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Antes de iniciar o tratamento com selumetinibe você precisa consultar uma cirurgiã ou cirurgião para saber se uma cirurgia poderia resolver sua deformidade, sua dor ou sua perda de função causadas pelo neurofibroma plexiforme. 

Você deve saber que somente conseguimos remover completamente os neurofibromas pequenos e superficiais, que geralmente não causam grandes problemas.

Os neurofibromas plexiformes maiores e mais profundos, podem envolver estruturas vitais e assim se tornarem impossíveis de remoção completa. 

Se o seu neurofibroma plexiforme não puder ser removido cirurgicamente ou a cirurgia não garantir a solução da sua queixa principal, você pode considerar o uso do selumetinibe como uma alternativa de tratamento. 

É preciso lembrar que os resultados possíveis do selumetinibe, de acordo com o estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020), são:

  1. Redução do tamanho do tumor, em cerca de 30 a 40%. 
  2. Outros resultados, como redução de dor ou melhora da qualidade de vida, podem ocorrer em uma proporção menor de pessoas, mas não está claro ainda qual o tamanho dessa melhora, quanto tempo ela leva para ocorrer e quanto tempo ela dura
  3. A redução no tamanho do tumor não se associou, no estudo, a estes outros resultados. Ou seja, reduzir o tumor não necessariamente leva a bons resultados em outros problemas da neurofibromatose do tipo 1.

Se você não puder realizar a cirurgia e acha que os efeitos possíveis do selumetinibe podem melhorar sua qualidade de vida, siga para o passo seguinte (clique aqui, a partir de amanhã).

 Se deseja retornar um passo, CLIQUE AQUI

 

Neste passo, vamos ver os principais problemas e sintomas causados pelos plexiformes que foram tratados com selumetinibe no estudo da Dra. Gross nos Estados Unidos.

Queremos ajudar você a saber o que você pode esperar com o tratamento.

Metade dos plexiformes apresenta uma ou mais das seguintes consequências:

 

  • Deformidades físicas
  • Dor
  • Perda de alguma função 

 

A – Se sua queixa principal sobre o plexiforme for a deformidade física, você precisa saber que no estudo da Dra. Gross e colaboradores (2020) (ver aqui) o selumetinibe reduziu o tamanho do tumor de forma duradoura (mais de um ano de uso constante do medicamento) em 1 em cada 2 crianças (ou adolescentes) que usaram o medicamento. 

Nenhuma criança apresentou cura, ou seja, o tumor não desapareceu em nenhuma delas.

Esta redução nestas crianças e adolescentes foi entre 30 e 40% do tamanho inicial, quer dizer, se o plexiforme tinha um volume de um litro, por exemplo, o selumetinibe reduziu cerca de 2 copos aproximadamente.

Você precisa então pensar se esta redução de 30% já seria suficiente para melhorar a deformidade causada pelo plexiforme. Se esta redução faria com que você se sentisse mais confortável porque as outras pessoas estariam percebendo menos o seu plexiforme, por exemplo.

Se você acha que a possível redução de 40% do tumor é suficiente para você enfrentar os riscos e custos do medicamento (ver adiante), vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

B – Se o problema principal causado pelo plexiforme for a dor, que pode ser muito forte em algumas pessoas, você precisa saber que a redução do tamanho do plexiforme observada com o selumetinibe em metade das crianças e adolescentes não foi relacionada com a melhora da dor. 

Nós também temos dúvidas se o estudo da Dra. Gross comparou corretamente a dor nas pessoas que usaram o selumetinibe, pois a dor é um sentimento subjetivo e pode ser afetada pelo simples uso de uma cápsula colorida achando que é um remédio, o que chamamos de efeito placebo.

E a Dra. Gross não comparou o selumetinibe com algum comprimido placebo.

Então, se a dor é sua queixa principal, seria interessante você realizar um tratamento rigoroso para a dor, seguindo a escada analgésica (ver aqui) antes de considerar o uso do selumetinibe

Mas se você já tentou esta escada analgésica e não está funcionando, e tem esperança de que o selumetinibe possa reduzir sua dor, vá para o passo seguinte (Passo 4).

 

C – Por fim, sua queixa principal quanto ao plexiforme pode ser a perda de alguma função. Então vamos ver alguns exemplos das perdas funcionais mais comuns causadas pelos plexiformes.

  1. Se você apresenta perda do movimento de um braço ou uma perna, por exemplo, você precisa saber que estas perdas são causadas precocemente pelo desenvolvimento do plexiforme desde a vida intrauterina e não há evidência de que elas possam ser modificadas pelo uso do selumetinibe.

