de 2,5 anos e com manchas café com leite.
  • Suspeitam que a presença de Nódulos de Lisch seja sugestiva de variantes mais patogênicas.
  • Os neurofibromas plexiformes volumosos (mais de 3 litros) são 16 vezes mais comuns nas deleções e a presença de variante patogênica no gene SUZ12 aumenta a chance de transformação maligna.
  • As dificuldades cognitivas parecem relacionadas com a isoforma 1 da neurofibromina expressa em alguns exons específicos.
  • A displasia periapical do cemento dentário ocorre em 35% das mulheres com NF1, mas não em homens.
  • Gliomas ópticos são mais comuns em mulheres.
  • Alterações ósseas graves estão associadas com deleções e com variantes que mudam o sentido da proteína (frameshift).
  • Retomaram a relação entre Vitamina D baixa e neurofibromas cutâneos.
  • Sugerem relação entre transformação maligna e variantes nos códons 844-848 (ver acima).
  • A relação entre câncer e NF1 parece clara no câncer de mama, mas ainda é controversa na leucemia mieloide crônica e precisa ser mais estudada.

 

Agradeço ao geneticista Dr. Salmo Raskin, que me inspirou e orientou nesta revisão

 

Telemedicina para pessoas com neurofibromatoses

Relato da experiência durante a pandemia de COVID (2020 – 2022) [1]

 

 

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. Lor)

Médico e Diretor Administrativo da Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose (AMANF) – Gestão 2022-2026

 

Nos seus primeiros meses, a pandemia de COVID interrompeu o atendimento médico no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF), localizado em Belo Horizonte, Minas Gerais, que vinha ocorrendo desde 2004 [2]. A solução para atender à grande demanda por atendimento foram as consultas por videoconferência, a chamada telemedicina, que passei a realizar alguns dias por semana, e que resultou no atendimento de cerca de 600 famílias, entre novas consultas e retornos.

A análise desta experiência, aparentemente inédita, pelo menos no Brasil, fornece alguns dados sobre a utilidade ou não da telemedicina para as pessoas com neurofibromatoses (ver aqui mais informações sobre as características clínicas deste grupo de doenças genéticas que apresentam em comum manifestações cutâneas e neurológicas).

Para tornar estas informações mais objetivas, revi os prontuários de 130 pessoas (27%) escolhidas de forma aleatória entre 478 novos atendimentos, mantendo o anonimato e privacidade das pessoas atendidas.

Na Parte 1 estão os principais resultados e, para quem desejar mais informações, na Parte 2 estão mais detalhes sobre como as consultas eram realizadas.

 

Parte 1

 

Fatores favoráveis

A principal vantagem das teleconsultas foi oferecer o atendimento médico parcial – sem exame físico – durante a pandemia, contornando as dificuldades impostas pelo isolamento social que foi necessário para conter a propagação da doença e das mortes enquanto não havia vacinas.

Este atendimento permitiu o esclarecimento diagnóstico e orientações para exames e tratamentos para (69%) das pessoas, provisoriamente, até o fim do distanciamento social.

No entanto, em 31% das vezes, as limitações do atendimento virtual (ver adiante) impediram a orientação clínica segura, exigindo um exame médico presencial.

Por meio da telemedicina foi possível atender pessoas residentes em outros estados brasileiros (71%) ou em locais distantes (ver mapa) sem condições econômicas para realizarem a viagem até o CRNF (39% das pessoas relataram renda mensal de zero a menos de 2 salários-mínimos).

Também foram atendidas algumas famílias – principalmente brasileiras emigrantes – em outros países: Argentina, Bulgária, Canadá, Estados Unidos, Hungria, Indonésia, Itália, Japão, Nigéria, Portugal e Rússia.

As consultas foram realizadas sem qualquer custo financeiro por parte das famílias, uma vez que elas foram vinculadas à agenda do CRNF, onde os atendimentos são realizados pelo Sistema Único de Saúde.

Outra característica do atendimento online foi a oportunidade de conhecer brevemente a intimidade das casas das pessoas atendidas, invertendo o padrão habitual, no qual os pacientes comparecem ao consultório. Este tipo de contato permitiu uma compreensão melhor do ambiente familiar, o que me parece ter ajudado na orientação de algumas condutas clínicas.

