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Quando usar o selumetinibe? Passo final – Quanto custa o tratamento?

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Se você chegou até aqui é porque está considerando seriamente o uso do selumetinibe para tratar seu neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável, apesar das incertezas e riscos que foram apresentados nos passos anteriores.

Então você deseja saber o preço, ou seja, o custo financeiro do medicamento

Ainda não temos o preço definido pelo fabricante em reais, mas se usarmos os preços disponíveis no mercado norte-americano, seria algo entre 50 mil reais por mês (para uma criança de dez anos, por exemplo) a 100 mil reais por mês (para uma pessoa de 20 anos, por exemplo), por tempo indeterminado (se desejar, veja abaixo como chegamos a este valor).

Como definimos anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, provavelmente é muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo. 

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde e para os Planos de Saúde. 

Esta questão provavelmente vai provocar questões jurídicas que ainda não podemos prever neste momento.

 

Aqui terminamos nossos passos no Relógio de Cuidados que propomos para as pessoas que consideram a possibilidade de usarem o selumetinibe.

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, o CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, nós faremos todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 24 de dezembro de 2020

 

Nota final – Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil. 

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias; 
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

custo anual

R$

menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.

Quando usar o selumetinibe? Passo 9 – Critérios para interrupção do tratamento.

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Se você já considerou todas as questões nos passos anteriores e acha que deve usar o selumetinibe, vamos dar o passo seguinte, que é saber quais são os critérios para interrupção do tratamento, baseados naqueles utilizados no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020).

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos

A) Antes do início do tratamento com selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 

O estudo da Dra. Gross e colaboradores mostrou que a suspensão completa do tratamento estava indicada se houvesse progressão (ou seja, aumento do tumor) nos ciclos 5, 9, 13, 17, 21, 25 e depois a cada 6 meses (cada ciclo de tratamento dura cerca de um mês).

B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.

C) Outros critérios para descontinuidade do tratamento para pacientes com e sem progressão:

  • Administrativos (recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade (que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressão dos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos). 
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradas se houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados: 
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

Se você se sente devidamente informada (o) sobre quando deve parar o tratamento com o selumetinibe, siga adiante no próximo passo.

Quando usar o selumetinibe? Passo 8 – Como devem ser as reavaliações periódicas?

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Se você chegou até aqui e continua achando que vale a pena usar o selumetinibe, precisa planejar algumas medidas que devem ser tomadas a partir do início do tratamento, para saber se está funcionando ou não para atender os objetivos que você definiu como importantes.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

  1. Exame médico completo (incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses 

    1. Exame de sangue (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)
      1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
      2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)
    2. Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 

  • Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

  1. Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação) 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

 

  • Exame oftalmológico

 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

É preciso lembrar que infelizmente ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

Se você dispõe dos recursos (técnicos, financeiros e institucionais) para realizar estas reavaliações periódicas, vamos em frente (veja amanhã).

 

Quando usar o selumetinibe? Passo 5 – Minha qualidade de vida vai melhorar?

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Qualidade de vida é a soma de diversas coisas: sua capacidade de realizar as tarefas do dia, seu estado psicológico, sua disposição para viver, a ausência de dor ou limitações físicas importantes, a sua autonomia pessoal, além das condições de trabalho, moradia, segurança e perspectiva do futuro.

Ou seja, qualidade de vida envolve diversas avaliações subjetivas sobre nossa vida.

A NF1 e os neurofibromas plexiformes podem afetar nossa qualidade de vida de diversas maneiras, como já comentamos acima nas queixas principais (deformidade, dor e perda de função).

A qualidade de vida das crianças e adolescentes com plexiforme foi estudada pela equipe da Dra. Gross e os resultados mostraram que o uso do selumetinibe por cerca de um ano produziu uma pequena variação positiva na qualidade de vida (especialmente na avaliação dos pais), mas não houve dados suficientes para afirmar que isto tenha acontecido de fato. 

Eles observaram que as respostas dos voluntários, aos questionários sobre qualidade de vida, mostraram uma melhora entre 6,7 pontos (crianças) e 13 pontos (seus pais) numa escala de 0 a 100 pontos. 