Talvez seja melhor você investir em outros cuidados para melhorar sua capacidade funcional.

 

  1. Se você apresenta dificuldade para respirar por obstrução das vias aéreas por causa do plexiforme, o selumetinibe apresentou redução da compressão da traqueia em alguns casos especiais, permitindo a retirada da traqueostomia, e isto pode ser uma indicação para você experimentar o selumetinibe, então vá para o passo seguinte (Passo 4).
  2. Dificuldade visual por causa de invasão do olho pelo plexiforme, você precisa saber que a presença crônica do plexiforme nas proximidades dos olhos pode realmente obstruir a visão, causar glaucoma (aumento da pressão ocular) ou proptose (deslocamento do globo ocular para fora da órbita). Essas são consequências graves do plexiforme que provavelmente não serão modificadas pelo uso do selumetinibe.

 

Se você deseja rever os passos anteriores  CLIQUE AQUI

Se deseja seguir adiante (Passo 4) CLIQUE AQUI

É importante você saber que diante de um adulto ou uma criança ou um adolescente com neurofibroma plexiforme, podemos suspeitar que haverá fases de crescimento do tumor, outras de estabilidade e até mesmo fases de redução do tumor, mas não podemos afirmar com certeza o que irá acontecer nos próximos anos.  

Também precisamos saber qual tipo de neurofibroma plexiforme que você possui, porque existem dois tipos, os difusos e os nodulares e eles se comportam de forma diferente de acordo com a idade da pessoa. 

Veja neste link mais informações sobre os neurofibromas plexiformes difusos e nodulares: https://amanf.org.br/2020/10/como-crescem-os-neurofibromas-plexiformes/  

A maioria dos plexiformes apresenta algum crescimento na infância e adolescência, acima do crescimento natural da pessoa, mas os difusos crescem mais rapidamente antes da adolescência e os nodulares depois da adolescência. 

Assim, a sua idade pode ser um fator importante para saber se deve ou não usar o selumetinibe. O estudo que serviu de base para a aprovação nos Estados Unidos foi feito com crianças e adolescentes. Podemos dizer 3 coisas importantes sobre o crescimento dos neurofibromas plexiformes:

  1. Os difusos parecem ter uma biologia diferente dos plexiformes nodulares.
  2. A maioria dos difusos cresce na infância e os nodulares crescem mais tarde.
  3. Muitos plexiformes difusos podem reduzir seu tamanho na vida adulta.

Então, nos últimos meses, o seu plexiforme está crescendo, está do mesmo tamanho ou está diminuindo?

Outra questão importante é se o seu neurofibroma plexiforme está causando ou não problemas para sua vida. O selumetinibe foi aprovado nos Estados Unidos para neurofibromas que estejam causando problemas como deformidade, dor ou perda de função e que não possam ser corrigidos por meio de cirurgia.

Se o seu plexiforme está causando problemas para você, então veja o nosso post de amanhã, CLIQUE AQUI

Se você quiser rever nosso primeiro passo CLIQUE AQUI

 

 

Como você sabe que tem um neurofibroma plexiforme?

Geralmente as médicas e os médicos com experiência em neurofibromatoses são capazes de identificar um neurofibroma plexiforme desde os primeiros anos de vida, porque eles são congênitos, quer dizer, se formam desde a vida dentro do útero.

Você pode encontrar neste link mais informações sobre o que são e como aparecem e crescem os neurofibromas plexiformes: https://amanf.org.br/2020/10/como-crescem-os-neurofibromas-plexiformes/ 

Somente se você tem um neurofibroma plexiforme você deve dar os passos seguintes, pois o selumetinibe está indicado apenas para este tipo de neurofibroma

O selumetinibe não está indicado para neurofibromas cutâneos, gliomas ou outras manifestações da NF1.

IMPORTANTE

Além de saber se você tem um plexiforme, precisamos avaliar se ele está crescendo ou não e se está produzindo sintomas, como dor ou perda de função. 

Nas últimas semanas, meses ou anos, seus neurofibromas plexiformes podem ter estado estáveis quanto ao tamanho e sintomas. 

Mas se eles estiverem crescendo rapidamente, endurecendo ou manifestando dor e outros sintomas, pode ser que esteja ocorrendo a transformação maligna do neurofibroma, e então você precisa esclarecer esta questão rapidamente. 

 

Então, nosso primeiro passo é afastar a possibilidade de seu plexiforme estar sofrendo transformação maligna.

O selumetinibe não está indicado para neurofibromas com transformação maligna.

