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Algumas pessoas têm perguntado se a equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF) tem “conhecimento e expertise” sobre o medicamento selumetinibe (nome comercial Koselugo).

Sim, temos conhecimento sobre os estudos realizados e temos indicado o seu uso em determinadas condições de acordo com os critérios abaixo:

 

QUANDO USAR O SELUMETINIBE? 

 

Devo usar o novo medicamento? Como faço para conseguir o novo medicamento para neurofibromatose? Como devo usar? Quanto custa? 

 

Estas são as perguntas mais frequentes que temos recebido nos últimos meses, desde que o selumetinibe foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de determinados casos de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

 

Primeiro, você sabe o que é o selumetinibe? 

 

É um medicamento do tipo antineoplásico, que é como um tipo de quimioterapia, da classe dos inibidores de MEK, estudados e usados geralmente para tratar alguns tipos de câncer. 

O selumetinibe é um medicamento de uso por via oral, feito para ser tomado diariamente, que já tem registro no Brasil e bula registrada na Anvisa desde agosto de 2023.

Nós sabemos quanto sofrimento os neurofibromas plexiformes trazem para as pessoas com NF1 e suas famílias.

Por isso, há vários anos, nossa equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais tem estudado profundamente todos os trabalhos científicos que estão sendo publicados sobre o uso do selumetinibe na neurofibromatose tipo 1.

Temos discutido entre nós os resultados encontrados nestes estudos e também com o Dr. Carlos Magno Leprevost, da equipe médica do laboratório fabricante do remédio (AstraZeneca) e com um dos médicos autores da pesquisa que justificou a liberação do medicamento nos Estados Unidos, o Dr. Michael Fisher.

Além disso, participamos do último Congresso Europeu sobre neurofibromatoses agora em dezembro (aqui) e levamos as nossas análises sobre o selumetinibe na forma de dois posters com partes das informações que apresentamos abaixo.

 

RELÓGIO DE CUIDADOS

Nossa resposta para esta importante questão é apresentar publicamente uma série de cuidados que construímos para que cada pessoa (ou sua família) com NF1 possa entender os efeitos esperados do remédio e decidir junto com seu médico ou sua médica e com segurança se deve usar ou não o selumetinibe e durante quanto tempo.

As etapas que cada pessoa ou cada família deve seguir estão explicadas aqui no blog, um passo a cada post (um post por dia), até completarmos os 12 passos.

A partir de amanhã, iremos seguir passo a passo com você para sabermos se você tem tumores semelhantes aos que foram estudados, o que você espera do selumetinibe e o que ele pode oferecer.

Os passos estão resumidos na figura acima, que ilustra o nosso “Relógio de Cuidados“.

 

Passo 1 – Tenho um neurofibroma plexiforme? 

 

Como você sabe que tem um neurofibroma plexiforme?

Geralmente as médicas e os médicos com experiência em neurofibromatoses são capazes de identificar um neurofibroma plexiforme desde os primeiros anos de vida, porque eles são congênitos, quer dizer, se formam desde a vida dentro do útero.

Você pode encontrar neste link mais informações sobre o que são e como aparecem e crescem os neurofibromas plexiformes: https://amanf.org.br/2020/10/como-crescem-os-neurofibromas-plexiformes/

Somente se você tem um neurofibroma plexiforme você deve dar os passos seguintes, pois o selumetinibe está indicado apenas para este tipo de neurofibroma.

Não está indicado para neurofibromas cutâneos, gliomas ou outras manifestações da NF1.

IMPORTANTE

Além de saber se você tem um plexiforme, precisamos avaliar se ele está crescendo ou não e se está produzindo sintomas, como dor ou perda de função.

Nas últimas semanas, meses ou anos, seus neurofibromas plexiformes podem ter estado estáveis quanto ao tamanho e sintomas.

Mas se eles estiverem crescendo rapidamente, endurecendo ou manifestando dor e outros sintomas, pode ser que esteja ocorrendo a transformação maligna do neurofibroma, e então você precisa esclarecer esta questão rapidamente.

 

Então, nosso primeiro passo é afastar a possibilidade de seu plexiforme estar sofrendo transformação maligna.

O selumetinibe não está indicado para neurofibromas com transformação maligna.

Ver aqui mais informações sobre a transformação maligna dos plexiformes: https://amanf.org.br/transformacao-maligna/

 

Além disso, você precisa saber de algumas situações que não permitem você usar selumetinibe, ou seja, se possui algum dos critérios de exclusão abaixo:

  1. Se estiver grávida ou amamentando.

Se você for uma adolescente ou mulher em idade com possibilidade de ficar grávida (ou seja, depois da primeira menstruação), deverá fazer um teste de gravidez e iniciar um método anticoncepcional seguro e eficiente antes de usar o selumetinibe.

    1. Se possuir alguma outra doença clínica importante,como infecções, disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou renal.
    2. Se necessitar de provável cirurgia durante o uso do selumetinibe.
    3. Estiver realizando radioterapia ou quimioterapia.
    4. Não puder realizarexames de imagem para reavaliar o tumor.

 

  • Incapacidade de engolir cápsulas.

Então, se você tem um neurofibroma plexiforme, sintomático e inoperável, e não está sofrendo transformação maligna e você não possui nenhum destes critérios de exclusão citados, vamos dar amanhã o passo seguinte para o uso ou não do selumetinibe.

 

Passo 2 – O que está acontecendo com meu neurofibroma plexiforme? 

É importante você saber que diante de um adulto ou uma criança ou um adolescente com neurofibroma plexiforme, podemos suspeitar que haverá fases de crescimento do tumor, outras de estabilidade e até mesmo fases de redução do tumor, mas não podemos afirmar com certeza o que irá acontecer nos próximos anos.  

Também precisamos saber qual tipo de neurofibroma plexiforme que você possui, porque existem dois tipos, os difusos e os nodulares e eles se comportam de forma diferente de acordo com a idade da pessoa.

Veja aqui mais informações sobre os neurofibromas plexiformes difusos e nodulares: https://amanf.org.br/2020/10/como-crescem-os-neurofibromas-plexiformes/

maioria dos plexiformes apresenta algum crescimento na infância e adolescência, acima do crescimento natural da pessoa, mas os difusos crescem mais rapidamente antes da adolescência e os nodulares depois da adolescência.

Podemos dizer 3 coisas importantes sobre o crescimento dos neurofibromas plexiformes:

  1. Os difusos parecem ter uma biologia diferente dos plexiformes nodulares.
  2. A maioria dos difusos cresce na infância e os nodulares crescem mais tarde.
  3. Muitos plexiformes difusos podem reduzir seu tamanho na vida adulta.

Então, nos últimos meses, o seu plexiforme está crescendo, está do mesmo tamanho ou está diminuindo?

Assim, a sua idade pode ser um fator importante para saber se deve ou não usar o selumetinibe. O estudo que serviu de base para a aprovação nos Estados Unidos foi feito com crianças e adolescentes.