Esta melhora com o selumetinibe é bastante próxima aos limites definidos como mínimos (que são de 4 a 6 pontos) pela comunidade científica internacional (para mais informações sobre esta questão: VER AQUIVER AQUI ).

Além da mudança na qualidade de vida com o selumetinibe estar próxima aos limites mínimos de variação, o estudo não envolveu outro grupo de crianças usando um placebo (mesmo problema para a avaliação da dor, já comentado), fazendo com que os dados não sejam suficientes como prova estatística.

Portanto, você deve considerar que o tratamento com selumetinibe provavelmente não terá um GRANDE efeito sobre sua qualidade de vida

Mas se você deseja saber mais sobre o que esperar do tratamento com selumetinibe, siga para o próximo passo (amanhã).

Se deseja rever os passos anteriores  VER AQUI

 

Quando usar o selumetinibe? Passo 3 – Quais os problemas causados pelo meu neurofibroma plexiforme?

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Neste passo, vamos ver os principais problemas e sintomas causados pelos plexiformes que foram tratados com selumetinibe no estudo da Dra. Gross nos Estados Unidos.

Queremos ajudar você a saber o que você pode esperar com o tratamento.

Metade dos plexiformes apresenta uma ou mais das seguintes consequências:

 

  • Deformidades físicas
  • Dor
  • Perda de alguma função 

 

A – Se sua queixa principal sobre o plexiforme for a deformidade física, você precisa saber que no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) (ver aqui) o selumetinibe reduziu o tamanho do tumor de forma duradoura (mais de um ano de uso constante do medicamento) em 1 em cada 2 crianças (ou adolescentes) que usaram o medicamento. 

Nenhuma criança apresentou cura, ou seja, o tumor não desapareceu em nenhuma delas.

Esta redução nestas crianças e adolescentes foi entre 30 e 40% do tamanho inicial, quer dizer, se o plexiforme tinha um volume de um litro, por exemplo, o selumetinibe reduziu cerca de 2 copos aproximadamente.

Você precisa então pensar se esta redução de 30% já seria suficiente para melhorar a deformidade causada pelo plexiforme. Se esta redução faria com que você se sentisse mais confortável porque as outras pessoas estariam percebendo menos o seu plexiforme, por exemplo.

Se você acha que a possível redução de 40% do tumor é suficiente para você enfrentar os riscos e custos do medicamento (ver adiante), vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

B – Se o problema principal causado pelo plexiforme for a dor, que pode ser muito forte em algumas pessoas, você precisa saber que a redução do tamanho do plexiforme observada com o selumetinibe em metade das crianças e adolescentes não foi relacionada com a melhora da dor. 

Nós também temos dúvidas se o estudo da Dra. Gross comparou corretamente a dor nas pessoas que usaram o selumetinibe, pois a dor é um sentimento subjetivo e pode ser afetada pelo simples uso de uma cápsula colorida achando que é um remédio, o que chamamos de efeito placebo.

E a Dra. Gross não comparou o selumetinibe com algum comprimido placebo.

Então, se a dor é sua queixa principal, seria interessante você realizar um tratamento rigoroso para a dor, seguindo a escada analgésica (ver aqui) antes de considerar o uso do selumetinibe

Mas se você já tentou esta escada analgésica e não está funcionando, e tem esperança de que o selumetinibe possa reduzir sua dor, vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

C – Por fim, sua queixa principal quanto ao plexiforme pode ser a perda de alguma função. Então vamos ver alguns exemplos das perdas funcionais mais comuns causadas pelos plexiformes.

  1. Se você apresenta perda do movimento de um braço ou uma perna, por exemplo, você precisa saber que estas perdas são causadas precocemente pelo desenvolvimento do plexiforme desde a vida intrauterina e não há evidência de que elas possam ser modificadas pelo uso do selumetinibe.

Talvez seja melhor você investir em outros cuidados para melhorar sua capacidade funcional.