Ver aqui mais informações sobre a transformação maligna dos plexiformes: https://amanf.org.br/transformacao-maligna/ 

 

Além disso, você precisa saber de algumas situações que não permitem você usar selumetinibe, ou seja, se possui algum dos critérios de exclusão abaixo:

  1. Se estiver grávida ou amamentando. 

Se você for uma adolescente ou mulher em idade com possibilidade de ficar grávida (ou seja, depois da primeira menstruação), deverá fazer um teste de gravidez e iniciar um método anticoncepcional seguro e eficiente antes de usar o selumetinibe.

    1. Se possuir alguma outra doença clínica importante, como infecções, disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou renal.
    2. Se necessitar de provável cirurgia durante o uso do selumetinibe.
    3. Estiver realizando radioterapia ou quimioterapia.
    4. Não puder realizar exames de imagem para reavaliar o tumor.
    5. Incapacidade de engolir cápsulas.

Então, se você tem um neurofibroma plexiforme, sintomático e inoperável, e não está sofrendo transformação maligna e você não possui nenhum destes critérios de exclusão citados, vamos dar amanhã o passo seguinte para o uso ou não do selumetinibe.

Se você quiser retornar ao passo anterior, clique aqui: https://amanf.org.br/2020/12/quando-usar-o-selumetinibe/

Se quiser seguir adiante, CLIQUE AQUI

Devo usar o novo medicamento? Como faço para conseguir o novo medicamento para neurofibromatose? Como devo usar? Quanto custa? 

Estas são as perguntas mais frequentes que temos recebido nos últimos meses, desde que o selumetinibe foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de determinados casos de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

Primeiro, você sabe o que é o selumetinibe? 

É um medicamento do tipo antineoplásico, que é como um tipo de quimioterapia, da classe dos inibidores de MEK, estudados e usados geralmente para tratar alguns tipos de câncer. 

O selumetinibe é um medicamento de uso por via oral, feito para ser tomado diariamente, mas que ainda não tem registro no Brasil pela Anvisa e, portanto, não está disponível, nem pelo SUS nem nas farmácias para compra particular.

Nós sabemos quanto sofrimento os neurofibromas plexiformes trazem para as pessoas com NF1 e suas famílias. 

Por isso, há vários anos , nossa equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais tem estudado profundamente todos os trabalhos científicos que estão sendo publicados sobre o uso do selumetinibe na neurofibromatose tipo 1.

Temos discutido entre nós os resultados encontrados nestes estudos e também com o Dr. Carlos Magno Leprevost, da equipe médica do laboratório fabricante do remédio (AstraZeneca) e com um dos médicos autores da pesquisa que justificou a liberação do medicamento nos Estados Unidos, o Dr. Michael Fisher.

Além disso, participamos do último Congresso Europeu sobre neurofibromatoses em dezembro, realizado por videoconferência a partir de Roterdã, e levamos para lá nossas análises sobre o selumetinibe na forma de dois posters, que foram apresentados e discutidos com outros especialistas. 

 

Relógio de cuidados

Nossa resposta para esta importante questão sobre quando usar o selumetinibe será apresentar publicamente uma série de cuidados que construímos para que cada pessoa (ou sua família) com NF1 possa entender os efeitos esperados do remédio e decidir junto com seu médico ou sua médica e com segurança se deve usar ou não o selumetinibe e durante quanto tempo.

As etapas que cada pessoa ou cada família deve seguir estarão explicadas aqui no blog, um passo a cada post (um post por dia), até completarmos os 12 passos. 

A partir de amanhã, iremos iniciar e seguir passo a passo com você para sabermos se você tem tumores semelhantes aos que foram estudados, o que você espera do selumetinibe e o que ele pode oferecer, quais os cuidados a tomar durante o tratamento e qualseria o custo do medicamento.

Os passos estão resumidos na figura acima, que ilustra o nosso “Relógio de Cuidados“.

Clique aqui para ver nosso próximo passo 

 

 

A equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais está trabalhando há algumas semanas num parecer técnico científico sobre o medicamento Selumetinibe  (aprovado pela FDA para tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos inoperáveis), o qual deverá ser disponibilizado nesta página, assim que estiver concluído.

Nossas opiniões emitidas neste futuro parecer sobre o medicamento poderão ser diferentes daquelas que já foram postadas ou expressas em conferências e entrevistas anteriores.

Aguardem, por favor.

Dr Lor

Diretor Clínico do CRNF

Presidente da Amanf

 

Comentário das médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

 

Algumas entidades estão comemorando a aprovação de um medicamento nos EUA, o selumetinibe, para o tratamento de uma complicação da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1): os neurofibromas plexiformes que se tornam sintomáticos, mas que não podem ser removidos cirurgicamente.