As teleconsultas permitiram a emissão de laudos técnicos para a maioria das pessoas (95%), os quais eram encaminhados a médicas e médicos locais ou a instituições de saúde ou previdência social. Aparentemente, estes laudos foram úteis para a orientação clínica à distância e obtenção de benefícios legais, incluindo as declarações de necessidades especiais.

Finalmente, as teleconsultas permitiram o aconselhamento genético para 70% das pessoas atendidas, as quais ainda não possuíam informações seguras sobre a hereditariedade das NF.

 

NF1

Na maioria das pessoas (92%) realizamos o diagnóstico de neurofibromatose do tipo 1 (NF1) e o atendimento online parece ter sido útil para aquelas que apresentavam as formas menos graves da doença, pois suas principais demandas eram esclarecimento diagnóstico (38%), orientações gerais e laudos técnicos.

As pessoas com as formas mais graves da NF1, que apresentavam demandas como dor, problemas neurológicos, suspeita de transformação maligna etc., geralmente não puderam ser avaliadas com segurança por videoconferência e exigiram novos exames clínicos presenciais (31%) para orientação adequada.

 

Schwannomatoses

As pessoas com Schwannomatoses (ligadas ao gene NF2 ou ao gene SMARCB1 ou ao gene LZTR1) corresponderam a 5,6% dos atendimentos.  Ao contrário das pessoas com NF1, todas elas apresentavam problemas complexos que não puderam ser avaliados de forma segura por telemedicina, exigindo novo exame médico presencial ou o acompanhamento da teleconsultas por uma (o) colega médica (o) presente no local durante a videoconferência.

 

Fatores desfavoráveis

 

Sem dúvida, a principal desvantagem da teleconsulta é a impossibilidade do contato pessoal, que deve acontecer no atendimento presencial. O distanciamento físico na internet dificulta o relacionamento humano e o estabelecimento da confiança entre as pessoas, o que é fundamental para a orientação médica segura, especialmente quando envolve decisões delicadas e de risco.

A falta do exame físico (toque, ausculta, palpação, percussão, medidas neurológicas etc.) reduziu a observação clínica a uma inspeção visual por meio da câmera. Esta limitação da consulta online parece-me insuperável nos casos em que há outras manifestações clínicas (tumores, displasias, déficits neurológicos etc.), além das manchas café com leite e efélides.

Os problemas técnicos com o atendimento online limitaram em algum grau cerca de 30% das consultas e impediram totalmente cerca de 10% dos atendimentos. A maioria destes casos aconteceu em famílias de baixa ou nenhuma renda. Além da internet insuficiente e telefones celulares antigos, muitas pessoas não tinham habilitação digital suficiente para manter a conversação inteligível.

Solicitei pedidos de painel para os genes NF (NF1, NF2 e SPRED1) em 27% dos atendimentos, o que indica um aumento em relação à taxa habitual de cerca de 5% nas consultas presenciais no CRNF. Este aumento de exame genético provavelmente decorre da minha insegurança em geral com o atendimento online.

 

Conclusão

Minha experiência de telemedicina, provocada pela pandemia de COVID, mostrou que este tipo de atendimento para pessoas com neurofibromatoses pode ser útil em determinadas situações, mas apresenta limitações importantes.

Diante disso, penso que a teleconsulta para pessoas com NF deva ser realizada apenas quando o atendimento presencial não for possível ou, no máximo, como pré-consulta, enquanto se aguarda um atendimento presencial.

 

 

Parte 2 – Como as consultas eram realizadas

 

Agendamento

A maior parte da procura por consultas (66%) ocorreu após uma visita na página da AMANF ou a partir conhecimento do CRNF (14%). As demais procuras foram por indicações de profissionais da saúde e grupos de WhatsApp.

O contato inicial foi feito a partir de meu e-mail pessoal até que conseguimos um telefone da AMANF  ou WhatsApp (31 99074 3011) e em seguida pelas secretárias da AMANF (Josiane Nery e Giorgete Viana).