 

  1. Se você apresenta dificuldade para respirar por obstrução das vias aéreas por causa do plexiforme, o selumetinibe apresentou redução da compressão da traqueia em alguns casos especiais, permitindo a retirada da traqueostomia, e isto pode ser uma indicação para você experimentar o selumetinibe, então vá para o passo seguinte (Passo 4).
  2. Dificuldade visual por causa de invasão do olho pelo plexiforme, você precisa saber que a presença crônica do plexiforme nas proximidades dos olhos pode realmente obstruir a visão, causar glaucoma (aumento da pressão ocular) ou proptose (deslocamento do globo ocular para fora da órbita). Essas são consequências graves do plexiforme que provavelmente não serão modificadas pelo uso do selumetinibe.

 

Se você deseja rever os passos anteriores  CLIQUE AQUI

Se deseja seguir adiante (Passo 4) CLIQUE AQUI

Atenção: nota sobre o Selumetinibe

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A equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais está trabalhando há algumas semanas num parecer técnico científico sobre o medicamento Selumetinibe  (aprovado pela FDA para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis), o qual deverá ser disponibilizado nesta página, assim que estiver concluído.

Nossas opiniões emitidas neste futuro parecer sobre o medicamento poderão ser diferentes daquelas que já foram postadas ou expressas em conferências e entrevistas anteriores.

Aguardem, por favor.

Dr Lor

Diretor Clínico do CRNF

Presidente da Amanf

 

Um tratamento possível para os neurofibromas inoperáveis

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Os neurofibromas plexiformes são uma das complicações da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), eles já estão presentes desde o nascimento (mesmo que somente se tornem mais visíveis nos primeiros anos de vida) e ocorrem em cerca de 40% das pessoas com NF1. Em algumas pessoas eles causam deformidades importantes, especialmente quando estão na face. Além disso, os plexiformes podem não ser operáveis por causa do risco de sangramento, do local onde se encontram e dos resultados insuficientes para a correção da deformidade. Em alguns poucos casos (10 a 15%) os plexiformes, especialmente os grandes e profundos, podem apresentar transformação maligna.

Por isso, a busca por algum tratamento medicamentoso que reduza o tamanho dos neurofibromas plexiformes tem atraído a atenção de muitos cientistas em todo o mundo, como se pode ver pela a relação de estudos em andamento apoiados pela Children’s Tumor Foundation (VER AQUI).

Um dos medicamentos que vem sendo estudados é o Selumetinibe, sobre o qual já comentei aqui no início de 2017, um estudo realizado pela Dra. Eva Dombi e colaboradores, do grupo da Dra. Brigitte C Widemann, de Bethesda, nos Estados Unidos ( VER AQUI ).

Recentemente foram apresentados novos resultados do Selumetinibe em neurofibromas plexiformes pelo mesmo grupo da Dra. Brigitte C Widemann como resumo num evento científico nos Estados Unidos (VER AQUI), reforçando pesquisas anteriores que mostraram um benefício do uso do Selumetinibe para cerca de 70% das crianças com neurofibromas plexiformes em crescimento e inoperáveis. Se desejar ver fotos das crianças tratadas com o Selumetinibe naquele estudo, lembrando que são imagens fortes, entre neste link do Children’s Tumor Foundation:  VER AQUI).

Para orientar os associados da AMANF, discutimos os resultados deste novo estudo no nosso grupo de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF). Participaram desta discussão:

Dr. Nilton Alves de Rezende, clínico e professor de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor do CRNF;

Dra. Juliana Ferreira de Souza, clínica médica, com doutorado e pós-doutorado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e professora de Medicina da Família no UNIBH;

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, clínica médica com mestrado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e Avaliadora de Tecnologias em Saúde da UNIMED BH;

Dr. Bruno Cesar Lage Cota, clínico com mestrado e doutorando em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e médico do Hospital das Clínicas da UFMG;

Dra. Vanessa Waisberg, oftalmologista com mestrado e doutoranda em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG;

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. LOR), Coordenador Clínico do CRNF e presidente da AMANF (2017-2019).

 

Alerta

De início, é preciso lembrar que o Selumetinibe é um medicamento em fase experimental produzido pelos laboratórios farmacêuticos multinacionais Astra-Zeneca e Merck, mas que ainda não está à venda em nenhum país, conforme a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues conversou diretamente com representantes do Laboratório Astra-Zeneca.