Cerca de metade das pessoas com NF1 apresentam um ou mais neurofibromas plexiformes, que são tumores não-malignos e congênitos (mais informações sobre os plexiformes VER AQUI ).

Cerca de metade destas pessoas com NF1 e plexiformes não apresenta sintomas e os neurofibromas plexiformes permanecem estáveis durante um longo tempo.

No entanto, na outra parte das pessoas com NF1 e plexiformes, estes tumores causam sintomas importantes. Os mais comuns são:

  • Deformidades estéticas
  • Diminuição da capacidade de movimento
  • Dor
  • Obstrução das vias aéreas
  • Alteração da visão
  • Disfunção do controle da bexiga ou do intestino

Muitas vezes estes neurofibromas plexiformes não podem ser removidos com cirurgias, então, até agora, pouco tínhamos a fazer por estas pessoas, além de tentar tratar a sua dor, melhorar sua ventilação e controle da bexiga, o que nem sempre tem funcionado (sobre dor neuropática VER AQUI).

É importante lembrar que não estamos falando de neurofibromas plexiformes que apresentam transformação maligna em cerca de 15% dos casos. Esta transformação maligna tem que ser tratada cirurgicamente (  VER AQUI )

 

A boa notícia – o que sabemos?

Um estudo científico, realizado nos últimos anos sob a coordenação da pesquisadora Andrea Gross nos Estados Unidos, veio nos trazer uma esperança de melhora para cerca de 70% das crianças tratadas com a droga SELUMETINIBE.

O estudo foi financiado com recursos públicos pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos e com financiamento do Laboratório Farmacêutico AstraZeneca e publicado em 18 de março de 2020 numa das revistas médicas mais famosas do mundo: o The New England Journal of Medicine (artigo completo VER AQUI).

Este estudo mostrou que o selumetinibe, usado por 8 a 16 meses em 50 crianças (de 2 a 18 anos) com NF1 e neurofibromas com pelo menos uma complicação e quase a metade deles progressivos e inoperáveis, produziu redução de cerca de 30% no volume do tumor em 70% das crianças tratadas, além de possível benefício clínico numa parte delas.

Estes efeitos permaneceram até um ano depois do início do tratamento em 56% das crianças, mas o estudo continua em andamento.

Segundo os autores, os benefícios compensam os efeitos tóxicos do medicamento, permitindo o tratamento de longa duração, porém 28% tiveram redução de dose por causa de efeitos colaterais e 5 crianças interromperam o tratamento por toxicidade do medicamento (10%).

Por outro lado, para comparação, os autores escolheram 93 crianças (com mesma idade e proporção de meninos e meninas) de um outro estudo, que vem sendo feito para se conhecer o comportamento natural dos plexiformes. Estas crianças não estão sendo submetidas a nenhum tipo de tratamento para reduzir os plexiformes (para dados deste estudo VER AQUI .  Nesse grupo, os pesquisadores observaram que os neurofibromas plexiformes aumentaram em 78%. No entanto, não sabemos se estas crianças tinham o mesmo perfil daquelas que receberam o selumetinibe.

Nesta semana, dia 10 de abril de 2020, a Food and Drug Administration (FDA), órgão de fiscalização semelhante à nossa ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) autorizou a comercialização do medicamento selumetinibe pelo Laboratório AstraZeneca com o nome de Koselugo®, para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis (para a declaração completa da FDA VER AQUI ).

Esta declaração da FDA foi baseada nesse estudo recente que descrevemos, liderado pela Dra. Andrea Gross, e em outras pesquisas que já citamos neste blog ( VER AQUI ).

A Children’s Tumor Foundation (CTF) é outra entidade, muito importante no desenvolvimento do conhecimento científico sobre as Neurofibromatoses, que também lançou uma nota comemorando a aprovação do selumetinibe pela FDA  (nota completa VER AQUI).

Em resumo, estamos diante de uma boa notícia: temos um medicamento que parece ser capaz de reduzir em 30% os tumores em cerca de 70% das crianças estudadas com NF1 e neurofibromas plexiformes SINTOMÁTICOS E INOPERÁVEIS.

Assim, é possível que algumas das nossas crianças se enquadrem no perfil das crianças estudadas para uma tentativa terapêutica com selumetinibe, especialmente aquelas com tumores progressivos.

 

Próximos passos

Nós da Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatoses (AMANF) e do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas (CRNF) devemos nos manifestar junto à ANVISA sobre este medicamento, solicitando a sua avaliação, e, caso aprovado, que também seja avaliado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS ( VER AQUI ), inclusive quanto ao aspecto econômico.

