Posts

Parte 4 – Como se dá o aparecimento dos neurofibromas cutâneos?

, ,

Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

Tamanho e quantidade de NFc

    

Figura 4 –  Variação da quantidade de neurofibromas cutâneos (NFc) nas costas de pessoas com NF1. Esquerda: poucos pontos marcados; Direita: muitos pontos marcados. (Fotos: Dra. Sara Castro de Oliveira).

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver  AQUI ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm3, no abdome: 0,28 mm3 e nos braços e pernas: 0,21 mm3.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm2).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

Figura 5 – Número de neurofibromas cutâneos (NFc) ao longo da vida. Observa-se que abaixo de 10 anos de idade as pessoas com NF1 apresentam apenas 0 a 1 NFc (barra preta). Ao contrário, acima dos 60 anos de idade cerca de 60% delas apresentam mais de 100 NFc (barra laranja). Adaptado de Duong e col. 2011 (ver aqui: AQUI)

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

 

Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

 

Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

 

No próximo post falaremos do comportamento clínico dos neurofibromas cutâneos.

Parte 3 – Como surgem os neurofibromas cutâneos

, ,

 

Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Outro grupo de cientistas está trabalhando na organização dos conhecimentos já existentes sobre a biologia dos neurofibromas cutâneos (NFc). Eles estão reunindo o que já sabemos sobre a história natural dos NFc, ou seja, as origens, os mecanismos genéticos, celulares e temporais na formação dos NFc.

  1. Origem dos neurofibromas cutâneos

As células mais importantes para o desenvolvimento dos NFc são o nervo, as células do sistema imunitário (mastócitos e macrófagos) e fibroblastos. Estas células que existem nos NFc são as mesmas que fazem parte dos tecidos das pessoas sem NF1, com a diferença de que as células nos NFc são mais desorganizadas e as proteínas ao redor são mais abundantes.

Sabe-se que, para haver a manifestação clínica da NF1, mutações patológicas devem estar presentes em pelo menos um dos alelos no gene NF1 no cromossomo 17 de todas as células de uma pessoa. Esta mutação em um dos alelos causa insuficiência da produção da proteína neurofibromina, o que leva à ativação descontrolada dos mecanismos que regulam o crescimento celular (denominado Ras-GTP).

No entanto, para haver a formação do neurofibroma não basta a mutação em um dos alelos, pois é preciso ocorrer uma segunda mutação patológica numa célula de Schwann, ou seja, a perda da função do outro alelo que mantinha a produção de alguma quantidade de neurofibromina normal.

Além disso, esta célula de Schwann que sofre a segunda mutação precisa estar cercada por outras células (mastócitos, fibroblastos e macrófagos) que também apresentam a primeira mutação original, para que surja o neurofibroma (ver figura).

A infiltração dos NFc por mastócitos, que são células do sistema imune que produzem histamina e são relacionadas com a alergia, é uma das características mais típicas dos NFc.

Sabe-se que os macrófagos são indicadores do crescimento tumoral, mas não sabemos ainda seu exato papel nos NFc.

Sabe-se que os fibroblastos estão envolvidos no processo de cicatrização e fibrose, assim como participam da regeneração dos nervos em conjunto com as células de Schwann e os macrófagos. No entanto, os fibroblastos ativados nos NFc parecem ser diferentes daqueles inflamatórios e cicatriciais (Observação pessoal: ao contrário, o processo de cicatrização nas pessoas com NF1 parece deficiente, dando origem a cicatrizes mais flácidas e não conheço casos de pessoas com NF1 com queloide em nossa experiência com mais de 1200 famílias com NF1).

É importante lembrar que o grupo de cientistas da força tarefa ainda está procurando saber se a célula que dá origem ao NFc é somente uma célula de Schwann da terminação nervosa ou se o NFc poderia ter origem numa célula precursora embrionária da pele ou células, como os melanócitos.

Modelo atual para o desenvolvimento dos neurofibromas

Figura que apresenta o possível mecanismo da formação dos neurofibromas plexiformes em modelos animais, talvez aplicável aos NFc humanos.