 

Resumo dos resultados apresentados

Em resumo, o novo estudo (chamado de Fase 2) estudou 50 crianças e adolescentes com NF1 (30 meninos e 20 meninas, entre 3,5 e 17,4 anos) com neurofibromas plexiformes inoperáveis com uma ou mais morbidades decorrentes do tumor (havia dor em 28 pessoas, disfunção em 33 pessoas, deformidade em 44 pessoas).

Todas receberam Selumetinibe em ciclos contínuos de 28 dias na dose de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal por via oral duas vezes por dia. Todas as crianças e adolescentes eram reavaliados a cada 4 ciclos (cerca de 4 meses). O número médio de ciclos reavaliados foi de 19,5.

A resposta foi considerada positiva quando ocorreu redução do tumor em mais de 20% do seu tamanho original ou redução na morbidade associada (dor, disfunção ou deformidade).

O resultado foi positivo (em geral depois de dois meses) em 36 pessoas (72%) e não fez efeito em 12 delas (24%). A redução média do volume do neurofibroma plexiforme foi de 27,7%.

Ao longo do primeiro ano de tratamento, a intensidade da dor diminuiu e a força e a mobilidade aumentaram. Foram necessários 6 meses de tratamento para que os efeitos positivos fossem observados.

Os efeitos colaterais mais frequentes foram gastrointestinais, além de creatinina aumentada sem sintomas, acne e micose nas unhas. Em 12 pessoas a dose do Selumetinibe teve que ser reduzida e 5 deles tiveram que deixar o tratamento.

A conclusão foi de que estes resultados confirmam os resultados anteriores da equipe de cientistas, que continuam a realizar novos testes em outras crianças.

 

Impacto do estudo

Por causa destes resultados, o Selimetinibe foi recomendado como “droga órfã” nos Estados Unidos e em países da Europa, o que torna mais fácil o seu acesso para os pacientes, mesmo que a droga ainda não faça arte das recomendações das agências reguladoras de saúde (como a FDA nos Estados Unidos e a ANVISA no Brasil).  VER AQUI a recomendação

 

Discussão dos resultados pelo grupo do CRNF

 

Dr. LOR – Minha primeira impressão é de que este novo medicamento se constitui num possível tratamento para 70% dos graves casos que temos enfrentado em nosso Centro de Referência, e isto não é pouco. Creio que este estudo será um dos temas muito discutidos no próximo congresso mundial em NF do qual participaremos em novembro próximo.

 

Dra. Juliana – Apesar de todo o entusiasmo que estes resultados trazem para nossa comunidade NF, é preciso ressaltar que o Selumetinibe foi utilizado em crianças sem a possibilidade de tratamento cirúrgico.

Portanto, o medicamento poderá ser indicado para casos especiais e não se trata de um estudo que nos permite comparar os resultados entre a cirurgia e o tratamento medicamentoso.

Outra questão é que o fato das duas agências reguladoras (dos EUA e Europa) terem conferido um status ao Selumetinibe, no tratamento dos plexiformes que, até onde vai o meu entendimento, os aproxima da utilização mais disseminada da droga no tratamento dos plexiformes.

Existe uma chance de que acabemos por ver o efeito dominó da solicitação judicial deste tipo de tratamento por indivíduos e famílias brasileiras com recursos financeiros para acionar a justiça, já que a ANVISA está, ao meu ver, muito distante de até mesmo avaliar este tipo de tratamento para NF, aqui no Brasil.

 

Dra. Luíza – Da minha perspectiva como Avaliadora de Tecnologias em Saúde, vou comentar sobre a qualidade metodológica destes resultados.