Depois disso, se aprovado, que seja introduzido como medicamento integrante dos recursos terapêuticos do Sistema Único de Saúde (SUS) para pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

 

Nossos comentários sobre o novo medicamento

Diante de uma boa notícia como esta, é natural que comecemos a imaginar que o selumetinibe poderia ser usado à vontade, para qualquer neurofibroma plexiforme ou mesmo para neurofibromas cutâneos. No entanto, é importante destacar que este medicamento não está indicado para os neurofibromas cutâneos.

Assim, é nosso dever alertar para alguns limites desta nova droga.

  • A melhora ocorreu em 70% das crianças estudadas. Isso quer dizer que em 30% a droga não funcionou. Portanto, não sabemos quem vai responder ou não quando iniciarmos um tratamento com o selumetinibe.
  • Nenhum neurofibroma plexiforme tratado com selumetinibe desapareceu completamente. Ou seja, as crianças QUE RESPONDERAM AO TRATAMENTO apresentaram resposta parcial (cerca de 30% do volume inicial), com redução do volume do tumor, da dor e da disfunção motora.
  • Não houve correlação significativa entre a redução do volume do tumor e a melhora dos sintomas.
  • Alguns neurofibromas plexiformes podem reduzir espontaneamente ao longo dos anos sem tipo de qualquer tratamento ( VER AQUI )
  • Nenhum estudo científico é definitivo e o uso clínico do selumetinibe em mais crianças com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, daqui para a frente, pode aprimorar nossa compreensão do medicamento e melhorar nossa precisão na sua indicação.
  • Os efeitos colaterais aconteceram em cerca de 28% das crianças, alguns impedindo que elas continuassem no estudo. Os mais comuns foram sintomas gastrointestinais (náusea, vômitos e diarreia), alteração de enzimas (CPK), urticária e micose nas unhas. No entanto, sabe-se que o selumetinibe pode produzir também pele seca, dor muscular e esquelética, febre, estomatite, dor de cabeça e coceira. Além disso, efeitos colaterais mais graves podem ocorrer, como insuficiência cardíaca, toxicidade ocular e rabdomiólise (destruição dos músculos). A FDA também alerta para o fato do selumetinibe poder aumentar a Vitamina E em níveis tóxicos.
  • O selumetinibe não pode ser usado durante a gestação, por isso, anticoncepcionais efetivos devem ser associados ao tratamento em mulheres férteis.
  • O tempo médio para começar a aparecer a resposta ao tratamento foi de 8 ciclos (cerca de 8 meses) e a melhor resposta foi atingida com cerca de 16 meses.
  • A Children’s Tumor Foundation apresentou a sua nota com duas imprecisões.
    1. A primeira é que excluiu o termo neurofibroma SINTOMÁTICO para o uso do que o selumetinibe, como está na declaração da FDA.
    2. A segunda, a nota termina com a frase “prenuncia o potencial desenvolvimento de opções de tratamento para todos os pacientes com NF1”. Temos que ter cuidado com esta expressão, pois ELA pode nos induzir a pensar que o selumetinibe já está estudado também para pessoas sem neurofibromas plexiformes SINTOMÁTICOS e inoperáveis. Não está.
  • Como o estudo foi desenvolvido em crianças, não há garantia de que os resultados sejam semelhantes se o selumetinibe for usado em adultos.
  • É muito importante lembrar que o selumetinibe não é uma opção de tratamento para a transformação maligna dos neurofibromas plexiformes.
  • Finalmente, é preciso considerar que este medicamento será provavelmente muito caro (talvez em torno de 15 mil reais por mês), o que vai dificultar a sua aprovação pelo SUS e pelos planos de saúde, se não houver outras evidências científicas de que o selumetinibe reduz efetivamente os neurofibromas plexiformes e suas complicações.

Em conclusão, é com um sentimento de esperança que recebemos esta notícia de que poderemos oferecer no Brasil, num futuro ainda não definido, um medicamento que pode melhorar a doença para uma parte das crianças com NF1 que possuem neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

Assinam estes comentários as médicas e médicos que fazem parte do Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC-UFMG (em ordem alfabética):

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Renato de Souza Viana

Dra. Vanessa Waisberg

 

 

 

Leia depois de amanhã (13/4/2020) a opinião conjunta das médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Até lá.

Os neurofibromas plexiformes são uma das complicações da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), eles já estão presentes desde o nascimento (mesmo que somente se tornem mais visíveis nos primeiros anos de vida) e ocorrem em cerca de 40% das pessoas com NF1. Em algumas pessoas eles causam deformidades importantes, especialmente quando estão na face. Além disso, os plexiformes podem não ser operáveis por causa do risco de sangramento, do local onde se encontram e dos resultados insuficientes para a correção da deformidade. Em alguns poucos casos (10 a 15%) os plexiformes, especialmente os grandes e profundos, podem apresentar transformação maligna.