As células de Schwann (responsáveis pela regeneração e pela camada isolante que envolve os nervos) precisam do estímulo dos nervos para crescerem e se multiplicarem. Algum fator produzido pelo nervo (para a reparação de uma lesão, por exemplo) ativa a célula de Schwann [que já teria sofrido a segunda mutação (Nf1-/-) ] e ela, ao crescer, libera fatores de célula tronco que estimulam os mastócitos, os quais, por sua vez, estimulam de volta o crescimento da própria célula de Schwann. Os mastócitos também produzem o fator de crescimento tumoral (TGF-beta) que ativa o crescimento dos fibroblastos, os quais produzem proteínas da matriz celular (colágeno e muco). Estas proteínas podem estimular as células de Schwann e os próprios fibroblastos a crescerem. O resultado geral é a formação do neurofibroma cutâneo, que é composto por um excesso de células de Schwann, mastócitos, fibroblastos desorganizados e abundante quantidade de proteínas na matriz celular.

Outras células podem estar presentes nos NFc, como pericitos e adipócitos, mas seu papel ainda é desconhecido. Outras podem ser encontradas nas bordas do NFc, como melanócitos, ceratinócitos, glândulas sebáceas e écrinas, folículo piloso), mas não dentro do neurofibroma.

Na próxima semana continuamos com informações sobre o aparecimento dos primeiros NFc.

 

Parte 2 – Aparência dos neurofibromas cutâneos

, ,

Segunda parte do texto adaptado para a página da AMANF  da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um grupo de cientistas e associações de neurofibromatose (VER AQUI ) vem trabalhando para a unificação internacional da definição científica dos neurofibromas cutâneos (NFc). Alguns conhecimentos já possuem consenso:

  1. Cerca de 99% das pessoas com NF1 apresentam NFc e eles crescem ao longo dos anos.
  2. Os NFc são tumores histologicamente benignos (Grau I WHO (ver aqui), compostos de vários tipos diferentes de células, incluindo células de Schwann, fibroblastos, células imunitárias (como mastócitos e macrófagos) e outros elementos dos nervos.
  3. Os NFc são localizados na pele, aqui compreendida como a derme e a epiderme (ver figura acima), não encapsulados, não se transformam em tumores malignos e não apresentam associação evidente com nervos mielinizados.
  4. Os NFc devem ser diferenciados dos neurofibromas que se desenvolvem profundamente e atingem a pele, como neurofibromas difusos e os plexiformes.

Uma pessoa com NF1 pode apresentar um ou mais das formas de NFc relacionadas abaixo (Figura acima).

Nascente/Latente

O NFc latente (ou nascente) não é visível a olho nu e apenas pode ser detectado por técnicas especiais, como Ultrassom de Alta Resolução ou Tomografia de Coerência Óptica.

Plano

Os NFc planos são visíveis e se caracterizam por discreta elevação da pele. A superfície pode parecer mais fina e um pouco pálida comparada com a pele ao redor, ou pode haver aumento da pigmentação e pelos (cerdas). Os NFc planos variam entre 0,5 a 12 milímetros.

Séssil

Os NFc sésseis são elevados em comparação com a pele adjacente e geralmente apresentam um cume. A sua altura pode atingir de 8 a 10 milímetros. A superfície e textura são as mesmas do NFc plano. Pode haver uma coloração mais avermelhada e podem existir pelos. Tipicamente, seu tamanho oscila entre 1 e 12 milímetros. Ultrassom e tomografia podem revelar um pouco do NFc abaixo da superfície da pele.

Globular

Os NFc globulares têm uma base na superfície da pele com cerca de 20 a 30 milímetros de diâmetro, com altura semelhante, causando um formato globular. Movendo-se a parte acima da pele, pode-se constatar a presenta do restante do tumor por debaixo.

Pedunculado

Os NFc pedunculados apresentam uma haste de 1 a 3 milímetros que une a parte acima da pele com a parte abaixo da superfície. O diâmetro da parte acima da haste é em torno de 5 a 25 milímetros.

No próximo post veremos como os NFc surgem e crescem ao longo da vida, ou seja, a história natural dos NFc.

 

 

Parte 1 – O que são os neurofibromas cutâneos?

, , ,

Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

O primeiro passo para encontrarmos o tratamento para os neurofibromas cutâneos (NFc) é compreender a sua estrutura, o que os forma e quais são os diferentes tipos de neurofibromas: os cutâneos, os subcutâneos difusos e nodulares e os plexiformes.