Outra questão importante é se o seu neurofibroma plexiforme está causando ou não problemas para sua vida. O selumetinibe foi aprovado nos Estados Unidos para neurofibromas que estejam causando problemas como deformidade, dor ou perda de função e que não possam ser corrigidos por meio de cirurgia.

Se o seu plexiforme está causando problemas para você, então veja o nosso post de amanhã.

 

Passo 3 – Quais os problemas causados pelo meu neurofibroma plexiforme? 

 

Neste passo, vamos ver os principais problemas e sintomas causados pelos plexiformes que foram tratados com selumetinibe no estudo da Dra. Gross nos Estados Unidos.

Queremos ajudar você a saber o que você pode esperar com o tratamento.

Metade dos plexiformes apresenta uma ou mais das seguintes consequências:

 

  • Deformidades físicas
  • Dor
  • Perda de alguma função

 

A – Se sua queixa principal sobre o plexiforme for a deformidade física, você precisa saber que no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) (ver aqui) o selumetinibe reduziu o tamanho do tumor de forma duradoura (mais de um ano de uso constante do medicamento) em 1 em cada 2 crianças (ou adolescentes) que usaram o medicamento.

Nenhuma criança apresentou cura, ou seja, o tumor não desapareceu em nenhuma delas.

Esta redução nestas crianças e adolescentes foi entre 30 e 40% do tamanho inicial, quer dizer, se o plexiforme tinha um volume de um litro, por exemplo, o selumetinibe reduziu cerca de 2 copos aproximadamente.

Você precisa então pensar se esta redução de 30% já seria suficiente para melhorar a deformidade causada pelo plexiforme. Se esta redução faria com que você se sentisse mais confortável porque as outras pessoas estariam percebendo menos o seu plexiforme, por exemplo.

Se você acha que a possível redução de 40% do tumor é suficiente para você enfrentar os riscos e custos do medicamento, vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

B – Se o problema principal causado pelo plexiforme for a dor, que pode ser muito forte em algumas pessoas, você precisa saber que a redução do tamanho do plexiforme observada com o selumetinibe em metade das crianças e adolescentes não foi relacionada com a melhora da dor.

Nós também temos dúvidas se o estudo da Dra. Gross comparou corretamente a dor nas pessoas que usaram o selumetinibe, pois a dor é um sentimento subjetivo e pode ser afetada pelo simples uso de uma cápsula colorida achando que é um remédio, o que chamamos de efeito placebo.

E a Dra. Gross não comparou o selumetinibe com algum comprimido placebo.

Então, se a dor é sua queixa principal, seria interessante você realizar um tratamento rigoroso para a dor, seguindo a escada analgésica (ver aqui) antes de considerar o uso do selumetinibe

Mas se você já tentou esta escada analgésica e não está funcionando, e tem esperança de que o selumetinibe possa reduzir sua dor, vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

C – Por fim, sua queixa principal quanto ao plexiforme pode ser a perda de alguma função. Então vamos ver alguns exemplos das perdas funcionais mais comuns causadas pelos plexiformes.

  1. Se você apresenta perda do movimento de um braço ou uma perna, por exemplo, você precisa saber que estas perdas são causadas precocemente pelo desenvolvimento do plexiforme desde a vida intrauterina e não há evidência de que elas possam ser modificadas pelo uso do selumetinibe.

Talvez seja melhor você investir em outros cuidados para melhorar sua capacidade funcional.

  1. Se você apresenta dificuldade para respirar por obstrução das vias aéreaspor causa do plexiforme, o selumetinibe apresentou redução da compressão da traqueia em alguns casos especiais, permitindo a retirada da traqueostomia, e isto pode ser uma indicação para você experimentar o selumetinibe, então vá para o passo seguinte (Passo 4).
  2. Dificuldade visual por causa de invasão do olho pelo plexiforme, você precisa saber que a presença crônica do plexiforme nas proximidades dos olhos pode realmente obstruir a visão, causar glaucoma (aumento da pressão ocular) ou proptose (deslocamento do globo ocular para fora da órbita). Essas são consequências graves do plexiforme que provavelmente não serão modificadas pelo uso do selumetinibe.

 

Passo 4 – Uma cirurgia poderia corrigir minha queixa principal quanto ao plexiforme? E o remédio?

 

Antes de iniciar o tratamento com selumetinibe você precisa consultar uma cirurgiã ou cirurgião para saber se uma cirurgia poderia resolver sua deformidade, sua dor ou sua perda de função causadas pelo neurofibroma plexiforme.

Você deve saber que somente conseguimos remover completamente os neurofibromas pequenos e superficiais, que geralmente não causam grandes problemas. Os maiores e mais profundos, podem envolver estruturas vitais e assim se tornarem impossíveis de remoção completa.

Se o seu neurofibroma plexiforme não puder ser removido cirurgicamente ou a cirurgia não garantir a solução da sua queixa principal, você pode considerar o uso do selumetinibe.

É preciso lembrar que os resultados possíveis do selumetinibe, de acordo com o estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020), são:

  1. Redução do tamanho do tumor, em cerca de 30 a 40%.
  2. Outros resultados, como redução de dor ou melhora da qualidade de vida, podem ocorrer em uma proporção menor de pessoas,mas não está claro ainda qual o tamanho dessa melhora, quanto tempo ela leva para ocorrer e quanto tempo ela dura.
  3. A redução no tamanho do tumor não se associou, no estudo, a estes outros resultados. Ou seja, reduzir o tumor não necessariamente leva a bons resultados em outras coisas.

Se você não puder realizar a cirurgia e acha que os efeitos possíveis do selumetinibe podem melhorar sua qualidade de vida, siga para o passo seguinte.

 

Passo 5 – Minha qualidade de vida vai melhorar?

 

Qualidade de vida é a soma de diversas coisas: sua capacidade de realizar as tarefas do dia, seu estado psicológico, sua disposição para viver, a ausência de dor ou limitações físicas importantes, a sua autonomia pessoal, além das condições de trabalho, moradia, segurança e perspectiva do futuro.

Ou seja, qualidade de vida envolve diversas avaliações subjetivas sobre nossa vida.

NF1 e os neurofibromas plexiformes podem afetar nossa qualidade de vida de diversas maneiras, como já comentamos acima nas queixas principais (deformidade, dor e perda de função).

A qualidade de vida das crianças e adolescentes com plexiforme foi estudada pela equipe da Dra. Gross e os resultados mostraram que o uso do selumetinibe por cerca de um ano produziu uma pequena variação positiva na qualidade de vida (especialmente na avaliação dos pais), mas não houve dados suficientes para afirmar que isto tenha acontecido de fato.

Eles observaram que as respostas dos voluntários, aos questionários sobre qualidade de vida, mostraram uma melhora entre 6,7 pontos (crianças) e 13 pontos (seus pais) numa escala de 0 a 100 pontos.

Esta melhora com o selumetinibe é bastante próxima aos limites definidos como mínimos (que são de 4 a 6 pontos) pela comunidade científica internacional (ver aqui mais informações sobre esta questão: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3687260/  e aqui https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14616041/

Além da mudança na qualidade de vida com o selumetinibe estar próxima aos limites mínimos de variação, o estudo não envolveu outro grupo de crianças usando um placebo (mesmo problema para a avaliação da dor, já comentado), fazendo com que os dados não sejam suficientes como prova estatística.