Por isso, a busca por algum tratamento medicamentoso que reduza o tamanho dos neurofibromas plexiformes tem atraído a atenção de muitos cientistas em todo o mundo, como se pode ver pela a relação de estudos em andamento apoiados pela Children’s Tumor Foundation (VER AQUI).

Um dos medicamentos que vem sendo estudados é o Selumetinibe, sobre o qual já comentei aqui no início de 2017, um estudo realizado pela Dra. Eva Dombi e colaboradores, do grupo da Dra. Brigitte C Widemann, de Bethesda, nos Estados Unidos ( VER AQUI ).

Recentemente foram apresentados novos resultados do Selumetinibe em neurofibromas plexiformes pelo mesmo grupo da Dra. Brigitte C Widemann como resumo num evento científico nos Estados Unidos (VER AQUI), reforçando pesquisas anteriores que mostraram um benefício do uso do Selumetinibe para cerca de 70% das crianças com neurofibromas plexiformes em crescimento e inoperáveis. Se desejar ver fotos das crianças tratadas com o Selumetinibe naquele estudo, lembrando que são imagens fortes, entre neste link do Children’s Tumor Foundation:  VER AQUI).

Para orientar os associados da AMANF, discutimos os resultados deste novo estudo no nosso grupo de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF). Participaram desta discussão:

Dr. Nilton Alves de Rezende, clínico e professor de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor do CRNF;

Dra. Juliana Ferreira de Souza, clínica médica, com doutorado e pós-doutorado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e professora de Medicina da Família no UNIBH;

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, clínica médica com mestrado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e Avaliadora de Tecnologias em Saúde da UNIMED BH;

Dr. Bruno Cesar Lage Cota, clínico com mestrado e doutorando em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e médico do Hospital das Clínicas da UFMG;

Dra. Vanessa Waisberg, oftalmologista com mestrado e doutoranda em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG;

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. LOR), Coordenador Clínico do CRNF e presidente da AMANF (2017-2019).

 

Alerta

De início, é preciso lembrar que o Selumetinibe é um medicamento em fase experimental produzido pelos laboratórios farmacêuticos multinacionais Astra-Zeneca e Merck, mas que ainda não está à venda em nenhum país, conforme a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues conversou diretamente com representantes do Laboratório Astra-Zeneca.

 

Resumo dos resultados apresentados

Em resumo, o novo estudo (chamado de Fase 2) estudou 50 crianças e adolescentes com NF1 (30 meninos e 20 meninas, entre 3,5 e 17,4 anos) com neurofibromas plexiformes inoperáveis com uma ou mais morbidades decorrentes do tumor (havia dor em 28 pessoas, disfunção em 33 pessoas, deformidade em 44 pessoas).

Todas receberam Selumetinibe em ciclos contínuos de 28 dias na dose de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal por via oral duas vezes por dia. Todas as crianças e adolescentes eram reavaliados a cada 4 ciclos (cerca de 4 meses). O número médio de ciclos reavaliados foi de 19,5.

A resposta foi considerada positiva quando ocorreu redução do tumor em mais de 20% do seu tamanho original ou redução na morbidade associada (dor, disfunção ou deformidade).

O resultado foi positivo (em geral depois de dois meses) em 36 pessoas (72%) e não fez efeito em 12 delas (24%). A redução média do volume do neurofibroma plexiforme foi de 27,7%.

Ao longo do primeiro ano de tratamento, a intensidade da dor diminuiu e a força e a mobilidade aumentaram. Foram necessários 6 meses de tratamento para que os efeitos positivos fossem observados.

Os efeitos colaterais mais frequentes foram gastrointestinais, além de creatinina aumentada sem sintomas, acne e micose nas unhas. Em 12 pessoas a dose do Selumetinibe teve que ser reduzida e 5 deles tiveram que deixar o tratamento.

A conclusão foi de que estes resultados confirmam os resultados anteriores da equipe de cientistas, que continuam a realizar novos testes em outras crianças.

 

Impacto do estudo

Por causa destes resultados, o Selimetinibe foi recomendado como “droga órfã” nos Estados Unidos e em países da Europa, o que torna mais fácil o seu acesso para os pacientes, mesmo que a droga ainda não faça arte das recomendações das agências reguladoras de saúde (como a FDA nos Estados Unidos e a ANVISA no Brasil).  VER AQUI a recomendação

 

Discussão dos resultados pelo grupo do CRNF

 

Dr. LOR – Minha primeira impressão é de que este novo medicamento se constitui num possível tratamento para 70% dos graves casos que temos enfrentado em nosso Centro de Referência, e isto não é pouco. Creio que este estudo será um dos temas muito discutidos no próximo congresso mundial em NF do qual participaremos em novembro próximo.