Todos os neurofibromas são tumores compostos por uma mistura de células de diferentes origens: células de Schwann (neoplásicas), mastócitos, fibroblastos, células perineurais, células dos anexos da pele (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) e ocasionalmente células de gordura (adipócitos) (ver Figura 1).

Estas células estão envolvidas por proteínas chamadas de colágeno e muco que são abundantes (estroma mixoide).

Os neurofibromas cutâneos (NFc) são semelhantes aos demais neurofibromas do restante do corpo, pois sua composição de células é a mesma. Assim, para sabermos se um neurofibroma é cutâneo é preciso que na biópsia haja uma pequena margem de pele associada.

Estudos com histoquímica e microscopia eletrônica revelam a presença de células de Schwann 100+, EMA+, células perineurais, mastócitos, linfócitos, fibroblastos CD34+, assim como elementos dos axônios. Os NFc pigmentados podem apresentar células melanocíticas.

Ainda há dúvidas sobre qual seria a célula inicial, ou seja, aquela que dá origem ao neurofibroma cutâneo (NFc), podendo ser a célula de Schwann ou uma célula precursora derivada da pele nas proximidades dos folículos pilosos.

Uma hipótese interessante é de que cada célula de origem nas diversas manifestações clínicas nas pessoas com NF1 teria tolerâncias diferentes à falta da neurofibromina. Assim, o melanócito teria maior tolerância à falta da neurofibromina, o que causaria as manchas café com leite; a célula precursora dos NFc teria uma tolerância intermediária, resultando nos neurofibromas cutâneos; as células de Schwann teriam pouca tolerância à falta de neurofibromina, o que resultaria nos neurofibromas plexiformes.

Diferenças entre NFc e outros neurofibromas

Já foram apresentadas muitas classificações dos tipos de neurofibromas propostas por diversos especialistas (ver Tabela 1 na página S7 do artigo  AQUI ), mas elas são contraditórias entre si, o que dificulta a transferência de conhecimento entre os diferentes cientistas clínicos e de laboratório.

À primeira vista, parece haver uma continuidade entre os diversos neurofibromas nas pessoas com NF1.

Esta continuidade ocorreria desde os neurofibromas cutâneos (NFc) (limitados à pele – epiderme e derme – que se movem junto com a pele ver figura abaixo), passando pelos neurofibromas subcutâneos (localizados na hipoderme – sobre os quais a pele se move), até os neurofibromas plexiformes (lesões profundas envolvendo muitos tecidos e feixes de nervos) (ver imagens: AQUI ).

No entanto, esta continuidade pode ser apenas aparente, pois os neurofibromas são diferentes entre si na sua origem, ou seja, no momento em que aparecem durante a vida e na sua estrutura anatômica (ver as diferenças entre os neurofibromas, segundo o Dr. Riccardi: AQUI).

Por exemplo, os NFc são clinicamente muito diferentes dos plexiformes: os NFc se restringem à derme e à epiderme, se tornam aparentes a partir da puberdade, crescem ao longo de toda a vida e nunca se tornam malignos; os plexiformes, ao contrário, estão presentes desde o nascimento, atingem diversos tecidos, crescem durante a infância e puberdade e podem se transformar em tumores malignos da bainha do nervo periférico.

Portanto, uma classificação racional dos neurofibromas precisa levar em conta todos os aspectos relacionados com seu aparecimento e evolução, como:

  • Aparência clínica e achados histológicos: padrão de crescimento (localizado, difuso ou infiltrativo);
  • Relação com os nervos: intraneural ou extraneural;
  • Localização anatômica: cutâneos ou subcutâneos.

A partir destes critérios chegou-se a uma subdivisão dos neurofibromas que está sendo proposta internacionalmente e vem sendo testada cientificamente:

  1. Neurofibromas cutâneos (geralmente são isolados, discretos, pequenos e envolvem apenas a derme e a epiderme); neste grupo se encontram as variantes clínicas dos NFc: os nascentes, os planos, os sésseis, os globosos e os pedunculados (ver Figura 2)
  2. Neurofibromas extensos (geralmente são difusos, grandes, envolvem diversos tecidos e podem apresentar ou não formas celulares atípicas); neste grupo se encontram as variantes histológicas dos NF: os difusos com ou sem diferenciação celular evidente, os difusos associados a plexiformes e os plexiformes intraneurais.

Nesta série de posts daremos atenção apenas aos neurofibromas cutâneos (NFc).