Foi criada uma agenda por ordem de chegada e links para videoconferência para as 2 ou 3 consultas por dia, com uma hora de duração na plataforma Google Meeting, em 3 dias da semana, links estes que eram enviados por e-mail para as pessoas interessadas.

A maior parte dos atendimentos que realizei ocorreu nos dois primeiros anos da pandemia, quando não havia ainda a resolução do Conselho Federal de Medicina para telemedicina.

As consultas foram atendidas sem qualquer custo financeiro por parte das famílias, uma vez que elas foram vinculadas ao CRNF, onde os atendimentos são realizados pelo Sistema Único de Saúde.

 

Características das pessoas atendidas

Apresento, a seguir, algumas informações recolhidas dos prontuários de 130 pessoas escolhidas de forma aleatória (27%) dentre 478 novos atendimentos, mantendo o anonimato e privacidade das pessoas atendidas.

História familiar

Nesta amostra, que pode ser representativa dos demais atendimentos por telemedicina que realizei, observa-se que 25% das pessoas atendidas possuía um parente de primeiro grau com NF1.

Sabendo que em metade das famílias a NF1 ocorre como resultado de variantes herdadas, este dado acima sugere que a procura por telemedicina ocorreu mais frequentemente entre famílias com variantes novas do que naquelas nas quais o diagnóstico já era conhecido. Se isto for verdade, este dado parece coerente com a demanda principal da telemedicina por diagnóstico de variantes novas e em pessoas com formas menos graves.

Idade

A idade da população atendida foi de 9 anos (mediana), ou seja, basicamente crianças (56% do sexo feminino), cujas consultas foram agendadas geralmente por suas mães (que, por sua vez, tinham a mediana de idade de 41 anos). O pai destas crianças raramente estava presente à consulta.

Esta ausência paterna (masculina) tem sido observada também nos atendimentos presenciais no CRNF, provavelmente decorrente da estrutura patriarcal de nossa sociedade, que delega o cuidado da saúde da família às mulheres.

Renda

A renda das famílias atendidas foi próxima a 3 salários-mínimos (mediana) e variou de 0 a mais de 40. Cerca de 40% das famílias atendidas possuía renda inferior a 2 salários-mínimos.

Estes dados refletem a desigualdade social em nosso país e indicam que a condição econômica de grande parte das pessoas com NF faz com que elas dependam exclusivamente do SUS para os cuidados com a sua saúde.

Além disso, minha impressão atual é de que a baixa renda atrasa os diagnósticos e impede tratamentos complementares, aumentando a gravidade das manifestações e complicações das doenças.

Raça autodeclarada

A maioria das pessoas atendidas se declarou parda, embora muitas delas não soubessem responder à pergunta “qual é sua raça autodeclarada?” Algumas vezes, percebi desconhecimento e/ou desconforto com este assunto, provocando respostas do tipo: “como assim?” “ah, sei lá!”, “põe aí: moreninha”, “queimada de sol”, “mulata” e outras designações imprecisas.

Esta postura parece-me decorrente do racismo estrutural existente em nosso país, que dificulta a compreensão do significado social de raça e cor da pele.

Escolaridade

A faixa etária mediana (9 anos) das pessoas atendidas indica que a maioria ainda não havia frequentado escolas ou creches ou cursava os primeiros anos do ensino fundamental.

Vacinas

É importante registrar que mesmo estando numa epidemia que resultou em mais de 700 mil mortes no Brasil, apenas 67% das pessoas atendidas se declaram vacinadas contra a COVID – depois que as vacinas estavam disponíveis. As não-vacinadas alegaram desconfiança na “pressa” com que as vacinas foram oferecidas e em outras informações confusas e falsas disseminadas por negacionistas.

 

Motivos para as consultas

Os principais problemas mencionados para a realização das consultas estão apresentados na tabela abaixo e uma mesma pessoa podia apresentar mais de um motivo.

Tabela 1 – Motivos para as consultas

Diagnóstico e informações sobre NF1 38%
Dificuldades cognitivas 56%
Desatenção e hiperatividade 33%
Transtorno no Espectro do Autismo 24%
Tratamento para neurofibromas:
cutâneos e subcutâneos 34%
nodulares 40%
plexiformes (*) 34%
Gliomas 19%
Escolioses 12%

(*) Destes, 2% em busca especificamente do quimioterápico selumetinibe.

