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Pergunta 193 – O neurofibroma plexiforme é mais quente do que o restante do corpo?

“Meu filho estava gripado e teve febre alta, levamos ele no Pronto
Atendimento e percebemos que na face onde tem o plexiforme estava sempre mais vermelho e quente. A enfermeira mediu a temperatura com um termômetro de ouvido e sempre apresentava temperatura maior no ouvido direito, que é onde tem o plexiforme, e a diferença era de pelo menos 0,7 graus maior. Ficamos lá por quase 5 horas em atendimento até conseguir baixar a febre, o médico já estava pensando que a febre tinha relação com o plexiforme. Então ficamos em dúvida, é normal o plexiforme durante a febre apresentar temperatura maior? Como vamos saber se a febre tem relação com o plexiforme e o que fazer?”
MRP, do Paraná.

Cara M, obrigado pelas informações sobre seu filho.

De fato, o local do neurofibroma plexiforme recebe mais artérias e veias, ou seja, por ali circula mais sangue do que no restante das demais partes mais externas do organismo.

Desta forma, a temperatura no plexiforme se aproxima mais da temperatura interna do corpo (que fica em torno de 37 graus Celsius, sem febre), que é sempre maior do que a da pele (que fica em torno de 32 graus Celsius, na sombra). Assim, se colocarmos a mão sobre a região dos plexiformes mais superficiais, a nossa impressão (ou a medida com termômetro, como a enfermeira fez) é de que a região do plexiforme está mais quente (35 ou 36 graus) do que a pele ao redor.

A temperatura aumentada do plexiforme sem outro sintoma de inflamação (dor, inchação ou mudança da consistência) não é motivo de preocupação.

Ao contrário, um plexiforme que aumenta a temperatura, mas também acelera seu crescimento e apresenta dor (especialmente contínua e noturna) e mudança da consistência (tornando-se mais duro e firme), merece nossa preocupação, pois pode estar em curso a uma transformação maligna.

Sabemos que a transformação maligna é raríssima nas crianças, mas pode acontecer em cerca de 1 em cada plexiforme depois da adolescência ao longo de toda a vida. No entanto, esta transformação é mais comum nos plexiformes grandes, volumosos e profundos.

De qualquer forma, apenas a temperatura um pouco maior na pele sobre um neurofibroma plexiforme superficial não deve ser motivo de preocupação.

Até a próxima semana.

Há estudo no Brasil usando o imatinibe nos neurofibromas plexiformes? – Parte 3 – Final

Ontem comentei sobre o estudo realizado na Universidade de Indiana nos Estados Unidos, usando o imatinibe em diversas pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes (quem desejar ver o artigo completo em inglês basta clicar AQUI – em inglês).

Outros estudos mais recentes sobre o uso de imatinibe em neurofibromas plexiformes inoperáveis em pessoas com NF1 apontam na mesma direção, ou seja, de que devemos continuar a estudar mais ampla e profundamente esta possibilidade terapêutica.

Algumas reflexões podem ser feitas sobre os resultados do Dr. Robertson e colaboradores, que deram origem ao nosso atual projeto de pesquisa.

A primeira delas é que não sabemos a taxa de crescimento dos plexiformes antes do tratamento com o imatinibe no estudo do grupo do Dr. Robertson. É possível que aqueles tumores com maior taxa de crescimento apresentem resposta melhor ao imatinibe do que os outros menos ativos? Será que a utilização inicial da tomografia computadorizada com emissão de pósitrons (PET CT) poderia definir o nível metabólico dos plexiformes e indicar os mais adequados para o uso do imatinibe?

Segundo, os autores relatam que o tamanho mínimo dos neurofibromas plexiformes deveria ser de 10 mm, ou seja, tumores muito pequenos para causar grandes riscos, de um modo geral. Não seria mais indicado o imatinibe para pessoas com plexiformes maiores (e, de preferência mais ativos, como vimos acima) e inoperáveis?

Terceiro, não sabemos se houve uma distinção segura entre os neurofibromas difusos (epineurais) e os neurofibromas nodulares (perineurais), os quais possuem origens embriológicas distintas, diferentes momentos de crescimento, diferentes padrões vasculares e possíveis diferenças nas barreiras teciduais à perfusão do medicamento. Não teria sido prudente a separação prévia ou retrospectiva dos efeitos do imatinibe sobre os neurofibromas difusos e os nodulares?

Quarto, sentimos falta de informação sobre os efeitos do imatinibe sobre os sintomas (como dor e disfunção neurológica) e a qualidade de vida das pessoas com o tratamento experimental. Não teria sido mais útil, para todos nós que trabalhamos na clínica e para as pessoas com NF1, se soubéssemos como o tratamento com o imatinibe foi percebido pelas pessoas que o usaram?