No próximo post (Parte 2) veremos quais são os tipos de neurofibromas cutâneos.

 

 

Neurofibromas cutâneos: principal foco no congresso mundial

, ,

O recente Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses realizado em novembro de 2018 em Paris teve um foco bastante concentrado na compreensão da formação dos neurofibromas cutâneos (NFc) e no seu tratamento. Recebemos, inclusive, uma edição especial da revista científica Neurology dedicada apenas aos NFc (ver acima a foto da capa da edição e o seu pdf completo AQUI).

Os NFc são considerados pelas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) e seus pais como sua principal preocupação por causa de problema estético e alterações da sensibilidade cutânea.

Especialmente em adultos com NF1, a visibilidade dos NFc está fortemente associada com depressão, estresse psicológico, baixa qualidade de vida, experiência corporal negativa quanto à autoestima e à beleza da aparência.

No entanto, os NFc são relativamente pouco conhecidos cientificamente. Por quê?

Em parte, talvez isto se deva ao fato de não serem tumores fatais ou graves problemas neurológicos, levando os cientistas a darem prioridade aos neurofibromas plexiformes e aos gliomas ópticos, por exemplo.

Por outro lado, para o desenvolvimento de tratamentos efetivos para os NFc precisamos resolver algumas etapas:

  • Chegarmos a uma definição internacional do que são os vários tipos de NFc;
  • Compreendermos como os tipos de NFc se desenvolvem, crescem ou ficam estáveis, a chamada história natural dos NFc;
  • Adotarmos métodos científicos para a medida objetiva dos diferentes tipos de NFc.
  • Para então chegarmos aos estudos científicos que testam medicamentos ou procedimentos para os NFc.

Vamos ver nos próximos dias, quais as propostas discutidas pelos grupos de cientistas que estão encarregados de cada uma destas etapas e desafios em busca de tratamentos para os NFc.

Novidades do congresso sobre NF 2017: medindo o crescimento dos neurofibromas cutâneos

,

Tenho afirmado neste blog que a falta de um método confiável para a medida do crescimento dos neurofibromas cutâneos é uma das dificuldades que existem para o desenvolvimento de medicamentos capazes de impedir o aparecimento e aumento dos neurofibromas cutâneos ou mesmo diminuir seu tamanho.

Tema 282 – Qual a melhor técnica para retirarmos os neurofibromas cutâneos?

“Pessoas com Neurofibromatose estão falando de uma técnica realizada nos consultórios de dermatologia chamada eletrocauterização com laser. Essa técnica seria utilizada para remover neurofibromas cutâneos. Gostaria que o senhor pudesse explicar se é eficiente e segura vale a pena ser feita nos casos de muitos neurofibromas. Não sei ao certo se os hospitais públicos/ SUS fazem esse tipo de procedimento, mas se for eficaz e valer a pena creio que poderá aliviar alguns transtornos estéticos da doença. Mas é possível que novos neurofibromas apareçam na mesma área? ” VF, de local não identificado.


Cara VF, obrigado pela sua pergunta.

Já tive a oportunidade de comentar esta questão por duas vezes neste blog. Veja AQUI e AQUI . No entanto, diante de novas perguntas sobre o tema, como a sua, achei importante tentar completar as informações.


Primeiramente, devo esclarecer que na minha opinião, qualquer que seja a técnica adotada, novos neurofibromas podem surgir na área da pele onde um outro neurofibroma foi retirado.

Para saber mais sobre as técnicas cirúrgicas para retirada de neurofibromas cutâneos, conversei pessoalmente com o cirurgião plástico Henrique Gomes de Barros, professor na Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais. Em seguida enviei a ele um artigo traduzido pelo Dr. Mauro Geller sobre esta técnica cirúrgica (e que pode ser acessado AQUI em português). 


No dia seguinte, continuamos nossa conversa por e-mail e reproduzo abaixo os esclarecimentos do Dr. Henrique Gomes de Barros:

LOR – O equipamento citado no artigo traduzido pelo Dr. Geller é o mesmo que você disse existir há vários anos no Hospital Borges da Costa, da Faculdade de Medicina da UFMG, onde as pessoas são operadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS)?