Portanto, você deve considerar que o tratamento com selumetinibe provavelmente não terá um GRANDE efeito sobre sua qualidade de vida.

Mas se você deseja saber mais sobre o que esperar do tratamento com selumetinibe, siga para o próximo passo.

 

Passo 6 – Quais efeitos colaterais posso apresentar com o uso do  selumetinibe?

 

Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente que apresenta um neurofibroma plexiforme, sintomático e inoperável.

Você deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que precisa saber os possíveis efeitos colaterais do selumetinibe, se vale a pena o custo em relação ao benefício.

O trabalho científico da Dra. Gross e colaboradores (NEJM, 2020), que justificou a aprovação do selumetinibe nos Estados Unidos, relatou que 1 em cada 4 crianças teve efeitos colaterais intensos o suficiente para obrigar a redução da dose do medicamento e 1 em cada 10 crianças teve que suspender definitivamente o tratamento por causa de sua toxicidade.

É importante salientar que a redução da dose ou a suspensão do tratamento podem levar à perda da resposta inicial ao remédio e o tumor pode voltar a crescer.

Então, vamos saber o que os inibidores de MEK, como o selumetinibe, podem causar no seu organismo .

Outro trabalho científico (para ver o artigo original em inglês  CLIQUE AQUI ) analisou os efeitos colaterais destes medicamentos e a Dra. Laura Klesse e colaboradores (2020) usaram uma graduação da gravidade dos efeitos colaterais, uma tabela usada para avaliar os tratamentos de pessoas que têm tumores malignos (câncer), ou seja, para doenças potencialmente mortais (o que geralmente não é o caso dos neurofibromas plexiformes).

Os resultados mostraram que o uso do selumetinibe causou os seguintes efeitos colaterais mais comuns (graus 1 a 2):

 

  • Disfunção cardíaca em 4 de cada 10 crianças
  • Diarreia crônica em 1 em cada 2 crianças
  • Fadiga (cansaço) em 1 em cada 2 crianças
  • Náusea ou vômitos em 1 em cada 2 crianças
  • Infecções nas unhas e pele das mãos e pés em 4 em cada 10 crianças
  • Acne (espinhas) em 6 em cada 10 crianças

 

Assim, se você usar o selumetinibe, terá uma chance grande de apresentar uma ou mais de uma destas complicações.

Sabendo que os efeitos colaterais podem acontecer, é preciso que você tenha um sistema de supervisão e comunicação permanente e direto com a equipe médica, para que ela possa reduzir ou corrigir estas possíveis complicações.

No passo seguinte veremos como deve ser feita a supervisão médica.

 

 

Passo 7 – Preciso de supervisão médica para usar o selumetinibe? 

 

Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente (ou os seus familiares) que apresenta um neurofibroma plexiforme, que deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que, depois de informada (o) no post anterior, seria capaz de tolerar os efeitos colaterais do selumetinibe.

Para isso, você precisa ter a garantia de que a equipe médica e alguns exames complementares estarão disponíveis, no tempo necessário, pelo Sistema Único de Saúde (ou autorizados pelo seu convênio durante o seu tratamento), ou você terá recursos financeiros próprios para arcar com estas despesas.

Este sistema de proteção deve funcionar da seguinte forma:

  1. A equipe médica deve realizar em você exames clínicos periódicos (ver post de amanhã).
  2. Alguns exames complementares podem ser necessários (por exemplo, ecocardiograma para avaliar a disfunção cardíaca).
  3. Pode ser preciso utilizar outros medicamentos para tratar as complicações (por exemplo as náuseas, diarreias e vômitos).
  4. A equipe médica pode precisar ajustar a dose do selumetinibe.
  5. Você e a equipe médica podem decidir interromper o tratamento por causa dos efeitos tóxicos.

Se você considera que pode contar com a supervisão médica durante o tratamento e poderia suportar estes efeitos colaterais para tentar resolver sua queixa principal em relação ao seu neurofibroma plexiforme, então vá para o passo seguinte.

 

Passo 8 – Como devem ser as reavaliações periódicas?

 

Se você chegou até aqui e continua achando que vale a pena usar o selumetinibe, precisa planejar algumas medidas que devem ser tomadas a partir do início do tratamento, para saber se está funcionando ou não para atender os objetivos que você definiu como importantes.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

  1. Exame médico completo(incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses

    1. Exame de sangue(repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)
      1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
      2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)
    2. Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 

  • Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

  1. Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação)

Antes de iniciar o tratamento

Com 8 meses e 16 meses

Depois a cada seis meses

 

  • Exame oftalmológico

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 8 meses e 16 meses

Depois a cada seis meses

É preciso lembrar que infelizmente ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

Se você dispõe dos recursos (técnicos, financeiros e institucionais) para realizar estas reavaliações periódicas, vamos em frente.

 

Passo 9 – Critérios para interrupção do selumetinibe.

 

Se você já considerou todas as questões nos passos anteriores e acha que deve usar o selumetinibe, vamos dar o passo seguinte, que é saber quais são os critérios para interrupção do tratamento, baseados naqueles utilizados no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020).

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos:

  1. A) Antes do início do tratamentocom selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 

O estudo da Dra. Gross e colaboradores mostrou que a suspensão completa do tratamento estava indicada se houvesse progressão (ou seja, aumento do tumor) nos ciclos 5, 9, 13, 17, 21, 25 e depois a cada 6 meses (cada ciclo de tratamento dura cerca de um mês).

  1. B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.
  2. C) Outros critérios para descontinuidade do tratamentopara pacientes com e sem progressão:
  • Administrativos(recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade(que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressãodos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos).
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradasse houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados:
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

Se você se sente devidamente informada (o) sobre quando deve parar o tratamento com o selumetinibe, siga adiante no próximo passo.

Passo 10 – Definição da duração do tratamento

 

Este é um passo importante, pois você deve estar se perguntando por quanto tempo deve usar o medicamento selumetinibe, caso ele produza uma redução de 30 a 40% do volume do seu neurofibroma plexiforme ou melhore sua dor ou sua disfunção.

Infelizmente, não sabemos ainda esta resposta, pois no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) as pessoas com plexiformes que responderam ao selumetinbe continuaram em uso por tempo indeterminado.

Algumas pessoas que estavam observando redução do plexiforme e tiveram que suspender a medicação por algum motivo, apresentaram volta do crescimento do tumor. Assim parece que o medicamento teria que ser usado continuamente para sustentar os efeitos positivos observados.

Por outro lado, ainda não sabemos os efeitos do uso prolongado do selumetinibe sobre alguns aspectos importantes da vida das pessoas:

  1. Qual o impacto do selumetinibe noaprendizado, na função cognitiva, na inteligência?
  2. Qual a chance do selumetinibe produzir alterações no crescimento, no desenvolvimento sexual e na fertilidade?
  3. Qual a chance do selumetinibe propiciar o aparecimento de doenças malignas?

Em conclusão, aguardamos novos estudos científicos para podermos responder estas questões com segurança.