Finalmente, quando se busca corretamente a objetividade (medindo-se apenas o tamanho do tumor) não se corre o risco de perdermos informações que talvez sejam mais importantes para as pessoas com NF1, como dor, outros sintomas e qualidade de vida?

Por exemplo, outra pesquisa, realizada com 3 pessoas com NF1 e plexiformes inoperáveis, mostrou que a intensa dor neuropática (presente em muitos plexiformes, especialmente os nodulares), que é de difícil tratamento, praticamente foi eliminada com o uso de outro medicamento (sirolimus), sem que houvesse redução apreciável do tamanho dos tumores (ver aqui o trabalho completo). Portanto, o tamanho do tumor não é o único problema a ser resolvido.

De qualquer forma, a pesquisa do Dr. Robertson e colaboradores (2012) constitui uma base segura sobre a qual podemos formular a proposta de um novo estudo multicêntrico no Brasil.

Pretendemos realizar um estudo com 50 pessoas com NF1 (25 crianças e 25 adultos), as quais utilizariam o imatinibe em neurofibromas plexiformes inoperáveis e sintomáticos e em crescimento (avaliado pelo PET CT), medindo-se o tamanho do tumor e os efeitos clínicos sobre as pessoas, além de levarmos em conta as diferenças entre plexiformes difusos e plexiformes nodulares.

Estamos dando os passos necessários para este projeto, como submetê-lo aos Comitês de Ética em Pesquisa e buscar o financiamento (cerca de 400 mil reais) junto à Universidade Federal de Minas Gerais, à FAPEMIG e ao CNPq.

Quem sabe, algum leitor deste blog tem recursos financeiros para patrocinar este projeto?

 

Pergunta 191 – Quais os resultados do imatinibe em neurofibromas plexiformes? – Parte 2

Continuando os comentários sobre o medicamento imatinibe, ontem eu disse que um grupo de pesquisadores, liderados pelo Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Indiana, em Indianápolis nos Estados Unidos, observou redução dos neurofibromas plexiformes provocados em camundongos geneticamente modificados. 

Em 2008, eles resolveram experimentar o medicamento em uma criança com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), que estava em estado crítico por causa de um neurofibroma plexiforme na cabeça e pescoço.

Era uma menina de 3 anos de idade, que havia nascido com um grande plexiforme que ocupava sua face, envolvendo a boca e a língua, e se espalhava para trás da cabeça e alcançava o crânio. 

O plexiforme envolvia e comprimia algumas estruturas vitais, como a artéria carótida, a veia jugular e vias aéreas superiores. Esta compressão causava sintomas graves de falta de ar, bloqueando o fluxo de ar para os pulmões e interrompendo o sono.

Sei que nem todos entendem imagens radiológicas, mas as figuras abaixo são ressonâncias magnéticas de parte da cabeça e do pescoço, vistas de frente e que foram realizadas antes (1) e depois (2) do tratamento com imatinibe durante 3 meses. 


A área mais escura (A) é ar ao redor da cabeça ou dentro das vias aéreas (D), a área cinza  é o corpo da menina (B) e a área mais clara (C) circundada por uma linha vermelha é o neurofibroma plexiforme. 

Acho que todos podem ver que a área dentro da linha vermelha (C) ficou menor na segunda ressonância (2), realizada depois do tratamento com o imatinibe. É possível observar como o espaço aumentou na via aérea (D), permitindo melhor respiração e sono.

É claro que os pesquisadores ficaram muito animados com este resultado. Quem desejar conhecer o trabalho original, em inglês, publicado numa das melhores revistas científicas do mundo, a Cell, basta clicar aqui


Os resultados em camundongos e este caso clínico da menina com plexiforme i
noperável deram origem a um estudo maior, envolvendo mais pessoas, hospitais e universidades, e que foi realizado sob a coordenação da mesma universidade de Indiana, nos Estados Unidos. 

O Dr. Robertson e outros 24 colaboradores conseguiram reunir 36 voluntários, pessoas com NF1 entre 3 e 65 anos de idade, todas elas com neurofibromas plexiformes. As crianças receberam imatinibe por via oral na dose de 220 mg/m2 e os adultos 400 mg/m2 duas vezes por dia durante seis meses.

O imatinibe existe como genérico no Brasil e, apenas como ilustração, do ponto de vista de custo financeiro, hoje, no Brasil, o preço médio do tratamento de uma criança seria de 120 reais por dia e o de um adulto cerca de 250 reais por dia. O medicamento está disponível no SUS para outras doenças, como lembrei ontem.