Dr. Henrique – O equipamento utilizado no artigo é sim semelhante (em termos de eficácia) ao que usamos no Borges. Em relação à agulha citada, não a considero essencial, tendo em vista que ela só mudaria, e de maneira discreta, a maneira da aplicação da corrente elétrica nos neurofibromas cutâneos. O resultado seria exatamente o mesmo. Mas nunca tive a oportunidade de trabalhar com ela.

LOR – No artigo traduzido pelo Dr. Geller afirma-se que a utilização do eletrocautério necessita de anestesia geral, mas tive a impressão que o senhor me informou que a anestesia geral não é necessária. Entendi corretamente?

Dr. Henrique – A técnica anestésica utilizada no artigo foi sim com a anestesia geral. Talvez este tenha sido o principal fator que permitiu a retirada de grande número de neurofibromas num mesmo ato cirúrgico. No Hospital Borges da Costa, de nossa Faculdade, só podemos utilizar anestesia local, então o número de neurofibromas retirados de cada vez é bem menor.

LOR – Caso alguém necessite desta técnica, como devemos proceder no encaminhamento?

Dr. Henrique – Pelo fato da técnica cirúrgica proposta no artigo traduzido pelo Dr. Geller retirar grande número de neurofibromas de uma só vez, ela deve ser realizada sob anestesia geral, então ela só seria possível no Hospital das Clínicas. No Hospital Borges da Costa, por não contarmos com anestesistas, nem com aparelhos de anestesia geral ou setores de recuperação pós-anestésica, isso se tornaria inviável. Contudo, se for extremamente necessária a ressecção de uma só vez de grande número de neurofibromas, o encaminhamento para a cirurgia ambulatorial pode ser feito com o formulário padrão do HC, para ser agendada a consulta.
Pelo que entendi, então, a equipe da cirurgia ambulatorial é que faria o encaminhamento para o Hospital das Clínicas, quando houver necessidade de anestesia geral.

Agradeço ao Dr. Henrique e espero que suas respostas sejam úteis a todos que acessam este blog.

Pergunta 245 – Como identificar os neurofibromas?

 “Todos os neurofibromas têm o famoso aspecto de “botão” (afunda quando apalpado) ou podem ter a aparência e consistência de uma “picada de inseto” ou espinha interna? Qualquer dermatologista pode diferenciar um neurofibroma de outros sinais cutâneos através do dermatoscópio ou apenas profissionais experientes em Neurofibromatose? Desculpe tantos questionamentos, mas participo de um grupo de neurofibromatose no Facebook e muitos participantes não têm certeza se alguns sinais da pele são mesmo novos neurofibromas ou apenas sinais normais da pele”. JF, de local não identificado.


Caro J, obrigado pela sua pergunta interessante e provavelmente do interesse de várias pessoas, o que me fez interromper temporariamente a revisão do mês. 


Sim, espero que todos os dermatologistas possam identificar um neurofibroma a olho nu ou com o auxílio de um dermatoscópio. Também concordo com você que a maioria dos neurofibromas cutâneos parece afundar quando são comprimidos e lembram às vezes uma picada de inseto.

Também percebo que muitas pessoas, inclusive médicos, têm dificuldade de distinguir os neurofibromas cutâneos e subcutâneos de outras lesões de pele. Em parte, é porque os neurofibromas se apresentam de formas muito variadas entre as pessoas com NF1 e até na mesma pessoa. Por isso, vou tentar esclarecer um pouco esta questão.

Veja na figura acima que os neurofibromas mais comuns são os cutâneos (números 1, 2 e 3) e os subcutâneos (número 4). Não falarei dos neurofibromas plexiformes hoje.

Os neurofibromas cutâneos do tipo 1 são pedunculados, ou seja, possuem uma base mais fina, como se fossem um pequeno arbusto. Os neurofibromas do tipo 2 são elevações na pele como se fossem pequenos montes, ou metades de grãos de feijão, ou picadas de insetos. Os neurofibromas do tipo 3 são planos e parecem uma falha na consistência da pele, como uma cicatriz sem as marcas dos pontos. Os neurofibromas do tipo 4 são localizados debaixo da pele e geralmente seguem o trajeto de um nervo.

Algumas regras comuns para identificarmos os neurofibromas:

Em geral, os neurofibromas cutâneos (1, 2 e 3) não são dolorosos. Os subcutâneos (4) podem ser dolorosos ocasionalmente, quando comprimidos, ou mesmo espontaneamente.