  1. É um estudo fase II, sem comparador, nem mesmo placebo. Considerando que é uma doença rara, não é mesmo factível esperar por um ensaio clínico randomizado. Mas ainda assim, é uma limitação metodológica relevante. O estudo foi parcialmente financiado pelo fabricante do selumetinibe, AstraZeneca (disponibilidade do medicamento e fundos para análise farmacocinética).
  2. Este resultado citado não é de uma publicação, é de um resumo apresentado em Congresso; além de não ter sido revisado pelos pares ainda, não tenho acesso aos dados completos dessa análise, o que dificulta a interpretação correta da magnitude do efeito (especialmente em termos absolutos). VER AQUI
  3. O benefício (que foi de 72% deresposta parcial, definida de forma composta, como redução de 20% do tumor OU redução de sintomas) é descrito em um desfecho substituto (taxa de resposta), sem correlação com desfechos de interesse ao paciente, como qualidade de vida ou sobrevida global. O fato de ter reduzido dor em alguns pacientes não significa que melhorou a qualidade de vida, pois a toxicidade pode impactar de forma negativa na qualidade de vida (náusea, vômitos, diarreia, aumento assintomático da creatinina, acne e micoses), cujas frequências (absolutas ou relativas) não estão descritas no abstract. De forma grosseira, consegui extrair de uma tabela da publicação original (VER AQUI) que cerca de 10 (20%) dos pacientes tiveram toxicidade de grau 3 ou 4. Na tabela S4 do apêndice (VER AQUI) da publicação original podem ser conferidos os diversos eventos adversos relatados.
  4. Ainda quanto à toxicidade, o tratamento teve que sofrer redução de dose em 24% dos pacientes e suspensão do tratamento e outros 10%, portanto, a toxicidade é relevante, dado que 1 em 3 pacientes tem que, no mínimo, modificar dose.
  5. O custo do medicamento não está confiavelmente disponível, por não ter aprovação da Anvisa ainda. Dessa maneira, é difícil estimar o custo financeiro do tratamento.

Da minha perspectiva, na ausência de dados absolutos, fica difícil estimar o impacto clínico real desse tratamento. A toxicidade dos inibidores de MEK é sabidamente alta, em todos os contextos em que são utilizados. As respostas parciais, nesses casos graves (inoperáveis), ainda não foram estudadas em longo prazo. Tenho receio do tratamento ser mais vantajoso pra indústria do que para os pacientes.

Entendo que, no contexto em questão, de gravidade e sem possibilidades terapêuticas, ficamos tentados a apostar nas “esperanças”. Mas, os resultados não me são convincentes, até o momento, de benefícios reais em desfechos de interesse ao paciente, que superem os riscos. Por enquanto, me parecem resultados estatisticamente significantes em exames de imagem. Eu gostaria mais de ver resultados sobre qualidade de vida.

Aguardo a publicação completa para rever essas considerações. Quem sabe os dados absolutos demonstrem melhor algum benefício clinicamente significativo?

 

Dr. Bruno – Achei excelentes as análises da Luíza e da Juliana, especialmente quanto à cautela frente à relação risco e custo/benefício e ao possível e temeroso uso indiscriminado da droga por interesse da indústria farmacêutica.

A ausência da descrição pormenorizada da metodologia e dos resultados deixou muitas lacunas. Também considero importante saber se foi utilizada alguma outra medida mais global, referente à qualidade de vida, no pré e pós-tratamento.

Também ainda não existem dados sobre o efeito duradouro na redução dos tumores e da melhora dos sintomas após o término do tratamento. Embora a suspensão do Selumetinibe devido aos efeitos colaterais tenha ocorrido somente em menos de 10% dos pacientes, para 24% deles a dose da droga teve que ser reduzida, como a Luiza mencionou, e isso implicou em redução do seu efeito e retorno do crescimento do tumor – ver no relato da dra. Andrea Gross ( VER AQUI ). Se não houver um controle do crescimento do tumor e dos sintomas a ele atribuídos de forma duradoura após o término do tratamento, e consequente necessidade de reiniciar ou prolongar o uso da droga, o impacto dos efeitos adversos possivelmente será ainda maior.

Outra questão: Posso estar enganado ou até mesmo talvez já existem evidências que tornem isso desnecessário, mas um parâmetro que poderia ser interessante na avaliação do risco e custo/benefício seria a mensuração da atividade metabólica dos tumores antes do tratamento, para uma melhor indicação de quais desses teriam uma melhor resposta ao Selumetinibe. Seriam aqueles com menor atividade, com consequente menor risco de malignização, ou os de maior? Pois se forem os primeiros vejo mais um ponto desfavorável ao seu uso.

Preferi ver as imagens (das crianças tratadas) depois da nossa discussão, pois já previa que a minha opinião poderia ser influenciada por elas. E foi interessante, pois mesmo assim o impacto das imagens foi forte o suficiente para motivar a minha esperança e eu amenizar a minha crítica. Ao final disso, concluo que vejo com algum entusiasmo os resultados, mas ainda com meus dois pés bem justos ao chão.