O objetivo primário do estudo era atingir uma redução de pelo menos 20% do neurofibroma plexiforme, cujo tamanho foi medido em ressonâncias magnéticas repetidas. O estudo foi aprovado eticamente e recebeu financiamento do laboratório farmacêutico Novartis (um dos fabricantes do imatinibe) e da própria Universidade de Indiana.

Eles observaram que seis de todos os 36 voluntários (17%) atingiram o objetivo do tratamento, ou seja, apresentaram redução de pelo menos 20% do tamanho do tumor. Alguns voluntários não conseguiram completar os seis meses de tratamento por diversas razões, mas 23 receberam imatinibe por seis meses, e entre eles seis (26%) também apresentaram 20% de redução de um ou mais plexiformes.

Os efeitos colaterais observados foram: urticária (irritação e inflamação da pele e mucosas) em 5 pessoas, edema e aumento do peso em 6 pessoas, baixa reversível da contagem de leucócitos (neutrófilos) em 2 pessoas, hiperglicemia em uma delas e aumento de uma enzima hepática (aminotransferase) em uma.

A conclusão geral dos autores foi de que o estudo com o imatinibe deve ser ampliado para outras instituições de pesquisa para sabermos se é uma boa opção de tratamento para os neurofibromas plexiformes inoperáveis em pessoas com NF1.

Quem desejar conhecer o trabalho completo, basta clicar aqui.

Amanhã comentarei estes resultados do segundo estudo e o que pretendemos fazer no Brasil.


Pergunta 190 – Imatinibe: quais são os resultados clínicos no tratamento dos neurofibromas plexiformes? – Parte 1

Como prometi na semana passada, apresentarei a partir de hoje, os resultados clínicos dos estudos sobre o uso de imatinibe no tratamento dos neurofibromas plexiformes.

O mesilato de imatinibe (nome do medicamento genérico) é uma droga bem conhecida pelos oncologistas, que a usam no tratamento de algumas doenças hematológicas (inclusive a leucemia mielógena crônica) e alguns tumores de crianças e adultos.

Sabemos que os neurofibromas plexiformes acometem cerca de 50% das pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), os quais surgem na vida intrauterina em qualquer parte do corpo e são de evolução imprevisível.

Os plexiformes são a principal causa de morte (transformação maligna) e de complicações entre as pessoas com NF1 (dor, deformidades estéticas e perdas funcionais). Tanto para os plexiformes difusos como para os nodulares, o tratamento atual disponível é cirúrgico (ver aqui revisão recente).

A conduta clínica deve ser definida em cada caso em função da localização do plexiforme, dos seus impactos na qualidade de vida da pessoa, da sua taxa de crescimento, dos sintomas que produz e do risco de transformação maligna. Diante de cada uma dessas situações, deve ser pesada a viabilidade da cirurgia e o risco cirúrgico.

O risco cirúrgico é sempre considerável, pois, além das dificuldades técnicas de cada caso (localização, estruturas vitais envolvidas), os plexiformes costumam sangrar muito durante o procedimento cirúrgico e para isto o banco de sangue deve estar de sobreaviso especial.

Assim, temos sugerido uma conduta para os cinco níveis de estado clínico dos plexiformes: (1) estável, (2) crescendo sem sintomas, (3) crescendo com sintomas (dor, disfunção neurológica, impacto estético), (4) crescendo com sintomas e risco de morte (sinais sugestivos de grande atividade celular, por exemplo, captação aumentada de glicose no PET CT) e (5) transformação maligna evidente.

Do ponto de vista da cirurgia, podemos considerar quatro níveis de dificuldades técnicas: (A) baixo (tumores superficiais, relativamente bem delimitados, de fácil acesso), (B) médio (tumores internos, porém ressecáveis, sem envolver estruturas vitais), (C) alto (tumores profundos, envolvendo estruturas internas, especialmente torácicas, plexos nervosos e sistema vascular), e (D) inviável (tumores inoperáveis, geralmente de grande volume, difusos e envolvendo estruturas vitais).

(Ver aqui postagem anterior neste blog com a Tabela de sugestão de condutas nos neurofibromas plexiformes nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1).

Os plexiformes sintomáticos (dor, deformidade e disfunção) e inoperáveis constituem o maior problema para as pessoas com NF1, motivo pelo qual têm sido buscados tratamentos medicamentosos capazes de reduzir a dor, o volume e os seus impactos sobre a saúde.

Com a descoberta de que o crescimento dos plexiformes depende (pelo menos em parte) de um tipo de receptor (chamado de KIT) nos mastócitos, a inibição destes receptores com mesilato de imatinibe foi experimentada em camundongos e diminuiu os plexiformes daqueles animais geneticamente modificados para NF1.