 

Passo 11 –  Quanto custa o tratamento com selumetinibe? 

 

Se você chegou até aqui é porque está considerando seriamente o uso do selumetinibe para tratar seu neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável, apesar das incertezas e riscos que foram apresentados nos passos anteriores.

Então você deseja saber o preço, ou seja, o custo financeiro do medicamento.

O preço pela CMED, R$ 92.761,64 para 25mg com 60 comprimidos = 61,84 reais por mg de selumetinibe.

Como definimos anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, provavelmente é muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo.

Algumas análises mostraram que o selumetinibe não é custo-efetivo (ver aqui análise NICE no Reino Unido e aqui a análise CADTH no Canadá, países com saúde pública como nós), ou seja, do ponto de vista de saúde pública, não seria sustentável recomendar o medicamento. E o selumetinibe só foi aprovado nestes países porque o fabricante concordou em reduzir seu custo (o que não aconteceu aqui no Brasil).

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde e para os Planos de Saúde.

 

Aqui terminamos nossos passos no Relógio de Cuidados que propomos para as pessoas que consideram a possibilidade de usarem o selumetinibe.

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, a CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, nós faremos todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 24 de dezembro de 2020 – atualizado em 20/1/2024

 

Nota final – Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil.

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias;
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

custo anual

R$

menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.

 

 

 

Agradecemos à família que pediu informações sobre um estudo com uma droga chamada trametinibe para os neurofibromas plexiformes, que foi registrado na Suécia em 2019 – e deveria estar apresentando seus resultados em julho de 2023 (ver aqui detalhes do registro do estudo) .

ATENÇÃO – Por favor, leia com atenção o texto abaixo, ANTES DE NOS PEDIR RECEITA para usar este medicamento – como aconteceu com algumas pessoas nas primeiras horas depois que postamos esta informação. 

O trametinibe é uma quimioterapia que age no organismo da mesma forma que o selumetinibe (são inibidores da via metabólica MEK1/2). O selumetinibe, já foi aprovado pela ANVISA, e sobre ele a equipe de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) realizou um trabalho de esclarecimento (enviado inclusive para a ANVISA) que pode ser consultado aqui.

Trametinibe

Já existem alguns estudos sobre o uso do trametinibe no tratamento de pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos graves (com risco de vida) e que não podem ser tratados cirurgicamente.

O trametinibe também já foi utilizado em algumas pessoas com NF1 e gliomas sintomáticos graves, ou seja, tumores que estão reduzindo a visão e/ou produzindo puberdade precoce e outros problemas neurológicos.

Alguns casos raros graves de neurofibromas plexiformes podem ser beneficiados por medicamentos como o selumetinibe ou o trametinibe. Por isso, já indicamos para 2 crianças em cerca de 2 mil famílias no CRNF.

No entanto, aguardamos resultados de outros estudos científicos mais amplos sobre a verdadeira eficácia destes medicamentos e ainda não estamos convencides de sua indicação nos gliomas ópticos nas pessoas com NF1.

 

A informação mais objetiva que dispomos sobre o trametinibe, até o presente, é uma metanálise, ou seja, uma revisão de 8 estudos realizada em 2022, envolvendo o total de 92 pessoas com NF1 tratadas com trametinibe (ver aqui o trabalho original em inglês).

Esta revisão mostrou que o trametinibe parece estabilizar o crescimento dos tumores sem diminuir seu volume, e que a segurança do medicamento seria satisfatória, mas a qualidade científica destas pesquisas foi muito baixa ou, no máximo, moderada.

Em conclusão, precisamos de estudos científicos sobre trametinibe realizados com mais cuidados nas pessoas com NF1 para indicarmos o seu uso com segurança.

 

Quer entender por que os estudos com selumetinibe e trametinibe, até agora, são insuficientes?

Para compreendermos por que algumas pesquisas ainda são pouco conclusivas, vamos comentar o estudo sueco enviado pela família, porque ele é muito parecido com outros estudos realizados com o mesmo objetivo.

Começamos reproduzindo as palavras com as quais este novo estudo é descrito:

“Este estudo, Treatment of NF1-related plexiforme neurofibroma with trametinib; um estudo aberto de braço único com os objetivos de remissão parcial volumétrica e alívio da dor (EudraCT 2018-001846-32, protocolo patrocinador número BUS2018-1, número de referência relacionado da Novartis CTMT212ASE01T) é um ensaio clínico pediátrico que investiga o uso potencial de o medicamento trametinibe (Mekinist®) como tratamento para neurofibromas plexiformes (PN) sintomáticos ou com probabilidade de se tornarem sintomáticos relacionados à NF1 em crianças entre 1 ano e 17 anos e 11 meses de idade.”

Vamos entender o significado destas palavras destacadas em negrito, que geralmente são complicadas para a maioria das pessoas.

 

  • Estudo aberto de braço único

 Isto quer dizer que haverá apenas um grupo de 15 pessoas voluntárias, as quais receberão apenas o medicamento trametinibe, mas não haverá nenhum outro grupo de voluntários recebendo um placebo – num comprimido sem nenhum medicamento -, para que possa ser comparado o efeito da droga com o efeito psicológico, o chamado efeito placebo.

Em outras palavras, as pessoas voluntárias e os médicos saberão que elas estão usando o medicamento trametinibe, ou seja, pode haver uma sugestão psicológica que favoreça a resposta positiva das pessoas sobre um dos objetivos do estudo que é aliviar a dor.

Também não haverá a comparação dos possíveis efeitos do trametinibe com os efeitos de outra droga já usada para a mesma finalidade (o selumetinibe, por exemplo). Assim, não saberemos se nas mesmas condições o trametinibe é melhor, igual ou pior do que o selumetinibe.

Portanto, este estudo aberto de braço único é cientificamente fraco.

 

  • Remissão parcial volumétrica é suficiente?

Isto quer dizer que não se espera que o trametinibe possa eliminar o neurofibroma plexiforme, mas apenas reduzir o seu volume.

A redução de volume considerada satisfatória nestes estudos tem sido igual ou maior do que 20% do volume do tumor antes de iniciar a medicação.

Temos chamado a atenção para o fato de que alguns plexiformes gravíssimos podem de fato ameaçar a vida (comprimindo a traqueia e impedindo a respiração, por exemplo).

Nestes casos, raríssimos (apenas 2 pacientes em cerca de 2 mil famílias atendidas no CRNF), sim, a redução de 20% pode salvar a vida.

No entanto, para a grande maioria das pessoas com NF1 e plexiformes a redução de apenas 20 – 30% do volume do tumor (como aconteceu para metade das pessoas com o selumetinibe) isso pode representar um efeito que não muda a sua qualidade de vida.

Portanto, se o resultado for apenas a redução volumétrica parcial não será um desfecho relevante para a maioria dos pacientes.

 

  • Alívio da dor é real?

O objetivo do estudo indica que querem saber se o trametinibe pode reduzir o volume E aliviar a dor? Ou são objetivos separados? Alguém com plexiforme, mas sem dor, pode participar do estudo?