Em geral, os neurofibromas cutâneos (2, 2 e 3) são macios. Os subcutâneos (tipo 4) geralmente são mais firmes, parecendo um grão de arroz, ou feijão ou mesmo um pouco maiores.

Em geral, a pele na superfície dos neurofibromas cutâneos do tipo 1 e 2 é lisa e com a cor um pouco diferente da pele ao lado, ou rosados ou mais escuros. Os neurofibromas cutâneos planos ou “embutidos” (3) apresentam a pele lisa e ligeiramente diferente e quando os palpamos temos a impressão de que falta um pouco de tecido subcutâneo naquela região. A pele sobre os neurofibromas do tipo 4 geralmente não apresenta qualquer diferença da pele ao redor.

Em geral, quando movemos os neurofibromas cutâneos (1, 2 e 3) a pele se move junto com eles. Quando movemos a pele sobre o neurofibroma subcutâneo (4) a pele se move independentemente do neurofibroma.

A seguir, alguns exemplos de neurofibromas cutâneos e subcutâneos.


Ao lado, neurofibromas cutâneos do tipo 1 e tipo 2.













Ao lado, uma pessoa com três critérios para NF1: manchas café com leite, efélides axilares e neurofibroma cutâneo tipo 3.









Ao lado, neurofibromas cutâneos tipo 1 e 3 e um subcutâneo do tipo 4.








Ao lado, neurofibromas cutâneos (1) e subcutâneos (4).





Ao lado, vários neurofibromas subcutâneos (tipo 4) ao longo do trajeto dos nervos intercostais.
Estas figuras servem apenas como orientação geral. 
A certeza do diagnóstico depende do exame pessoal de um (a) médico (a) dermatologista ou com experiência em neurofibromatoses.
Até a próxima semana.

Pergunta 233 – Por que não se estudam os “tratamentos alternativos” para as NF com os métodos científicos?

Ontem afirmei que desconheço informações científicas sobre possíveis efeitos dos chamados “tratamentos alternativos” para as NF porque não existem estudos empregando os métodos adotados pela ciência nestas questões. Naturalmente, surge a pergunta: e por que não se estudam estas possibilidades terapêuticas na NF com métodos científicos?

Há duas respostas para isto.

A primeira resposta se refere à própria natureza dos problemas das NF. Sabemos que as manifestações das NF são múltiplas, complexas, e muito diferentes de uma pessoa para outra, e de evolução imprevisível. Isso tudo dificulta a sua medida objetiva que é exigida pela ciência. Veja, por exemplo, um comentário anterior sobre as dificuldades de medirmos cientificamente o crescimento dos neurofibromas cutâneos, um problema aparentemente simples (porque está visível aos nossos olhos), mas para o qual ainda não temos um método adequado para saber se eles estão crescendo ou não (VER AQUI).

Assim, mesmo os estudos científicos com medicamentos convencionais (como Lovastatina, Cetotifeno ou Imatinibe, por exemplo) enfrentam as dificuldades naturais da complexidade e variabilidade das neurofibromatoses. Por isso, demoram vários anos para chegar a conclusões seguras, custam grande investimento de pessoal e recursos financeiros e produzem resultados lentamente, passo a passo.

A segunda resposta é sobre a natureza do método científico. Todo estudo científico começa com uma hipótese a ser testada, ou seja, uma pergunta para a qual exista alguma suspeita de que seja verdadeira. Por exemplo, será que o medicamento Lovastatina (usado há muitos anos para baixar o colesterol) poderia melhorar as dificuldades de aprendizado escolar em crianças com NF1? Por que chegamos a esta pergunta? Porque um grupo de cientistas observara antes que camundongos geneticamente modificados para NF1 melhoraram o seu desempenho cognitivo em testes de laboratório. Ou seja, dali surgiu uma hipótese a ser testada em seres humanos.

Quando nós, cientistas, voltamos nossos olhos para os chamados tratamentos alternativos, não encontramos boas hipóteses a serem testadas nas pessoas com NF. Por exemplo, vamos imaginar um estudo que pode parecer interessante à primeira vista: será que banhos de lama na cidade de Lambari, Minas Gerais, poderiam diminuir os neurofibromas cutâneos?