Animados com os resultados obtidos em camundongos, em 2008, um grupo de pesquisadores do Departamento de Pediatria da Universidade de Indianápolis, nos Estados Unidos, tratou com imatinibe uma criança com NF1 em estado crítico por causa de um grande plexiforme na sua cabeça e pescoço, e ela melhorou muito.


Amanhã, vamos ver em detalhes o caso desta menina.

Pergunta 186 – Um dos principais problemas na NF1: como tratar os neurofibromas plexiformes?

Ontem comecei a responder se alguém precisa ir para os Estados Unidos para se tratar de alguma complicação da neurofibromatose.

Tentei mostrar que, se forem seguidas as condutas médicas sobre as quais temos concordância internacional, não haveria grandes diferenças no tratamento previsto aqui ou nos Estados Unidos para pessoas com recursos financeiros suficientes.

Por outro lado, para as pessoas que não têm dinheiro para ir aos Estados Unidos, no Brasil temos a cobertura universal (para toda e qualquer pessoa) do SUS (com todas as suas dificuldades econômicas e políticas), o que não acontece nos Estados Unidos.

No entanto, há uma outra diferença entre o Brasil e os Estados Unidos: lá, já existem alguns estudos experimentais com medicamentos destinados a diminuir o crescimento dos neurofibromas plexiformes, provavelmente a causa mais comum de complicações graves (estéticas, funcionais e/ou morte) na neurofibromatose do tipo 1. Aqui, ainda estamos preparando um projeto de pesquisa neste sentido, que poderá estar em vigor dentro de um ou dois anos.

Mas, quais seriam as pessoas que poderiam se submeter a um destes estudos experimentais?

Para tentar responder a esta pergunta, precisamos rever um pouco nossos conhecimentos sobre os neurofibromas plexiformes e a Tabela acima poderá nos ajudar.

Sabemos que os neurofibromas plexiformes são comuns nas pessoas com NF1 (cerca de 30 a 50% delas apresenta um ou mais), e que surgem na vida intrauterina em qualquer parte do corpo e são de evolução imprevisível.

Para complicar um pouco mais, os plexiformes podem ser neurofibromas difusos (epineurais) ou neurofibromas nodulares (perineurais), o que tem implicações clínicas e cirúrgicas diferentes. 


Os difusos se misturam com os demais tecidos, possuem muitas veias e artérias e há grande dificuldade para o cirurgião visualizar seus limites. Os nodulares possuem limites mais definidos, mas costumam estar envolvidos em raízes nervosas e estruturas vitais, como vias aéreas, coluna vertebral, grandes artérias e veias.

A conduta médica deve ser definida em cada caso em função da localização do plexiforme, dos seus impactos na qualidade de vida da pessoa, da sua taxa de crescimento, dos sintomas que produz e do risco de transformação maligna. Diante de cada uma dessas situações, deve ser pesada a viabilidade da cirurgia e seu risco cirúrgico.

Quanto ao risco cirúrgico, além das dificuldades técnicas de cada caso (localização, estruturas vitais envolvidas), deve sempre ser lembrado que os plexiformes costumam sangrar muito durante o procedimento cirúrgico e para isto o banco de sangue deve estar de sobreaviso especial.

Assim, podemos considerar cinco níveis de estado clínico dos plexiformes: 

(1) estável, 
(2) crescendo sem sintomas, 
(3) crescendo com sintomas (dor, disfunção neurológica, impacto estético), 
(4) crescendo com sintomas e risco de morte (sinais sugestivos de grande atividade celular, por exemplo, captação aumentada de glicose no PET CT) 
e (5) transformação maligna evidente.

Do ponto de vista da cirurgia, podemos considerar quatro níveis de dificuldades técnicas: 

(A) baixo (tumores superficiais, relativamente bem delimitados, de fácil acesso), 
(B) médio (tumores internos, porém ressecáveis, sem envolver estruturas vitais), 
(C) alto (tumores profundos, envolvendo estruturas internas, especialmente torácicas, plexos nervosos e sistema vascular), 
e (D) inviável (tumores inoperáveis, geralmente de grande volume, difusos e envolvendo estruturas vitais).

Observa-se na Tabela acima que os tratamentos propostos para o nível D (1, 2, 3 e 4) são sempre paliativos, ou seja, tratar os sintomas e suas complicações. Por isso, estes tumores inoperáveis devem ser o principal alvo de estudos experimentais com algumas drogas, entre elas o mesilato de imatinibe (Gleevec®), que tem apresentado alguns resultados animadores.