A avaliação da dor, já comentamos acima, é altamente influenciada pelo estado psicológico da pessoa doente (e de sua família).

Se as pessoas envolvidas com o estudo (laboratório fabricante, médico que receita, família da criança e a própria criança com o plexiforme) estiverem TORCENDO para o trametinibe “dar certo”, é possível que aconteça o que observamos com a redução da dor no estudo do selumetinibe (em média um ponto na escala de dor (de 0 a 10), sem que a gente tenha certeza se foi o trametinibe ou se um placebo faria o mesmo efeito.

 

  • Plexiformes sintomáticos ou potencialmente sintomáticos – o que é isso?

Sabemos que os plexiformes podem ser:

  • Assintomáticos, ou seja, a pessoa não relata qualquer problema relacionado com o neurofibroma.
  • Outros podem apresentar dor ao toque ou com o uso de roupas.
  • Outros podem apresentar dor frequente, espontânea (se for forte e persistente, temos que pensar em transformação maligna).
  • Outros causam deformidades ósseas.
  • Outros causam problemas estéticos.
  • Alguns permanecem estáveis a vida toda, outros crescem sem qualquer razão aparente ou param de crescer, e outros até diminuem de tamanho, também sem razão aparente.

Portanto, diante de uma determinada pessoa com um plexiforme, NENHUM MÉDICO DO MUNDO SABE o que irá acontecer nos próximos meses ou semanas.

Assim, como podemos dizer que um plexiforme é POTENCIALMENTE SINTOMÁTICO? Este conceito não possui uma base científica.

Portanto, neste estudo proposto para o trametinibe não estão bem definidos quais os sintomas que são SEGURAMENTE relacionados ao plexiforme e quais serão usados como critérios para inclusão das pessoas no estudo.

 

  • Outro problema: quais serão os plexiformes estudados?

Sabemos que existem neurofibromas plexiformes nodulares e neurofibromas plexiformes difusos e que eles são estruturalmente diferentes e com evolução e sintomas muito distintos.

Este estudo com o trametinibe não deixa claro quais os tipos que serão estudados.

Este é um problema que já denunciamos no estudo com o selumetinibe e que enfraquece ainda mais os resultados com o trametinibe, financiados por laboratórios que fabricam medicamentos de altíssimo custo e efeitos irrelevantes ou duvidosos para doenças raras.

 

Conclusão

 Precisamos de melhores estudos científicos que tragam resultados relevantes para a maioria das pessoas com neurofibromatose do tipo 1, as quais sofrem com seus neurofibromas plexiformes.

 

 

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luiza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Enf. Marina Silva Corgosinho

 

Outubro de 2023

Recebi recentemente o convite do Laboratório AstraZeneca para participar do lançamento do medicamento selumetinibe no Brasil e para integrar como “expert advisor” um evento no qual será debatido o medicamento.

Respondi ao Laboratório AstraZeneca da seguinte forma:

 

Belo Horizonte, 8 de junho de 2021

À equipe técnica da AstraZeneca,

Recebi os convites para participar do evento publicitário de lançamento do selumetinibe no Brasil e para ser “expert advisor” num encontro sobre o medicamento em 30 de junho de 2021.

Quero agradecer e declinar de ambos os convites, porque tenho por norma pessoal não estabelecer vínculos profissionais (como, por exemplo, expert advisor) com quaisquer indústrias de medicamentos ou equipamentos médicos.

Além disso, parece-me que o folheto de divulgação do evento de lançamento do selumetinibe não é condizente com a realidade dos fatos observados no estudo da Dra. Gross e colaboradores ( VER AQUI ).

O selumetinibe não me parece ser o PRIMEIRO TRATAMENTO DA NEUROFIBROMATOSE, mas uma terapia com alguma possibilidade (50%) de reduzir o tamanho (30%) de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis, um problema específico que ocorre em menos de 10% da população de pessoas com Neurofibromatose do tipo 1. Portanto, não me parece que o selumetinibe seja um tratamento no sentido amplo de cura ou solução definitiva de todos os diferentes problemas que a NF1 apresenta.

Neste sentido, nosso grupo do CRNF HC UFMG emitiu um parecer técnico sobre o medicamento e não creio que os dizeres da propaganda de lançamento do produto sejam coerentes com o que pensamos sobre ele ( VER AQUI ).

Além disso, enviamos dois temas livres para o encontro anual do Children’s Tumor Foundation (CTF), um evento patrocinado inclusive pela AstraZeneca, e nosso poster com críticas à eficácia do selumetinibe não foi aceito (apenas o poster com sugestões sobre como eventualmente usar o medicamento). (ver pôsteres anexos)

Desta forma, parece-me haver pouco espaço para questionamento sobre o medicamento selumetinibe nos eventos que estão sendo patrocinados pela AstraZeneca, os quais, obviamente se destinam a fazer propaganda comercial do medicamento.

Portanto, reservo-me o direito de declinar dos convites e permanecer com a opinião emitida em nosso parecer técnico e em nossa página da AMANF até que novos estudos científicos venham a modificá-la ( VER AQUI ).

Atenciosamente,

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

CRMMG 6725

 

POSTER 1 – RECUSADO

 

Title: Assessing the magnitude of clinical benefit of selumetinib as a treatment option for inoperable plexiform

Author: Rodrigues LO

Institution: Outpatient Neurofibromatosis Reference Center, Federal University of Minas Gerais, Brazil

Background: Around 30% of children with neurofibromatosis type 1 (NF1) present with plexiform neurofibromas (PN) and 50% of those are symptomatic and/or inoperable. MEK inhibitor selumetinib (SEL) has received FDA approval for PN treatment in this population, although it is not yet known if SEL can produce durable effects in symptoms or complications control or if it has meaningful impacts on overall survival or quality of life. Also, the balance among SEL clinical benefits, toxicity and costs have not yet been evaluated. Methods: We performed searches in Pubmed, Scielo, ClinicalTrials.gov and Google Scholar, aiming at high quality evidence to answer our clinical questions. The quality of the evidence, a measure of validity, was critically appraised using GRADE, that considers methodological aspects to estimate risks of bias. The magnitude of clinical benefit (MCB) was assessed using the evaluation forms of ESMO MCB scale (ESMO-MCBS) version 1.1, which considers the primary outcome, adverse events that impact on daily well-being and other patient-centered outcomes. Results: The best available evidence was an open-label phase II single-arm clinical trial and funded partially by the manufacturer of SEL, thus, it is of very low quality. The trial included 50 children with NF1 and heterogeneous PN (medians: 10,2 years old; 3 PN-related complications; tumor volume of 487 ml – range 5 to 3.820). Primary outcome (tumor response rate) occurred in 70% of participants but was not correlated with symptoms or quality of life improvements. Toxicity was high, with 28% of grade ≥3 adverse events, 14% of dose reductions and 10% of treatment discontinuation due to toxicity.  Evaluation with ESMO-MCBS (through form 3, for single-arm studies in “orphan diseases” and for diseases with “high unmet need” when primary outcome is PFS or ORR) suggests magnitude level 3 (moderate), with no adjustments. Median estimated direct costs of SEL (based on the trial’s participants median body surface and treatment duration of SEL) were very high (US$ 430,000.00 per patient). Without a formal economic analysis, low cost-effectiveness of SEL could only be inferred. Conclusions: The best available evidence regarding the use of SEL in NF1 PN is of very low quality, which introduces considerable uncertainty in its estimated moderate magnitude of clinical benefit, at considerably high toxicity and financial costs. To face these results, we have proposed a clinical care protocol to be used with our NF1 patients (another abstract).