Hum… Qual seria o efeito esperado por trás desta ideia? Talvez a lama pudesse conter elementos minerais que associados ao calor levariam à inibição do crescimento dos neurofibromas…. Será? Pode ser que sim, pode ser que não, ainda não o sabemos.

Nosso primeiro passo científico deve ser buscar algum estudo na literatura científica mundial que tenha testado banhos de lama em pessoas com NF1. Fui ao PubMed, o maior portal de artigos científicos do mundo (ver aqui o portal AQUI), e nada encontrei em termos de banhos de lama em geral, muito menos com a lama específica de Lambari. Este primeiro resultado nos faz pensar que esta ideia do banho de lama pode ser um caminho totalmente original ou pode se tratar de uma ideia equivocada.

Ainda com a lama de Lambari em mente, o segundo passo seria verificar se banhos de lama poderiam ter algum efeito em outras doenças, parecidas ou não com a NF1. Encontrei, novamente no PubMed, apenas cinco revisões científicas sobre os possíveis efeitos de banhos de lama em algumas doenças: fibromialgia, osteoartrite, psoríase, dermatite atópica, vitiligo, eczemas e reabilitação ortopédica. Os bons resultados dos banhos de lama nestas doenças não foram muito evidentes, do meu ponto de vista.

Além disso, nenhuma daquelas doenças estudadas nos banhos de lama possui mecanismos genéticos semelhantes aos processos envolvidos no crescimento dos neurofibromas. Algumas são doenças do sistema imune, outras são inflamatórias, outras são traumáticas. E, para completar, há um relato de transmissão de doenças infecciosas por meio dos banhos de lama, ou seja, um efeito colateral a ser considerado.

A gente começa a achar que nossa ideia de estudar banhos de lama na NF1 não tem uma boa justificativa científica. Num último recurso, haveria, pelo menos, algum relato de pessoas com NF1 que se submeteram a banhos de lama em Lambari e melhoraram (ou pioraram) de forma evidente os seus neurofibromas? Desconheço, pelo menos, por enquanto.

Em conclusão, ainda que conseguíssemos medir cientificamente o crescimento (ou diminuição) dos neurofibromas de forma segura, parece-me que não valeria a pena gastarmos meses e meses de dedicação dos voluntários com NF1 e do trabalho de cientistas, assim como recursos financeiros públicos nesta pesquisa sobre os efeitos dos banhos de lama sobre o crescimento dos neurofibromas cutâneos.

Você pode repetir os mesmos passos, que seguimos acima para o banho de lama, em todos os “tratamentos alternativos” já mencionados por mim: práticas relacionadas às medicinas antigas (chás, homeopatia, banhos, hidroterapia), dietas (alimentos especiais) práticas físicas (acupuntura, exercícios, meditação) para saber se há uma boa hipótese de estudo neles, a qual valha a pena para realizarmos um estudo científico para testar a sua possível eficácia nas NF.

Eu já tentei e ainda não encontrei.
Quem sabe você descobre algo nesse sentido?

O que são os neurofibromas plexiformes?