Além disso, os protocolos de pesquisa para drogas inibidoras do crescimento dos plexiformes podem incluir pessoas com tumores nos níveis B2 e B3 (crescendo e crescendo com sintomas, mas com risco cirúrgico médio) e C2 e C3 (crescendo com sintomas e com risco cirúrgico alto).

Em conclusão, para as pessoas que possam permanecer nos Estados Unidos (residentes ou permanência prolongada), e que se encontrem numa destas classificações que acabei de salientar, pode haver a possibilidade de serem incluídas num dos estudos experimentais com o imatinibe.

Em breve comentarei os resultados experimentais que já foram publicados sobre o imatinibe nos plexiformes.

Novidade no DNA das pessoas com NF1

Há cerca de um ano, quando a pesquisadora Cinthia Vila Nova Santana iniciou seu estudo, ela procurava indicadores celulares que nos ajudassem a diferenciar, entre as pessoas com NF1, aquelas com maior chance de desenvolver câncer, especialmente a transformação dos neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP).

Para seu estudo, Cinthia colheu amostras de sangue de 24 pessoas sadias (para controle) e de 24 pessoas com NF1 que possuíam neurofibromas plexiformes (benignos) sem sintomas (6 pessoas), com sintomas (8 pessoas) e também de outros que haviam sofrido a transformação do plexiforme para TMBNP (6 pessoas). No sangue de todos os voluntários ela mediu o comprimento de uma estrutura no DNA chamada telômero e comparou os resultados entre os grupos.

Os telômeros são um código genético especial do DNA na terminação de cada cromossomo (ver ilustração), como se fossem uma pequena tampa para evitar o desenrolamento do material genético. Eles protegem o material genético contra erros durante a multiplicação celular, mas, a cada vez que a célula se divide, os telômeros ficam um pouco mais curtos, se perdem aos poucos. Por isso eles são indicadores do envelhecimento celular: quanto mais curtos, mais idosa é a célula. Quando terminam os telômeros, a célula perde seu material genético, não mais se reproduz e morre.

Os telômeros estão envolvidos em diversas doenças, como alguns tipos de câncer, nos quais uma modificação na célula cancerosa faz com que os telômeros não diminuam durante a divisão celular, ou seja, a célula não atinge seu limite de reprodução e, portanto, se torna “imortal”.

Lembrando que as pessoas com NF1 têm maior predisposição para certos cânceres, Cinthia fez as perguntas: será que as pessoas com NF1 teriam telômeros diferentes das pessoas sadias sem NF1? Será que as pessoas com NF1 e TMBNP teriam telômeros maiores do que as pessoas com NF1 sem câncer? Será que o comprimento dos telômeros nas pessoas com NF1 poderia indicar o seu risco de desenvolver câncer?


Verificando que não existia nenhuma resposta científica para suas questões, Cinthia desenvolveu seu projeto de doutorado em Genética pela UFMG, no qual está orientada pelo professor Dr. Renan Pedra de Souza e co-orientada pela Professora Débora Marques de Miranda com a colaboração do nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses. 


Seus resultados mostraram que, de fato, os telômeros são maiores nas pessoas com NF1 do que nas pessoas sem NF1. No entanto, não houve diferença no comprimento dos telômeros entre as pessoas com NF1 com plexiformes ou com TMBNP. Ou seja, o comprimento do telômero é maior nas pessoas com NF1, mas, por enquanto, este dado não pode ser usado como um indicador do risco de malignidade nestas pessoas.

As hipóteses imaginadas para explicarmos os resultados da Cinthia ainda precisam ser mais investigadas, inclusive, aumentando-se o número de pessoas estudadas.

Primeiro, seria porque a enzima que renova os telômeros (chamada de telomerase) estaria mais ativa na NF1 por causa da falta da neurofibromina?

Segundo, seria por causa de uma menor atividade de multiplicação celular na medula óssea (onde são formados os leucócitos nos quais foram medidos os telômeros) das pessoas com NF1, ou seja, elas “gastariam pouco” seus telômeros?

Terceiro, seria um possível sinal de envelhecimento mais lento (pelo menos das células do sangue) na NF1?

Finalmente, seria por causa de um menor estresse celular metabólico nas pessoas com NF1, por exemplo, pelo fato delas apresentarem menores taxas de glicose no sangue e menor chance de diabetes tipo 2? 


Ou seria uma combinação de todas estas possibilidades?

Amanhã continuo a falar sobre a menor incidência de diabetes na NF1.

Parabéns Cinthia, pelo seu trabalho original em todo o mundo, que será apresentado no Congresso sobre Neurofibromatoses em Austin, Estados Unidos, neste ano.