Authors: Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, Souza JF, Viana R, Corgosinho M, Rodrigues LOC.

References: Darrigo Jr. LG, et al., J Pediatr 2007;83(6):571-573; Prada CE, et al. J Pediatr. 2012;160(3):461-467; Gross AM, et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442; ESMO-MCBS V1.1 EVALUATION FORM 3. Published 2020; Guyatt GH, et al. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-415;

Granted by Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) www.amanf.org.br. No conflicts of interest to disclosure.

 

POSTER 2 – ACEITO

 

Title: Clinical Care Protocol to use selumetinib as a treatment for inoperable plexiform neurofibromas

Presenting author: Rodrigues LO

Institution: Outpatient Neurofibromatosis Reference Center, Federal University of Minas Gerais, Brazil

Background: Children with neurofibromatosis type 1 (NF1) may present with symptomatic and inoperable plexiform neurofibromas (PN). The MEK inhibitor selumetinib (SEL) has been FDA approved as an option in that context. The pivotal trial (Gross et al. 2020) results suggest a moderate (level 3) Magnitude of Clinical Benefit on the ESMO scale (ESMO-MCBS v1.1, 2020), through the evaluation form used for single-arm studies in orphan diseases when primary outcome is a surrogate such as response rate (see another abstract). The evidence, though, is of very low methodological quality, according to GRADE (Guyatt GH et al. 2011). Moreover, SEL’s impact in patient-centered outcomes, such as overall survival, symptom control or quality of life (QoL), is uncertain. Evidence so far suggests that treatment might have to be continuous for a sustainable response. But, due to the lack of robust evidence on efficacy and safety of long term use of SEL in children, optimal treatment duration is unclear, atop possible effects of treatment discontinuation. Estimated direct financial costs of SEL seems high and it might not be cost-effective. This uncertainty around the real magnitude of net clinical benefit of SEL suggests that it should only be offered to patients in a careful informed-decision process, supported by care protocols. Methods: Our group have adopted a care protocol, including the following aspects: 1) PN’s features (location, volume, progression, symptoms, complications); 2) patient’s expectations with treatment (symptom control, volume reduction, cosmetic improvement, complication avoidance, pain control); 3) thorough didactic explanations to patients of the best available evidence, with the use of NF1-appropriate patient decision aids (including illustrated age-adjusted tools); 4) realistic estimations of possible results, updated during treatment; 5) active monitoring of anticipated adverse events; 6) impacts of SEL on patient’s daily well-being (objective measures of QoL); 7) timed reassessments of response, with defined clinical, imaging and laboratorial criteria; 8) clear criteria for treatment discontinuation; 9) definitions of maximum expected time for best response; 10) estimated duration of treatment; and 11) care-related patient’s financial costs. Conclusions: The current care protocol we are using and the systematic follow up of patients with SEL treatment for inoperable and complicated PN will generate real-world evidence on the actual clinical benefit of SEL to better inform patient’s decisions.

Authors: Rodrigues LO, Rezende NA, Cota BCL, Souza JF, Viana R, Corgosinho M, Rodrigues LOC.

References 

Gross AM et al. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442; ESMO-MCBS v1.1, EVALUATION FORM 3, 2020; Guyatt GH et al. J Clin Epidemiol. 2011;64(4):407-415; Institute of Medicine (US); Olsen LA et al. National Academies Press (US); 2011; Holmes‐Rovner, M. Health Expect. 2007 Jun; 10(2): 103–107.

Granted by Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) www.amanf.org.br. The authors have no conflicts of interest to disclosure

 

 

 

 

 

Se você chegou até aqui é porque está considerando seriamente o uso do selumetinibe para tratar seu neurofibroma plexiforme sintomático e inoperável, apesar das incertezas e riscos que foram apresentados nos passos anteriores.

Então você deseja saber o preço, ou seja, o custo financeiro do medicamento

Ainda não temos o preço definido pelo fabricante em reais, mas se usarmos os preços disponíveis no mercado norte-americano, seria algo entre 50 mil reais por mês (para uma criança de dez anos, por exemplo) a 100 mil reais por mês (para uma pessoa de 20 anos, por exemplo), por tempo indeterminado (se desejar, veja abaixo como chegamos a este valor).

Como definimos anteriormente, a duração do tratamento não seria inferior a 12 meses, a não ser que houvesse algum efeito colateral que obrigasse a suspensão da droga, ou o plexiforme voltasse a crescer mesmo com a medicação, o que aconteceu com cerca de metade daqueles que iniciaram o tratamento no estudo da Dra. Gross.

Assim, teríamos um custo de cerca de 600 mil reais a um milhão e duzentos mil reais por pessoa, por ano de tratamento. Este custo, portanto, provavelmente é muito caro para o benefício limitado que o medicamento traria para a sociedade brasileira como um todo. 

Além disso, há uma série de procedimentos clínicos (ver no passo 8 as reavaliações periódicas) e protocolos que precisam ser seguidos para o acompanhamento dos pacientes durante seu uso, que também envolve custos financeiros. 

Talvez esses custos do próprio medicamento e dos adicionais (relacionados ao protocolo de cuidados necessários e ao manejo dos eventos adversos) sejam insustentáveis para o Sistema Único de Saúde e para os Planos de Saúde. 

Esta questão provavelmente vai provocar questões jurídicas que ainda não podemos prever neste momento.

 

Aqui terminamos nossos passos no Relógio de Cuidados que propomos para as pessoas que consideram a possibilidade de usarem o selumetinibe.

Nós do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais estamos comprometidos com nossos pacientes.

Portanto, se a ANVISA, o CONITEC e o Sistema Único de Saúde aprovarem o uso do selumetinibe para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, nós faremos todo o esforço possível para criarmos as condições no Hospital das Clínicas para podermos cumprir este relógio de cuidados com cada pessoa com NF1 que nos procurar.

Belo Horizonte, 24 de dezembro de 2020

 

Nota final – Como calculamos o preço do selumetinibe?

Realizamos uma estimativa do custo do selumetinibe a partir de dados de outros países, pois ainda não temos seu preço fixado no Brasil. 

  1. Considerando que a dose recomendada do medicamento foi de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias; 
  2. Considerando que a idade mediana das crianças incluídas foi de 10,2 anos; portanto, pode ser estimada uma superfície corporal mediana inicial de 1,171 m2 (meninos), crescendo até o final do estudo para 1,43 m2 e podendo chegar numa pessoa de 20 anos a 1,87 m2;
  3. Considerando que o preço mais baixo (em busca online, em sites dos EUA) foi de cerca de US$ 8.680,00 por caixa com 120 comprimidos de 10 mg = US$ 7,23 dólares por mg;
  4. Considerando que a conversão do dólar para reais seria de 5,4;
  5. Podemos estimar o custo mediano mensal do medicamento (ver tabela abaixo), que pode variar de cerca de 50 mil reais (para uma criança de 10 anos) a cerca de 100 mil reais (para um adulto de 20 anos) por mês.