 

Dra. Juliana – Apesar de todo o entusiasmo que estes resultados trazem para nossa comunidade NF, é preciso ressaltar que o Selumetinibe foi utilizado em crianças sem a possibilidade de tratamento cirúrgico.

Portanto, o medicamento poderá ser indicado para casos especiais e não se trata de um estudo que nos permite comparar os resultados entre a cirurgia e o tratamento medicamentoso.

Outra questão é que o fato das duas agências reguladoras (dos EUA e Europa) terem conferido um status ao Selumetinibe, no tratamento dos plexiformes que, até onde vai o meu entendimento, os aproxima da utilização mais disseminada da droga no tratamento dos plexiformes.

Existe uma chance de que acabemos por ver o efeito dominó da solicitação judicial deste tipo de tratamento por indivíduos e famílias brasileiras com recursos financeiros para acionar a justiça, já que a ANVISA está, ao meu ver, muito distante de até mesmo avaliar este tipo de tratamento para NF, aqui no Brasil.

 

Dra. Luíza – Da minha perspectiva como Avaliadora de Tecnologias em Saúde, vou comentar sobre a qualidade metodológica destes resultados.

  1. É um estudo fase II, sem comparador, nem mesmo placebo. Considerando que é uma doença rara, não é mesmo factível esperar por um ensaio clínico randomizado. Mas ainda assim, é uma limitação metodológica relevante. O estudo foi parcialmente financiado pelo fabricante do selumetinibe, AstraZeneca (disponibilidade do medicamento e fundos para análise farmacocinética).
  2. Este resultado citado não é de uma publicação, é de um resumo apresentado em Congresso; além de não ter sido revisado pelos pares ainda, não tenho acesso aos dados completos dessa análise, o que dificulta a interpretação correta da magnitude do efeito (especialmente em termos absolutos). VER AQUI
  3. O benefício (que foi de 72% deresposta parcial, definida de forma composta, como redução de 20% do tumor OU redução de sintomas) é descrito em um desfecho substituto (taxa de resposta), sem correlação com desfechos de interesse ao paciente, como qualidade de vida ou sobrevida global. O fato de ter reduzido dor em alguns pacientes não significa que melhorou a qualidade de vida, pois a toxicidade pode impactar de forma negativa na qualidade de vida (náusea, vômitos, diarreia, aumento assintomático da creatinina, acne e micoses), cujas frequências (absolutas ou relativas) não estão descritas no abstract. De forma grosseira, consegui extrair de uma tabela da publicação original (VER AQUI) que cerca de 10 (20%) dos pacientes tiveram toxicidade de grau 3 ou 4. Na tabela S4 do apêndice (VER AQUI) da publicação original podem ser conferidos os diversos eventos adversos relatados.
  4. Ainda quanto à toxicidade, o tratamento teve que sofrer redução de dose em 24% dos pacientes e suspensão do tratamento e outros 10%, portanto, a toxicidade é relevante, dado que 1 em 3 pacientes tem que, no mínimo, modificar dose.
  5. O custo do medicamento não está confiavelmente disponível, por não ter aprovação da Anvisa ainda. Dessa maneira, é difícil estimar o custo financeiro do tratamento.

Da minha perspectiva, na ausência de dados absolutos, fica difícil estimar o impacto clínico real desse tratamento. A toxicidade dos inibidores de MEK é sabidamente alta, em todos os contextos em que são utilizados. As respostas parciais, nesses casos graves (inoperáveis), ainda não foram estudadas em longo prazo. Tenho receio do tratamento ser mais vantajoso pra indústria do que para os pacientes.

Entendo que, no contexto em questão, de gravidade e sem possibilidades terapêuticas, ficamos tentados a apostar nas “esperanças”. Mas, os resultados não me são convincentes, até o momento, de benefícios reais em desfechos de interesse ao paciente, que superem os riscos. Por enquanto, me parecem resultados estatisticamente significantes em exames de imagem. Eu gostaria mais de ver resultados sobre qualidade de vida.

Aguardo a publicação completa para rever essas considerações. Quem sabe os dados absolutos demonstrem melhor algum benefício clinicamente significativo?

 

Dr. Bruno – Achei excelentes as análises da Luíza e da Juliana, especialmente quanto à cautela frente à relação risco e custo/benefício e ao possível e temeroso uso indiscriminado da droga por interesse da indústria farmacêutica.