 Você já mediu sua pressão arterial no último ano?


O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 1): por que surgem os neurofibromas?


Quero começar as notícias deste ano comentando um artigo recentemente aprovado (12 de janeiro de 2016) pelo grande especialista em neurofibromatoses Dr. Vincent M. Riccardi, na revista Jacobs Journal of Neurology and Neuroscience.

Riccardi tem sido nosso inspirador e nos visitou por duas vezes (2009 e 2014[1]) e é conhecido mundialmente não apenas pelo seu papel como o primeiro médico a se especializar no tratamento das neurofibromatoses (1978), como também pela sua postura vigilante, criativa e crítica sobre diversas questões envolvendo as NF.

Neste seu último artigo, que ele teve a gentileza de nos enviar assim que foi aceito, Riccardi retoma sua perspectiva de que precisamos olhar para as NF como doenças decorrentes de uma falha no desenvolvimento dos tecidos e órgãos (displasias) e não como uma doença oncológica. Ou seja, ele acha que os problemas mais comuns da NF1 são decorrentes de defeitos genéticos na formação dos órgãos desde o embrião até a vida adulta.

Riccardi insiste que para tratarmos corretamente as NF precisamos distinguir as características clínicas das NF, porque elas se dividem em “achados” (por exemplo, neurofibromas plexiformes), “consequências” (por exemplo, a dor nos neurofibromas plexiformes) e “complicações” (por exemplo, as deformidades físicas causadas pelo crescimento dos plexiformes ou a sua transformação maligna, esta última ocorre pelo menos em 15% dos casos).

Neste novo artigo de 2016, Riccardi escolheu os neurofibromas para aprofundar seu olhar crítico e experiente sobre eles. Primeiro ele mostra que ainda sabemos relativamente pouco sobre como exatamente os neurofibromas surgem numa pessoa com NF1.

O pensamento tradicional entre os especialistas em neurofibromatoses diz que os neurofibromas se formariam quando ocorre por acaso o “segundo defeito” (second hit) no gene NF1. Em outras palavras, uma pessoa que já possui uma mutação num dos alelos do gene (por exemplo, naquele herdado no espermatozoide do pai), sofre uma nova mutação na metade do gene que foi herdada da mãe. A partir deste momento, então, a célula com defeito nas duas metades (alelos) do gene começaria a crescer anormalmente, formando o neurofibroma.

No entanto, Riccardi insiste em reafirmar que esta hipótese do “segundo defeito” não está provada na NF1 e que outras causas devem ser estudadas, por exemplo, os traumas celulares (um ferimento, por exemplo) poderiam ser desencadeadores do crescimento do neurofibroma. Resolver esta dúvida sobre como surgem os neurofibromas, portanto, seria muito importante para descobrirmos formas eficazes de tratamento para o futuro.

Riccardi distingue cinco níveis potenciais de tratamento dos neurofibromas: 1) Prevenção do seu aparecimento, 2) Parada do crescimento, 3) Reversão do crescimento, 4) Redução do tamanho e 5) Tratamentos paliativos.

Amanhã continuarei com mais informações sobre estas ideias do Riccardi.

[1] Foto do encerramento do nosso Simpósio em Neurofibromatoses em Belo Horizonte (2014), da esquerda para a direita, Nilton, eu, Juliana, Susan Riccardi, Danielle, Vincent M Riccardi (com o Troféu Monica Bueno nas mãos), Aline, Márcio, André, Darrigo, Eric e Pollyanna.

Pergunta 176 – Como saber se minha filha tem neurofibroma plexiforme?


Minha filha foi diagnosticada com neurofibromatose tipo 1. Ela apresenta várias manchas café com leite, sinal de Crowe e algumas elevações que segundo o médico são neurofibromas iniciando. 


Já esperava por este diagnóstico, mas me desesperei e ainda estou em estado de choque…. Fomos encaminhados para vários profissionais, neurologista, ortopedista, endocrinologista, oftalmologista. Tenho lido todas as informações concretas dadas pelo senhor e isso tem me ajudado bastante. Gostaria de lhe perguntar o seguinte: Qual o exame mais adequado para verificar a existência de um neurofibroma plexiforme? Visto que este pode se tornar maligno e causar grandes deformações. VPF, Maracanaú, CE.

Cara VPF, obrigado pelo contato. Compreendo seu sofrimento, mas tente ver quais são os verdadeiros problemas de sua filha e não aqueles que “podem” acontecer na doença.

Os neurofibromas plexiformes, por exemplo, que são a sua preocupação. Eles são tumores “benignos” congênitos, ou seja, surgem durante a vida uterina e podem ser visíveis ou não nos primeiros meses de vida.