Dra. Vanessa – Fiz uma revisão sobre os efeitos colaterais oculares dos inibidores MEK, e o Selumetinibe é relativamente seguro quando comparado aos outros quimioterápicos da mesma classe.

Os efeitos colaterais oculares do Selumetinibe relatados foram: visão turva (geralmente transitória), diplopia, edema palpebral, hemorragia subconjuntival, lacrimejamento, separação das camadas externas da retina (geralmente discreta) e descolamento do epitélio pigmentar da retina.

Efeitos colaterais graves associados a outros inibidores MEK (Trametinibe, RO5126766 e PD0325901), como oclusão de veia, uveíte, neuropatia óptica, serosa central e descolamento seroso da retina não foram associados ao uso do Selumetinibe.

Como foi dito nos comentários de Pulido e colaboradores ( VER AQUI), outro fator que pode ter ajudado na baixa taxa de efeitos colaterais oculares foi a dose mais baixa usada nas crianças do estudo.

Vale ressaltar que os pacientes que estejam em tratamento com inibidores MEK incluindo o Selumetinibe devem ter acompanhamento oftalmológico frequente.

 

Dr. LOR e Dr. Nilton – Agradecemos à Juliana, Luíza, Bruno e Vanessa pela discussão esclarecedora sobre este tema tão importante. Vamos levar estas nossas observações para o Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris em novembro de 2018.

Análise genética e transformação maligna de neurofibromas plexiformes

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Como prometi há algumas semanas, apresento o resumo dos dados da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana, defendida no dia 13 de abril de 2018 no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, orientada pelos professores Renan Pedra de Souza e Débora Marques de Miranda e com a colaboração de Maria Raquel Santos Carvalho.

A questão dos marcadores biológicos para orientação do diagnóstico e tratamento vem ganhando maior importância na medicina moderna, como se vê pela recente adoção de análises genéticas pelo sistema público de saúde da Inglaterra (VER AQUI EM INGLÊS).

Nesta linha de trabalho, o título do estudo da Cinthia foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em resumo, ela procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar a medicina a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia analisou amostras de sangue de cerca de 100 pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) divididas em três grupos:

Grupo A – assintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes sem sintomas de dor, sem crescimento acelerado e sem perda de funções neurológicas.

Grupo B – sintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes com dor ou crescimento acelerado ou perda de funções neurológicas.

Grupo C – transformação maligna: pessoas com neurofibromas plexiformes que se transformaram em tumores malignos.

Além disso, foram coletadas amostras de sangue de cerca de 80 pessoas sem NF1 para servirem de controle.

 

São termos técnicos bastante complexos, mas as análises sanguíneas realizadas foram a técnica chamada MLPA, a medida do comprimento relativo do telômero, a genotipagem para alguns polimorfismos (TERT, TNF-alfa, AKT1) e a revisão in silico dos microRNA descritos na literatura científica para NF1.

Em outras palavras, o objetivo da Cinthia era saber se uma ou mais destas análises de laboratório seria capaz de identificar a qual grupo a pessoa pertence.

Os resultados mostraram que havia deleções completas do gene NF1 em 14.5% das pessoas com NF1, o que tem sido observado em outros estudos em nosso Centro de Referência e internacionais (ver aqui outras informações sobre deleção dos genes https://amanf.org.br/2017/04/delecao-completa-do-gene-nf1/ ). A deleção completa do gene NF1 geralmente resulta em formas mais graves da doença, mas não houve diferença neste estudo da Cinthia entre a frequência de deleção nos três subgrupos com NF1 A, B e C. Portanto, a deleção do gene isoladamente não é um marcador definitivo da transformação dos neurofibromas plexiformes.

Cinthia também encontrou que as pessoas com NF1 mostraram telômeros mais alongados do que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos A, B e C. Não sabemos ainda o significado exato deste dado, o que requer mais estudos neste sentido.

Outro resultado interessante foi que apenas um dos polimorfismos genéticos (rs10069690 de TERT) apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). Este dado precisa ser mais investigado para saber se podemos utilizá-lo como indicador da transformação maligna de um plexiforme.