 

Esta tabela demonstra que os problemas comportamentais e cognitivos são tão frequentes e importantes quanto os tumores nas pessoas com NF1.

Diante da grande demanda, fica evidente o quanto ainda precisamos de tratamentos efetivos para os diversos problemas causados pelas NF.

 

Perguntas, dúvidas e sugestões para completarmos esta análise serão bem vindas.

Enviar para rodrigues.loc@gmail.com

Grato

Dr. Lor

 

[1] Agradeço as leituras atentas e sugestões dos médicos Bruno CL Cota e Nilton A de Rezende.

[2] O atendimento médico no CRNF foi iniciado em 2004 pelos médicos e professores da UFMG Nilton Alves de Rezende e Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e, a partir de 2018, também pelo médico do HC Bruno Cezar Lage Cota. A partir de 2021, o CRNF passou a ser coordenado pela médica e professora de pediatria da UFMG Juliana Ferreira de Souza.

 

Agradecemos à família que pediu informações sobre um estudo com uma droga chamada trametinibe para os neurofibromas plexiformes, que foi registrado na Suécia em 2019 – e deveria estar apresentando seus resultados em julho de 2023 (ver aqui detalhes do registro do estudo) .

ATENÇÃO – Por favor, leia com atenção o texto abaixo, ANTES DE NOS PEDIR RECEITA para usar este medicamento – como aconteceu com algumas pessoas nas primeiras horas depois que postamos esta informação. 

O trametinibe é uma quimioterapia que age no organismo da mesma forma que o selumetinibe (são inibidores da via metabólica MEK1/2). O selumetinibe, já foi aprovado pela ANVISA, e sobre ele a equipe de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) realizou um trabalho de esclarecimento (enviado inclusive para a ANVISA) que pode ser consultado aqui.

Trametinibe

Já existem alguns estudos sobre o uso do trametinibe no tratamento de pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos graves (com risco de vida) e que não podem ser tratados cirurgicamente.

O trametinibe também já foi utilizado em algumas pessoas com NF1 e gliomas sintomáticos graves, ou seja, tumores que estão reduzindo a visão e/ou produzindo puberdade precoce e outros problemas neurológicos.

Alguns casos raros graves de neurofibromas plexiformes podem ser beneficiados por medicamentos como o selumetinibe ou o trametinibe. Por isso, já indicamos para 2 crianças em cerca de 2 mil famílias no CRNF.

No entanto, aguardamos resultados de outros estudos científicos mais amplos sobre a verdadeira eficácia destes medicamentos e ainda não estamos convencides de sua indicação nos gliomas ópticos nas pessoas com NF1.

 

A informação mais objetiva que dispomos sobre o trametinibe, até o presente, é uma metanálise, ou seja, uma revisão de 8 estudos realizada em 2022, envolvendo o total de 92 pessoas com NF1 tratadas com trametinibe (ver aqui o trabalho original em inglês).

Esta revisão mostrou que o trametinibe parece estabilizar o crescimento dos tumores sem diminuir seu volume, e que a segurança do medicamento seria satisfatória, mas a qualidade científica destas pesquisas foi muito baixa ou, no máximo, moderada.

Em conclusão, precisamos de estudos científicos sobre trametinibe realizados com mais cuidados nas pessoas com NF1 para indicarmos o seu uso com segurança.

 

Quer entender por que os estudos com selumetinibe e trametinibe, até agora, são insuficientes?

Para compreendermos por que algumas pesquisas ainda são pouco conclusivas, vamos comentar o estudo sueco enviado pela família, porque ele é muito parecido com outros estudos realizados com o mesmo objetivo.

Começamos reproduzindo as palavras com as quais este novo estudo é descrito:

“Este estudo, Treatment of NF1-related plexiforme neurofibroma with trametinib; um estudo aberto de braço único com os objetivos de remissão parcial volumétrica e alívio da dor (EudraCT 2018-001846-32, protocolo patrocinador número BUS2018-1, número de referência relacionado da Novartis CTMT212ASE01T) é um ensaio clínico pediátrico que investiga o uso potencial de o medicamento trametinibe (Mekinist®) como tratamento para neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos ou com probabilidade de se tornarem sintomáticos relacionados à NF1 em crianças entre 1 ano e 17 anos e 11 meses de idade.”