Ver abaixo planilha com cálculo do custo do selumetinibe em termos médios.

Idade área SC

a partir de peso e altura (DuBois)

dose/m2 dose diária mg dias de uso preço U$/mg valor U$ custo mensal

R$

custo anual

R$

menina 10,2 anos (início) 0,914 25 45,7 28 7,23 5,4 49.969,13 599.629,62
menino 10,2 anos (inicio) 0,932 25 46,6 28 7,23 5,4 50.962,90 611.554,79
menina (13,4 anos) final 1,469 25 73,4 28 7,23 5,4 80.272,51 963.270,15
menino (13,4 anos) final 1,475 25 73,8 28 7,23 5,4 80.638,22 967.658,63
adulto feminino  1,621 25 81,0 28 7,23 5,4 88.576,67 1.062.919,99
adulto masculino 1,875 25 93,7 28 7,23 5,4 102.468,84 1.229.626,12

Qual seria o impacto deste medicamento sobre o Sistema Único de Saúde? 

  1. Considerando que dentre a população brasileira estimada com NF1 (cerca de 80 mil pessoas) haveria um grupo de 10% da população com plexiformes sintomáticos e inoperáveis (ou seja, 8 mil pessoas potencialmente usuárias do selumetinibe);
  2. Considerando que o custo médio mensal seria de cerca de 80 mil reais (entre 50 e 100 mil reais como calculado acima);
  3. Teríamos o custo estimado para o SUS de 640 milhões de reais por mês.
  4. Considerando que o tempo mediano de tratamento para metade dos voluntários que sustentaram o efeito do medicamento foi de 3,2 anos no  estudo da Dra. Gross e col. 2020;
  5. Teríamos o custo total de cerca de 11 bilhões de reais para o tratamento de metade das pessoas com plexiformes sintomáticos e inoperáveis por três anos.

Este é um passo importante, pois você deve estar se perguntando por quanto tempo deve usar o medicamento selumetinibe, caso ele produza uma redução de 30 a 40% do volume do seu neurofibroma plexiforme ou melhore sua dor ou sua disfunção.

Infelizmente, ainda não sabemos esta resposta, pois no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) as pessoas com plexiformes que responderam ao selumetinbe continuaram em uso por tempo indeterminado.

Algumas pessoas que estavam observando redução do plexiforme e tiveram que suspender o selumetinibe por algum motivo, apresentaram volta do crescimento do tumor.

Assim parece que o selumetinibe teria que ser usado continuamente para sustentar os efeitos positivos observados.

Por outro lado, ainda não sabemos os efeitos do uso prolongado do selumetinibe sobre alguns aspectos importantes da vida das pessoas:

  1. Qual o impacto do selumetinibe no aprendizado, na função cognitiva, na inteligência?
  2. Qual a chance do selumetinibe produzir alterações no crescimento, no desenvolvimento sexual e na fertilidade?
  3. Qual a chance do selumetinibe propiciar o aparecimento de doenças malignas

Em conclusão, aguardamos novos estudos científicos para podermos responder estas questões com segurança.

Assim, se você acha que mesmo com esta incerteza deveria experimentar o selumetinibe, vamos ao passo seguinte, que é o custo do medicamento.

Se você já considerou todas as questões nos passos anteriores e acha que deve usar o selumetinibe, vamos dar o passo seguinte, que é saber quais são os critérios para interrupção do tratamento, baseados naqueles utilizados no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020).

O tratamento com o selumetinibe deverá ser interrompido por três grupos de motivos

A) Antes do início do tratamento com selumetinibe era um neurofibroma plexiforme que estava crescendo (mais de 20% nos últimos 15 meses) e continuou a crescer durante o tratamento. 

O estudo da Dra. Gross e colaboradores mostrou que a suspensão completa do tratamento estava indicada se houvesse progressão (ou seja, aumento do tumor) nos ciclos 5, 9, 13, 17, 21, 25 e depois a cada 6 meses (cada ciclo de tratamento dura cerca de um mês).

B) Era um neurofibroma plexiforme que não estava crescendo antes de iniciar o selumetinibe, mas não apresentou redução até dois anos de tratamento.

C) Outros critérios para descontinuidade do tratamento para pacientes com e sem progressão:

  • Administrativos (recusa do paciente, no interesse do paciente segundo seu médico, violação do protocolo, não adesão às normas)
  • Toxicidade (que não seja resolvida por redução da dose em 21 dias, ou apareça após suspensão da droga e nova tentativa)
  • Evidência de progressão dos três neurofibromas plexiformes mais importantes, seja por indicadores clínicos ou pela ressonância magnética em 3D (nos ciclos 6,11 e a cada 6 ciclos). 
  • Até duas reduções de dose podem ser consideradas se houver efeitos adversos grau 3 ou mais segundo o NCI Common Terminology Criteria for Adverse Effects abaixo apresentados: 
    • Elevação de certas enzimas no plasma (transaminases)
    • Baixa de alguns minerais e eletrólitos no sangue (hipofosfatemia, hipokalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia corrigidas com suplementação)
    • Manchas vermelhas com coceira no corpo (rash cutâneo) controlável com terapia adequada.
    • Elevação de uma enzima chamada creatinofosfoquinase (CPK), mesmo que seja assintomática
    • Toxicidade gastrintestinal (diarreia, náusea, vômitos) controlável
    • Catarata (opacidade do cristalino)
    • Ganho de peso maior 20% avaliado caso a caso, considerando a possibilidade de estar ocorrendo retenção de líquidos (edema).
    • Toxicidade cardíaca (redução da função ventricular)
    • Obstrução urinária
    • Descolamento da retina ou trombose venosa da retina
    • Pneumonite

Se você se sente devidamente informada (o) sobre quando deve parar o tratamento com o selumetinibe, siga adiante no próximo passo.

Se você chegou até aqui e continua achando que vale a pena usar o selumetinibe, precisa planejar algumas medidas que devem ser tomadas a partir do início do tratamento, para saber se está funcionando ou não para atender os objetivos que você definiu como importantes.

Novamente, vamos recorrer ao estudo da Dra. Gross, que mostrou que a redução do volume do tumor aconteceu a partir de cerca de 8 meses de tratamento e o melhor resultado foi obtido em até 16 meses.

Portanto, além das avaliações médicas necessárias caso ocorra algum efeito adverso, é preciso agendar reavaliações periódicas com a equipe médica para saber como está a evolução dos principais sintomas que motivaram o uso do selumetinibe.