Na análise dos microRNAs, 75 foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes nas pessoas com NF1 (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). Estes resultados indicam que as principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento.

 

Cinthia concluiu que, as análises da deleção e do comprimento relativo de telômeros nas pessoas com NF1 não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios da transformação do tumor plexiforme em tumor maligno, mas o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Além disso, os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentaram grande potencial como biomarcadores nesta doença.

 

O estudo da Cinthia deu mais um passo importante para que um dia tenhamos marcadores laboratoriais capazes de nos ajudar a tomarmos decisões clínicas importantes para a saúde das pessoas com NF1.

 

Em nome do Centro de Referência do HC UFMG, agradecemos sua contribuição.

 

Recebi a tese final (em português) e assim que ela for publicada no portal de Teses da CAPES/UFMG quem desejar pode obter uma cópia em PDF enviando-me um e-mail.

O sentimento do dever cumprido

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No dia 13 de abril de 2018 aconteceu a defesa da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana (foto à esquerda), no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Grais.

O título de seu estudo foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em outras palavras, Cinthia procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar os médicos a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia começou agradecendo seus orientadores, professores Renan Pedra de Souza, Débora Marques de Miranda e Maria Raquel Santos Carvalho. Em seguida, Cinthia agradeceu especialmente as pessoas com NF1 que foram voluntárias em seu estudo, fornecendo amostras de sangue para que ela realizasse a sua pesquisa, depois de atendidas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG.

Participaram da banca examinadora os professores (na foto, da esquerda para a direita) Maria Raquel Santos Carvalho (UFMG), Juliana Ferreira de Souza (do Centro de Referência em Neurofibromatoses e do Centro Universitário UNIBH),  Marcelo Rizzatti Luizon (UFMG),  Wagner Carlos Santos Magalhães (do Instituto Mário Penna) e Renan Pedra de Souza (UFMG).

O resumo dos resultados da tese da Cinthia apresentarei em outro dia, quando ela colocar à disposição de todos na internet a sua tese com as correções sugeridas pela banca. Hoje posso adiantar que ela mostrou que seu estudo foi um passo importante na identificação de alguns sinais genéticos que podem nos ajudar na difícil decisão de intervir ou não num neurofibroma plexiforme.

O que desejo registrar hoje é que eu estava presente na defesa e pude acompanhar as excelentes discussões que se realizaram a partir dos resultados da Cinthia. Sentado na plateia, assistindo e aprendendo muito com todas as intervenções, pude desfrutar de um sentimento de dever cumprido por dois motivos.

Primeiro, pela excelente avaliação crítica que a Professora Dra. Juliana Ferreira de Souza fez sobre o trabalho da Cinthia. Lembrei que Juliana começou sua carreira acadêmica em nosso Centro de Referência estudando as neurofibromatoses no mestrado, doutorado e pós-doutorado. Vendo seu desempenho brilhante, tenho certeza de que, quando eu e Nilton acabarmos de envelhecer, a juventude formada em nosso Centro de Referência (Juliana Ferreira de Souza, Luíza de Oliveira Rodrigues, Bruno Cezar Lage Cota, Vanessa Waisberg, Pollyanna Barros Batista, Aline Stangherlin Martins, Marcio Souza, Danielle Souza Costa, Carla Menezes, Alessandra Cerello e tantas outras pessoas que estagiaram conosco) podem levar nosso ambulatório adiante com grande competência e envolvimento afetivo.

Segundo, porque vi a dedicação da Cinthia com o projeto e seu desejo de continuar estudando as neurofibromatoses no seu regresso para a Universidade Federal da Bahia, dando-me a impressão de que seu contato conosco frutificará em novas pesquisas importantes. Além disso, seus orientadores e os demais professores da banca mostraram grande interesse pelo tema, sinalizando que novos alunos de pós-graduação interessados em problemas das neurofibromatoses podem surgir no campo da genética, dando continuidade a esta linha de pesquisa.

 

 

Enfim, meu sentimento foi de alegria, pois o projeto de atendimento clínico, formação de especialistas e realização de pesquisas científicas nas neurofibromatoses, iniciado pelo Dr. Nilton Alves de Rezende e por mim em 2004, está caminhando bem.