Vamos entender o significado destas palavras destacadas em negrito, que geralmente são complicadas para a maioria das pessoas.

 

  • Estudo aberto de braço único

 Isto quer dizer que haverá apenas um grupo de 15 pessoas voluntárias, as quais receberão apenas o medicamento trametinibe, mas não haverá nenhum outro grupo de voluntários recebendo um placebo – num comprimido sem nenhum medicamento -, para que possa ser comparado o efeito da droga com o efeito psicológico, o chamado efeito placebo.

Em outras palavras, as pessoas voluntárias e os médicos saberão que elas estão usando o medicamento trametinibe, ou seja, pode haver uma sugestão psicológica que favoreça a resposta positiva das pessoas sobre um dos objetivos do estudo que é aliviar a dor.

Também não haverá a comparação dos possíveis efeitos do trametinibe com os efeitos de outra droga já usada para a mesma finalidade (o selumetinibe, por exemplo). Assim, não saberemos se nas mesmas condições o trametinibe é melhor, igual ou pior do que o selumetinibe.

Portanto, este estudo aberto de braço único é cientificamente fraco.

 

  • Remissão parcial volumétrica é suficiente?

Isto quer dizer que não se espera que o trametinibe possa eliminar o neurofibroma plexiforme, mas apenas reduzir o seu volume.

A redução de volume considerada satisfatória nestes estudos tem sido igual ou maior do que 20% do volume do tumor antes de iniciar a medicação.

Temos chamado a atenção para o fato de que alguns plexiformes gravíssimos podem de fato ameaçar a vida (comprimindo a traqueia e impedindo a respiração, por exemplo).

Nestes casos, raríssimos (apenas 2 pacientes em cerca de 2 mil famílias atendidas no CRNF), sim, a redução de 20% pode salvar a vida.

No entanto, para a grande maioria das pessoas com NF1 e plexiformes a redução de apenas 20 – 30% do volume do tumor (como aconteceu para metade das pessoas com o selumetinibe) isso pode representar um efeito que não muda a sua qualidade de vida.

Portanto, se o resultado for apenas a redução volumétrica parcial não será um desfecho relevante para a maioria dos pacientes.

 

  • Alívio da dor é real?

O objetivo do estudo indica que querem saber se o trametinibe pode reduzir o volume E aliviar a dor? Ou são objetivos separados? Alguém com plexiforme, mas sem dor, pode participar do estudo?

A avaliação da dor, já comentamos acima, é altamente influenciada pelo estado psicológico da pessoa doente (e de sua família).

Se as pessoas envolvidas com o estudo (laboratório fabricante, médico que receita, família da criança e a própria criança com o plexiforme) estiverem TORCENDO para o trametinibe “dar certo”, é possível que aconteça o que observamos com a redução da dor no estudo do selumetinibe (em média um ponto na escala de dor (de 0 a 10), sem que a gente tenha certeza se foi o trametinibe ou se um placebo faria o mesmo efeito.

 

  • Plexiformes sintomáticos ou potencialmente sintomáticos – o que é isso?

Sabemos que os plexiformes podem ser:

  • Assintomáticos, ou seja, a pessoa não relata qualquer problema relacionado com o neurofibroma.
  • Outros podem apresentar dor ao toque ou com o uso de roupas.
  • Outros podem apresentar dor frequente, espontânea (se for forte e persistente, temos que pensar em transformação maligna).
  • Outros causam deformidades ósseas.
  • Outros causam problemas estéticos.
  • Alguns permanecem estáveis a vida toda, outros crescem sem qualquer razão aparente ou param de crescer, e outros até diminuem de tamanho, também sem razão aparente.

Portanto, diante de uma determinada pessoa com um plexiforme, NENHUM MÉDICO DO MUNDO SABE o que irá acontecer nos próximos meses ou semanas.

Assim, como podemos dizer que um plexiforme é POTENCIALMENTE SINTOMÁTICO? Este conceito não possui uma base científica.