Assim, sabemos que metade das pessoas com NF1 não possuem neurofibromas ao nascer e nunca possuirão ao longo de toda a sua vida (ver na figura o grupo 1 – verde).

A outra metade das pessoas com NF1, aquela metade que tem plexiformes, pode ser dividida em três grupos, segundo a nossa experiência.

O primeiro terço é formado pelas pessoas que não tem plexiformes visíveis ao nascimento, mas eles podem surgir ao longo da vida e geralmente estes casos são as formas espinhais, ou seja aquelas pessoas com neurofibromas nas raízes dos nervos ao longo da coluna vertebral (ver na figura o grupo 2 – amarelo).

O segundo terço é formado por aquelas pessoas que apresentam plexiformes ao nascimento, mas eles são pequenos e superficiais. Geralmente estes tumores podem ser removidos e correm menos risco de transformação maligna (ver na figura o grupo 3 – laranja).

O terço final é formado por pessoas que apresentam os plexiformes desde o nascimento e eles estão associados a deformações, por exemplo displasias ósseas (da coluna vertebral, ou da tíbia, ou da asa do esfenoide, ou de ossos longos, ou do quadril, etc.). Também podem ser profundos, por exemplo, descobertos por ultrassom dentro do abdome, formando massas volumosas. Este terceiro grupo é que apresenta maior chance de transformação maligna (ver grupo 4 na figura – vermelho).

Se sua filha não tem nenhum plexiforme evidente aos 7 anos de idade, provavelmente ela se enquadra no grupo verde (nunca terá um plexiforme na vida) ou, no máximo, no grupo amarelo (pode ter a forma espinhal), mas não corre risco de nenhum plexiforme deformante a partir de agora.

O importante, então, é realizar as avaliações médicas anuais com estas orientações em mente.


PS: Sinal de Crowe são as sardas nas axilas ou na região inguinal, que chamamos de efélides.

Quando a gravidade se torna insuperável com os recursos médicos atuais

Ontem falei sobre as diferentes formas de gravidade das neurofibromatoses. Hoje, vamos compartilhar um caso grave.
Em 2012, uma família do interior de Minas Gerais nos trouxe sua pequena MMJ, com apenas um ano de idade. Ela vinha apresentando um tipo de convulsão (crises de ausência) de difícil controle e seu diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 já havia sido realizado por um neurologista pediátrico, que encaminhou a menina ao nosso Centro de Referência.
Quando a examinei, M mostrava-se apática e com períodos de perda de conjugação do olhar, alguns movimentos bruscos e involuntários e ligeiramente irritada, resultando na impressão geral de atraso moderado do desenvolvimento psicomotor por causa das crises de ausência.
O conjunto de sinais clínicos que ela apresentava fizeram-me suspeitar de que ela pudesse ter uma das formas da NF1 causada pela perda completa do gene (chamada de deleção), que acontece em cerca de 10% das pessoas com NF1. As deleções completas do gene geralmente produzem mais complicações do que as mutações isoladas em partes do gene. Naquele momento, ainda não estávamos realizando a pesquisa da deleção, um estudo do nosso Centro junto com o Laboratório Hermes Pardini, por isso não fizemos o exame. De qualquer forma, mesmo que fosse confirmada a perda completa do gene, isto não mudaria a nossa conduta naquele momento.
Mesmo com a suspeita da deleção, naquela primeira consulta, entre os níveis de gravidade “mínima, leve, moderada ou grave”, os achados clínicos de M permitiram-me classificar a gravidade da sua doença comomoderada, pela presença das convulsões. Por isso sugerimos a reavaliação das doses da medicação junto ao neurologista para tentarmos o controle efetivo das crises epilépticas.  
Pedimos avaliação anual em nosso Centro de Referências para observação do desenvolvimento psicomotor, se não houvesse qualquer novidade clínica antes disso. Solicitamos também avaliação fonoaudiológica aos 3 anos e realizamos o aconselhamento genético dos pais e fornecemos material didático sobre a NF1 na forma de cartilha e sites.
No entanto, M retornou em julho de 2015, com histórico de internação hospitalar em sua cidade natal por problemas ventilatórios: um estreitamento da região da faringe, que ocasionara aspiração de alimentos e pneumonia. A gravidade da situação levou à realização de traqueostomia e tratamento para dilatação da estenose, na esperança de retorno da ventilação às vias normais.
Por outro lado, as convulsões estavam sob controle com Vigabatrina, o que permitia à pequena M mais desenvolvimento psicomotor (interação social e postura ereta). A família também trouxe relatório da pediatra pneumologista, que solicitou nossa opinião sobre uma imagem tumoral encontrada na tomografia.
Minha opinião diante das imagens e do exame clínico foi de que havia um neurofibroma plexiforme na região do pescoço e mediastino, provavelmente causador do problema do estreitamento da faringe e crescimento anormal dos tecidos na região (estenose subglótica, mancha do queixo e assimetria discreta do pescoço).
Lembrei à família que os neurofibromas plexiformes, apesar de congênitos, ou seja, estarem presentes desde a vida intrauterina, podem ou não crescer durante a vida, comportamento este que é impossível de ser previsto num determinado momento.
Informei também que o neurofibroma plexiforme em si não se constitui num problema grave, não havendo necessidade de remoção cirúrgica simplesmente porque ele está presente, especialmente se considerarmos a localização complexa em que se encontrava no caso da pequena M, na qual eles praticamente nunca são completamente removidos.
Orientei os pais sobre a eventual possibilidade de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes (de 10 a 20% ao longo de toda a vida), alertando-os que deveríamos ficar atentos a: crescimento rápido (muito acima da velocidade de crescimento da menina), sinais de dor, especialmente contínua, neuropática e noturna; mudança de aspecto do tumor para uma consistência mais dura (onde ele pode ser palpado); perda de função neurológica nas partes do corpo relacionadas com a inervação que percorre o trajeto do tumor.
Naquele momento, minha impressão é de que M estava evoluindo razoavelmente bem, e eu tinha a mesma esperança da pneumologista pediatra de que a traqueostomia pudesse ser retirada depois de completado o tratamento da estenose e de que o desenvolvimento psicomotor continuaria progredindo. Neste sentido, recomendei fisioterapia para desenvolvimento global da marcha e da força muscular.
Infelizmente, nesta semana recebi um comunicado da família dizendo que há dez dias M havia sofrido uma súbita obstrução na traqueostomia (durante uma convulsão?), que causou falta de oxigênio em seu pequeno cérebro, que levou à sua morte cerebral e ela veio a falecer nesta semana.
Enquanto cuidávamos atentos à porta da frente, o acaso de outra complicação nos surpreendeu pela janela, roubando-nos a vida de M.