Me chamo A., tenho 26 anos e a NF1. Herdei de meu pai. Em mim, acredito que seja leve pois não tenho os neurofibromas cutâneos, nem nada no cérebro e coluna e nem sinto dores. Porém quando tinha uns 15 anos apareceu dois carocinhos por dentro da pele, um na região da face direita próximo a pálpebra e outro em cima da orelha direita que rebaixou ela um pouco. O que me causou a ptose palpebral eu já tirei e ficou um excesso de pele e estou me programando para retirar o da orelha ainda este ano. Sobre os plexiformes, a pessoa já nasce com ele? Ele é visto na RM? É possível em uma pessoa já adulta aparecer um? Tenho essa dúvida pois meu pai apresenta tipo um caroço imenso na clavícula direita e eu creio que seja um plexiforme. Ele também tem escoliose severa e muitos neurofibromas pelas costas e pescoço. Mas ele leva uma vida normal, nunca se queixou de dores (não que eu tenha visto) é formado em dois cursos superiores e concursado federal, sempre foi muito inteligente. Eu também não apresentei dificuldade de aprendizado, já estou no meu segundo curso superior. Mas gostaria de saber como o senhor definiria meu caso e o dele. Posso lhe enviar fotos se quiser. Eu faço acompanhamento todo ano e até agora nenhuma alteração. Meu pai nunca fez pelo que sei. Agradeço desde já sua atenção. AKP, de São Luiz do Maranhão. 
Cara A. Você trouxe dois grupos de perguntas importantes: sobre os neurofibromas plexiformes (NP) e sobre a ausência de dificuldades de aprendizado na NF1. Hoje responderei sobre os NP e amanhã sobre o bom desempenho intelectual em pessoas da sua família com NF1.
Os NP estão em terceiro lugar em frequência na preocupação das pessoas com NF1, pois as mais comuns são as dificuldades de aprendizado na infância e os neurofibromas cutâneos na vida adulta. No entanto, os NP talvez sejam a complicação mais grave para a maioria das pessoas com NF1, porque eles podem causar deformidades, especialmente aqueles localizados na face, e se tornarem malignos em cerca de 10 a 30% dos casos, de acordo com diferentes estudos.
Os NP são neurofibromas especiais porque sua origem acontece ainda na gestação da criança e eles podem ou não crescer na infância ou ao longo da vida. Algumas vezes eles já são percebidos ao nascer, mas noutras há apenas uma mancha (café com leite ou amarronzada), geralmente grande ou maior do que as demais, sob a qual a consistência dos tecidos subcutâneos é um pouco diferente.
Um dos locais comuns onde surgem os NP é junto a uma das pálpebras superiores, às vezes apenas causando um excesso de pele, como, provavelmente, parece ser o seu caso. Estes NP são formados no desenvolvimento do nervo trigêmeo  ainda na vida intrauterina e podem causar uma assimetria da posição das pálpebras, chamada de ptose palpebral.
Algumas vezes estes NP palpebrais estão associados a alterações no crescimento dos ossos do crânio, especialmente de um deles, chamado de “asa menor do esfenoide”, osso este que separa a cavidade dos olhos da cavidade onde está o cérebro. Por causa do desenvolvimento imperfeito (chamado de displasia) do osso esfenoide, a pressão dentro do cérebro pode empurrar um pouco o globo ocular para diante, causando o que chamamos de proptose (ver figura acima).
Dependendo do tamanho, os NP podem causar transtornos funcionais das pálpebras e da visão e se constituírem em grande problema estético devido à deformidade provocada por eles. Sua correção ainda é cirúrgica e difícil, com resultados apenas parciais, pois os olhos são a parte do corpo de uma pessoa que mais chama a atenção das demais.
Os NP que surgem em outras partes do corpo podem também causar transtornos estéticos e funcionais, dependendo do seu tamanho e localização.
Um grupo de NP sobre o qual mantemos vigilância estreita é formado pelos NP maiores e mais profundos, os quais apresentam maior risco de transformação maligna. Os sinais de malignização que procuramos detectar são: 1) dor espontânea (especialmente noturna) de difícil tratamento com os analgésicos comuns; 2) crescimento acelerado em semanas ou poucos meses; 3) endurecimento e mudança de consistência à palpação; 4) perda ou diminuição da função neurológica na parte afetada pelo NP, por exemplo, perda da força muscular na perna onde existe um grande NP na região da virilha.
A malignização de um NP ocorre por causas ainda não conhecidas e uma parte do tumor (que antes era benigna) se transforma no chamado Tumor Maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP), conhecido pelos médicos anteriormente como sarcoma, neurofibrossarcoma e outros nomes.
Os TMBNP são bastante agressivos e de difícil tratamento, por isso, toda pessoa com NF1 e NP, especialmente os grandes e profundos, deve manter estreita vigilância sobre os seus neurofibromas. Atualmente, recomenda-se retirar todos os plexiformes que forem de fácil remoção cirúrgica.
Para uma orientação mais detalhada para a supervisão dos neurofibromas, sugiro que você imprima nosso artigo científico (Clique aqui para baixar o artigo completo) e leve ao (à) seu (sua) médico (a) na próxima consulta. Nele, o (a) profissional da saúde vai encontrar um quadro que apresenta uma orientação geral para os neurofibromas.
Observamos que apenas os neurofibromas localizados na pele, mais superficiais, chamados de cutâneos não apresentam risco de malignização. Os demais, tanto os subcutâneos, como aqueles que nascem ao longo da medula espinhal (espinhais), quanto os plexiformes devem seguir a orientação proposta pela Sociedade Brasileira de Pesquisa em Neurofibromatoses no artigo mencionado.