Portanto, neste estudo proposto para o trametinibe não estão bem definidos quais os sintomas que são SEGURAMENTE relacionados ao plexiforme e quais serão usados como critérios para inclusão das pessoas no estudo.

 

  • Outro problema: quais serão os plexiformes estudados?

Sabemos que existem neurofibromas plexiformes nodulares e neurofibromas plexiformes difusos e que eles são estruturalmente diferentes e com evolução e sintomas muito distintos.

Este estudo com o trametinibe não deixa claro quais os tipos que serão estudados.

Este é um problema que já denunciamos no estudo com o selumetinibe e que enfraquece ainda mais os resultados com o trametinibe, financiados por laboratórios que fabricam medicamentos de altíssimo custo e efeitos irrelevantes ou duvidosos para doenças raras.

 

Conclusão

 Precisamos de melhores estudos científicos que tragam resultados relevantes para a maioria das pessoas com neurofibromatose do tipo 1, as quais sofrem com seus neurofibromas plexiformes.

 

 

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luiza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Enf. Marina Silva Corgosinho

 

Outubro de 2023

 

Muitas famílias se preocupam porque suas crianças com NF1 são menores (estatura e peso) do que as suas colegas da mesma idade. De fato, a baixa estatura é mais frequente nas pessoas com NF1 do que na população em geral, como verificamos num estudo realizado no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (clique aqui para ver nosso comentário sobre aquele estudo).

Estes resultados têm sido confirmados por outras pesquisas científicas, como aquela realizada por médicas e médicos da Faculdade de Medicina da Universidade de Washington em 2013 (clique aqui para ver o artigo completo em inglês).

Em resumo, este estudo demonstrou que a maioria das crianças com NF1 (68 em cada 100 crianças) apresenta estatura abaixo da média da população, mesmo quando não existem outros problemas capazes de modificar o crescimento (problemas ortopédicos, puberdade precoce, alterações endocrinológicas, tumores intracranianos e tratamento com metilfenidato para TDAH).

A conclusão foi de que a baixa estatura se deve ao efeito genético da deficiência de neurofibromina causada pela variante genética no gene NF1 e não por outros problemas, como falta de hormônio do crescimento.

O mecanismo exato do efeito genético ainda não está bem conhecido, mas parecer ser um atraso no desenvolvimento dos ossos e na produção de fatores de crescimento como o fator de crescimento parecido com a insulina do tipo 1 (IGF-1).

 

Além disso, mostraram que as crianças com NF1 são menores do que seus irmãos e irmãs sem a doença e são menores do que a estatura esperada a partir da estatura dos pais. Para calcularmos o efeito médio genético da estatura dos pais sobre a estatura final de suas filhas e filhas, usaram a fórmula:

Estatura esperada (aos 20 anos) = [(estatura do pai + estatura da mãe) dividida por 2] + 6,5 cm (para meninos) ou – 6,5 cm (para meninas.

Exemplo para uma menina: Estatura do pai = 180 cm, estatura da mãe = 170 cm

Estatura esperada da menina = [(180 + 170)/2] – 6,5 = 175 – 6,5 = 168,5 cm

 

Outro resultado que encontraram que encontraram foi que a adolescência não mudou a taxa de crescimento nas crianças com NF1, ou seja, elas continuaram a crescer no percentil dos primeiros anos de vida.

As autoras e autores concluíram que precisamos de mais estudos científicos para descobrirmos tratamentos eficazes para a baixa estatura das crianças com NF1.

 

 

Você pode nos ajudar a realizar pesquisas científicas para melhorarmos o futuro de nossas crianças.

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Nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), frequentemente precisamos esclarecer se um tumor é um neurofibroma ou se este neurofibroma sofreu uma transformação maligna, o que ocorre em cerca de 5 a 10% dos neurofibromas plexiformes e nodulares.

Essa dúvida ocorre quando uma pessoa com NF1 apresenta um tumor, um neurofibroma plexiforme ou um neurofibroma nodular – já existente, que cresceu rapidamente ou mudou de consistência (ficou mais duro e firme) ou começou a doer (dor forte e persistente) ou atrapalhou a função neurológica ou mais de uma destas mudanças ao mesmo tempo.