Baseados no estudo da pesquisa da Dra. Gross (página 112 do Protocolo de Pesquisa), seriam necessárias reavaliações antes e durante o tratamento da seguinte forma:

  1. Exame médico completo (incluindo dados de peso, estatura, etc.)

Antes de iniciar o tratamento

A seguir semanal, nos dois primeiros meses

Depois a cada dois meses até 19 meses

Depois a cada seis meses 

    1. Exame de sangue (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)
      1. Hemograma completo (repetir a cada mês)
      2. Eletrólitos (sódio, potássio, cloreto), CO2, cálcio, fósforo, magnésio, creatinina, uréia, glicemia, ALT, bilirrubina, proteínas totais e fracionadas, CPK)
    2. Exame de urina, incluindo o teste de gravidez (72 horas antes do início do selumetinibe) (repetir a cada mês no primeiro ano e depois a cada seis meses)

 

  • Eletrocardiograma e Ecocardiograma 

 

Antes de iniciar o tratamento

Com 3, 6 e 11 meses

Depois, a cada seis meses

  1. Ressonância magnética tridimensional (a Dra. Gross e equipe informam que apenas a  é capaz de perceber as diferenças no tamanho do tumor com a medicação) 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

 

  • Exame oftalmológico

 

Antes de iniciar o tratamento 

Com 8 meses e 16 meses 

Depois a cada seis meses

É preciso lembrar que infelizmente ainda temos muita dificuldade para fazer estes exames pelo Sistema Único de Saúde (SUS). 

Além disso, precisamos considerar a necessidade de sedação e seus riscos em crianças para a realização de alguns destes exames. 

Se você dispõe dos recursos (técnicos, financeiros e institucionais) para realizar estas reavaliações periódicas, vamos em frente (veja amanhã).

 

Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente (ou os seus familiares) que apresenta um neurofibroma plexiforme, que deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que, depois de informada (o) no post anterior, seria capaz de tolerar os efeitos colaterais do selumetinibe.

Para isso, você precisa ter a garantia de que a equipe médica e alguns exames complementares estarão disponíveis, no tempo necessário, pelo Sistema Único de Saúde (ou autorizados pelo seu convênio durante o seu tratamento), ou você terá recursos financeiros próprios para arcar com estas despesas.

Este sistema de proteção deve funcionar da seguinte forma:

  1. A equipe médica deve realizar em você exames clínicos periódicos (ver post de amanhã).
  2. Alguns exames complementares podem ser necessários (por exemplo, ecocardiograma para avaliar a disfunção cardíaca).
  3. Pode ser preciso utilizar outros medicamentos para tratar as complicações (por exemplo as náuseas, diarreias e vômitos).
  4. A equipe médica pode precisar ajustar a dose do selumetinibe.
  5. Você e a equipe médica podem decidir interromper o tratamento por causa dos efeitos tóxicos.

Se você considera que pode contar com a supervisão médica durante o tratamento e poderia suportar estes efeitos colaterais para tentar resolver sua queixa principal em relação ao seu neurofibroma plexiforme, então vá para o passo seguinte (amanhã).

Se deseja rever os passos anteriores CLIQUE AQUI

 

Se você chegou até este passo é porque você provavelmente é uma criança ou adolescente que apresenta um neurofibroma plexiforme, sintomático e inoperável. 

Você deve estar sofrendo as complicações do tumor a tal ponto que precisa saber os possíveis efeitos colaterais do selumetinibe, se vale a pena o custo em relação ao benefício.

O trabalho científico da Dra. Gross e colaboradores (NEJM, 2020), que justificou a aprovação do selumetinibe nos Estados Unidos, relatou que 1 em cada 4 crianças teve efeitos colaterais intensos o suficiente para obrigar a redução da dose do medicamento e 1 em cada 10 crianças teve que suspender definitivamente o tratamento por causa de sua toxicidade. 

É importante salientar que a redução da dose ou a suspensão do tratamento podem levar à perda da resposta inicial ao remédio e o tumor pode voltar a crescer.

Então, vamos saber o que os inibidores de MEK, como o selumetinibe, podem causar no seu organismo

Outro trabalho científico (para ver o artigo original em inglês  CLIQUE AQUI ) analisou os efeitos colaterais destes medicamentos e a Dra. Laura Klesse e colaboradores (2020) usaram uma graduação da gravidade dos efeitos colaterais, uma tabela usada para avaliar os tratamentos de pessoas que têm tumores malignos (câncer), ou seja, para doenças potencialmente mortais (o que geralmente não é o caso dos neurofibromas plexiformes).

Os resultados mostraram que o uso do selumetinibe causou os seguintes efeitos colaterais mais comuns (graus 1 a 2):

 

  • Disfunção cardíaca em 4 de cada 10 crianças 
  • Diarreia crônica em 1 em cada 2 crianças
  • Fadiga (cansaço) em 1 em cada 2 crianças
  • Náusea ou vômitos em 1 em cada 2 crianças
  • Infecções nas unhas e pele das mãos e pés em 4 em cada 10 crianças
  • Acne (espinhas) em 6 em cada 10 crianças

 

Assim, se você usar o selumetinibe, terá uma chance grande de apresentar uma ou mais de uma destas complicações.

Sabendo que os efeitos colaterais podem acontecer, é preciso que você tenha um sistema de supervisão e comunicação permanente e direto com a equipe médica, para que ela possa reduzir ou corrigir estas possíveis complicações. 

No passo seguinte veremos como deve ser feita a supervisão médica CLIQUE AQUI

 

Qualidade de vida é a soma de diversas coisas: sua capacidade de realizar as tarefas do dia, seu estado psicológico, sua disposição para viver, a ausência de dor ou limitações físicas importantes, a sua autonomia pessoal, além das condições de trabalho, moradia, segurança e perspectiva do futuro.

Ou seja, qualidade de vida envolve diversas avaliações subjetivas sobre nossa vida.

A NF1 e os neurofibromas plexiformes podem afetar nossa qualidade de vida de diversas maneiras, como já comentamos acima nas queixas principais (deformidade, dor e perda de função).

A qualidade de vida das crianças e adolescentes com plexiforme foi estudada pela equipe da Dra. Gross e os resultados mostraram que o uso do selumetinibe por cerca de um ano produziu uma pequena variação positiva na qualidade de vida (especialmente na avaliação dos pais), mas não houve dados suficientes para afirmar que isto tenha acontecido de fato. 

Eles observaram que as respostas dos voluntários, aos questionários sobre qualidade de vida, mostraram uma melhora entre 6,7 pontos (crianças) e 13 pontos (seus pais) numa escala de 0 a 100 pontos. 

Esta melhora com o selumetinibe é bastante próxima aos limites definidos como mínimos (que são de 4 a 6 pontos) pela comunidade científica internacional (para mais informações sobre esta questão: VER AQUIVER AQUI ).

Além da mudança na qualidade de vida com o selumetinibe estar próxima aos limites mínimos de variação, o estudo não envolveu outro grupo de crianças usando um placebo (mesmo problema para a avaliação da dor, já comentado), fazendo com que os dados não sejam suficientes como prova estatística.

Portanto, você deve considerar que o tratamento com selumetinibe provavelmente não terá um GRANDE efeito sobre sua qualidade de vida

Mas se você deseja saber mais sobre o que esperar do tratamento com selumetinibe, siga para o próximo passo (amanhã).

Se deseja rever os passos anteriores  VER AQUI