Mesmo com todo o cuidado e carinho que ela recebeu de seus dedicados pais e dos vários médicos (e médicas) que a atenderam, não há ainda um tratamento que pudesse mudar este final da história. 
Seguimos adiante, buscando, para outros, quem sabe?

Notícias: O uso da tomografia PET CT na NF1







A médica Hérika Martins Mendes Vasconcelos concluiu seu relevante trabalho de mestrado (dissertação) sobre o uso do exame de imagens chamado PET CT na neurofibromatose do tipo 1, o qual foi aprovado pela banca examinadora no dia 27 de outubro de 2015 (ver aqui a página do curso de pós graduação).


A Dra. Hérika examinou com o PET CT 42 pessoas com NF1 com neurofibromas suspeitos de transformação maligna e seus resultados mostraram que o exame foi muito útil na orientação das condutas a serem tomadas.
Assim, o exame permitiu saber quais os tumores com sinais de pouca atividade metabólica, que podem ser observados clinicamente por algum tempo, e aqueles com atividade no limite ou alta, os quais devem ser removidos por cirurgia se possível.

A contribuição deste exame para nosso Centro de Referência é inestimável e esperamos contar sempre com este apoio fundamental para melhorarmos nosso atendimento.

A médica Hérika foi orientada pela Professora Dra. Debora Marques de Miranda, que conduziu sua orientação de forma científica e cuidadosa, permitindo que diversas dificuldades de percurso fossem superadas, inclusive a redução do orçamento disponível para a pesquisa em virtude do corte de gastos do governo federal.

Em meio ao estudo, nasceu a Luísa, sua terceira e linda criança. Por isso, em homenagem à Dra. Hérika e a todas as mulheres que concluem a sua pós graduação enquanto criam seus filhos, apresento esta charge abaixo, que publiquei em 2012 no Jornal da Associação Médica de Minas Gerais.














A banca foi composta pelos professores Jonas Jardim de Paula e Maicon Rodrigues Albuquerque, por mim e pela professora Débora. A discussão que se seguiu depois da apresentação inicial foi muito rica em aprendizados para mim.

Agradeço, mais uma vez, a oportunidade de trabalhar com esta equipe de pessoas tão dedicadas do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia – Medicina Molecular. 

Em nome de todas as pessoas já beneficiadas pelo seu estudo e daquelas que certamente ainda serão beneficiadas, Hérika, o nosso muito obrigado.

Até a próxima semana.