Nessa situação acima, temos que agir rapidamente para esclarecer se continua sendo um neurofibroma benigno ou se uma parte dele sofreu transformação para Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP).

Os TMBNP são tumores agressivos que precisam ser retirados cirurgicamente o mais breve possível, pois não respondem bem à quimioterapia e nem à radioterapia.

 

Diante dessa dúvida, quais são nossas condutas?

 Nos últimos meses, discutimos este problema nas reuniões da equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (Dra. Juliana de Souza, Dra. Luíza Rodrigues, Dra. Hérika Martins, Dra. Carolina Feitosa, Enfermeira Marina Corgosinho, Dr. Bruno Cota, Dr. Nilton Rezende, Dr. Renato Viana e Dr. Lor).

Resumimos abaixo algumas das nossas conclusões sobre como saber se um tumor é benigno ou maligno.

 

  • Podemos realizar uma Biópsia

A retirada de uma parte do tumor (por agulha ou por cirurgia) e sua análise no laboratório seria o padrão mais confiável para definirmos se houve a transformação maligna, mas a biópsia apresenta alguns problemas nas pessoas com NF1.

A biópsia pode ser útil em outros tipos de câncer, quando todo o tumor é canceroso. Assim, qualquer fragmento colhido pela agulha poderá mostrar o tumor maligno.

 Na NF1 não acontece assim. Nos neurofibromas, a transformação maligna geralmente ocorre em parte do tumor. Então, a biópsia pode colher um fragmento da parte maligna e confirmar o diagnóstico e ajudar a salvar a vida da pessoa.

No entanto, a biópsia por agulha pode pegar apenas um fragmento da parte que continua sendo neurofibroma e não revelar o grande perigo que está ao lado.

Portanto, nas pessoas com NF1, não confiamos na biópsia com agulha quando o resultado é negativo (ver mais informações aqui).

 Além disso, para o acompanhamento de neurofibromas ao longo dos anos, biópsias repetidas podem não ser o método mais confortável para as pessoas. Então, precisamos contar com outros métodos que nos ajudem a esclarecer se um neurofibroma sofreu transformação maligna.

 

  • Podemos recorrer aos métodos de diagnóstico por imagens

Em 2022, cientistas chineses (Liu e colaboradores) publicaram uma revisão dos métodos diagnósticos da transformação maligna de neurofibromas, incluindo aqueles disponíveis e outros em estudo, como a Inteligência Artificial (ver aqui o artigo completo, em inglês).

Apesar do número relativamente pequeno de estudos científicos, por causa da NF1 ser uma doença rara, há vantagens e desvantagens de cada método, que serão resumidas a seguir.

Ultrassom

O ultrassom é um método não invasivo e econômico.

Quando um neurofibroma se torna maligno o ultrassom mostra tumores lobulados, com aspecto heterogêneo, com sinais de ampla circulação sanguínea.

No ultrassom de alta resolução, podem ser encontrados sete sinais sugestivos de transformação maligna:

  • Tumores maiores do que 5 cm
  • Crescimento rápido em semanas ou meses
  • Margens irregulares com edema
  • Aspecto heterogêneo
  • Aspecto infiltrativo
  • Vascularização estenótica, oclusiva, trifurcada e arcaica (enquanto nos benignos é hierárquica)
  • Contraste aumentado na periferia e inalterado no centro do tumor

No entanto, pelo fato do ultrassom ser um método que exige a presença do médico para ser realizado, seu acesso é mais difícil do que a ressonância magnética ou a tomografia, que podem ser realizados por pessoas com formação técnica. Além disso, a necessidade de realização de ultrassonografia com contraste para identificar a diferença de distribuição dele entre periferia e centro, torna o acesso ao exame ainda mais difícil.

Ressonância Nuclear Magnética (RNM)

A RNM é o método atualmente preferido para identificar tumores malignos, porque apresenta melhor resolução para tecidos moles, como são os neurofibromas.

Na RNM, nas imagens em T1, os neurofibromas benignos e o TMBNP são difíceis de distinguir, mas alguns achados ajudam a definir a possível malignidade:

  • Sugestivos de TMBNP:
    • Tamanho dos tumores maiores do que 5 cm
    • Imagens em T1 com gadolínio com aumento periférico da intensidade no TMBNP (e central nos neurofibromas)
    • Presença de hemorragia, necrose e aspecto cístico
    • Tumores com margens borradas (“em penugem”) e com edema ao redor
  • Sugestivos de neurofibromas benignos:
    • Massas bem definidas com alta intensidade em T2
    • Presença de área central menos intensa – o “sinal do alvo”

Com estes critérios, alguns estudos sugerem cerca de 65% de sensibilidade e 90% de especificidade para detecção do TMBNP.

A RNM funcional pode aumentar a sensibilidade para 88% e a especificidade para 94% se considerar os índices de difusão.

A RNM em 3 dimensões pode auxiliar na detecção precoce de aumentos volumétricos dos tumores e a arga tumoral aumentada na ressonância de corpo inteiro também pode sugerir a possibilidade de transformação maligna.

Limitações da RNM são:

  • É um método dependente da subjetividade do examinador
  • Há poucos estudos com os neurofibromas “atípicos” (tumores com padrão intermediário entre benigno e maligno)

 

Tomografia computadorizada (TC)

Não dispomos ainda de critérios seguros para distinguir neurofibromas de TMBNP apenas com a TC. Alguns estudos estão associando a TC com aprendizado de máquina (inteligência artificial) e podem no futuro trazer uma contribuição a esta questão.

Novamente, temos que observar que quanto à ressonância magnética e tomografia, uma vez que para alguns dos critérios estabelecidos para a distinção do tumor maligno é necessária a administração de contraste, é necessário que um médico esteja presente.

Positron Emission Tomography (PET)

 O método mais popular combina o PET com a CT (PET/CT), usando o contraste radioativo 18F-FDG.

Os achados mais importantes dos TMBNP no PET/CT são:

  • Aumento da captação do contraste (SUV maior que 3,15)
  • Heterogeneidade da captação

Limitações do 18FDG-PET/CT são:

  • Sobreposição de SUV entre neurofibromas atípicos e TMBNP
  • Sensibilidade 100% lesões assintomáticas – especificidade para negativo 100% – especificidade para positivo 46%
  • Custo elevado

Alguns estudos estão sendo realizados com novos marcadores, como 68Ga-PSMA PET/CT e 11-Metionina, mas ainda não temos um consenso sobre seu uso nas pessoas com NF1.

 

Combinação de PET com RNM (PET/RNM)

 Ainda com poucos estudos em NF1 e sem disponibilidade em nosso meio.

Radiogenômica

Trata-se de novos métodos em estudo, que procuram associar os resultados das imagens com análise genética. Alguns dos autores do estudo (Liu e outros) dividiram o gene NF1 em 5 domínios e associaram com dados clínicos e imagens de RNM e encontraram forte correlação com a transformação maligna.

 

Conclusões

Ainda não temos um consenso internacional, mas o indicador mais forte de transformação maligna é o aumento significativo do tamanho de um neurofibroma.

Nosso desafio futuro será encontrar correlações entre imagens e os 6 tipos histológicos de tumores mais comuns na NF1:

  • Neurofibroma
  • Neurofibroma com atipias celulares
  • Neurofibroma celular
  • ANNUBP – neurofibromas atípicos de potencial biológico incerto
  • TMBNP de baixo grau
  • TMBNP de alto grau

Por enquanto, precisamos verificar em nosso meio a viabilidade do ultrassom contrastado e a disponibilidade de ultrassonografistas com expertise nesse tipo de exame, para que possamos considerá-lo na nossa rotina de cuidados. Além disso, no fututo, combinar métodos e avançar nos estudos com inteligência artificial.

 

Belo Horizonte, 13 de julho de 2023

 

 

 

 

 

A Dra. Juliana Ferreira de Souza e o Dr. Bruno César Lage Cota estão participando do congresso internacional sobre neurofibromatoses, neste ano de 2023 na cidade de Farmont Scottsdale Princess, no estado do Arizona, nos Estados Unidos.

Juliana e Bruno levaram para apresentar os resultados de 5 pesquisas científicas realizadas em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG, no último ano.

Em breve, eles farão um relato neste blog das principais novidades do congresso.

Aguardamos com grande expectativa!