A ausência da descrição pormenorizada da metodologia e dos resultados deixou muitas lacunas. Também considero importante saber se foi utilizada alguma outra medida mais global, referente à qualidade de vida, no pré e pós-tratamento.

Também ainda não existem dados sobre o efeito duradouro na redução dos tumores e da melhora dos sintomas após o término do tratamento. Embora a suspensão do Selumetinibe devido aos efeitos colaterais tenha ocorrido somente em menos de 10% dos pacientes, para 24% deles a dose da droga teve que ser reduzida, como a Luiza mencionou, e isso implicou em redução do seu efeito e retorno do crescimento do tumor – ver no relato da dra. Andrea Gross ( VER AQUI ). Se não houver um controle do crescimento do tumor e dos sintomas a ele atribuídos de forma duradoura após o término do tratamento, e consequente necessidade de reiniciar ou prolongar o uso da droga, o impacto dos efeitos adversos possivelmente será ainda maior.

Outra questão: Posso estar enganado ou até mesmo talvez já existem evidências que tornem isso desnecessário, mas um parâmetro que poderia ser interessante na avaliação do risco e custo/benefício seria a mensuração da atividade metabólica dos tumores antes do tratamento, para uma melhor indicação de quais desses teriam uma melhor resposta ao Selumetinibe. Seriam aqueles com menor atividade, com consequente menor risco de malignização, ou os de maior? Pois se forem os primeiros vejo mais um ponto desfavorável ao seu uso.

Preferi ver as imagens (das crianças tratadas) depois da nossa discussão, pois já previa que a minha opinião poderia ser influenciada por elas. E foi interessante, pois mesmo assim o impacto das imagens foi forte o suficiente para motivar a minha esperança e eu amenizar a minha crítica. Ao final disso, concluo que vejo com algum entusiasmo os resultados, mas ainda com meus dois pés bem justos ao chão.

Dra. Vanessa – Fiz uma revisão sobre os efeitos colaterais oculares dos inibidores MEK, e o Selumetinibe é relativamente seguro quando comparado aos outros quimioterápicos da mesma classe.

Os efeitos colaterais oculares do Selumetinibe relatados foram: visão turva (geralmente transitória), diplopia, edema palpebral, hemorragia subconjuntival, lacrimejamento, separação das camadas externas da retina (geralmente discreta) e descolamento do epitélio pigmentar da retina.

Efeitos colaterais graves associados a outros inibidores MEK (Trametinibe, RO5126766 e PD0325901), como oclusão de veia, uveíte, neuropatia óptica, serosa central e descolamento seroso da retina não foram associados ao uso do Selumetinibe.

Como foi dito nos comentários de Pulido e colaboradores ( VER AQUI), outro fator que pode ter ajudado na baixa taxa de efeitos colaterais oculares foi a dose mais baixa usada nas crianças do estudo.

Vale ressaltar que os pacientes que estejam em tratamento com inibidores MEK incluindo o Selumetinibe devem ter acompanhamento oftalmológico frequente.

 

Dr. LOR e Dr. Nilton – Agradecemos à Juliana, Luíza, Bruno e Vanessa pela discussão esclarecedora sobre este tema tão importante. Vamos levar estas nossas observações para o Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris em novembro de 2018.


Hoje estou muito feliz com o início de uma parceria proposta pelo Dr. Nikolas Mata-Machado [1] , um médico brasileiro que mora nos Estados Unidos e trabalha como neurologista no NF Clinic at Amita Health – St. Alexius, em Chicago.

O Dr. Nikolas escolherá e adaptará alguns dos temas deste blog para o site da NF Midwest, uma associação de apoio a pessoas com NF nos Estados Unidos e, para iniciar nossa colaboração, ele escolheu o tema sobre o SELUMETINIBE (ver AQUI), publicado anteriormente neste blog em 13 de janeiro de 2017 (ver AQUI)

Estou feliz com esta iniciativa, porque a partir de hoje estas informações podem se tornar úteis a um número maior de pessoas com NF. Creio que não apenas atingiremos mais leitores, mas também esta parceria nos permitirá discutir e aprimorar nossos próprios conhecimentos sobre as NF.

Os temas sobre os quais tenho escrito neste blog têm contado com a leitura regular, críticas, sugestões e comentários dos colegas Nilton Alves de Rezende, Luíza de Oliveira Rodrigues, Juliana Ferreira de Souza e Bruno Cezar Lage Cota, que trabalham ou colaboram com o Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG. Agora, nosso time ganhou mais um colega, o Dr. Nikolas Mata-Machado, outro médico também com experiência em neurofibromatoses.

Agradeço ao Dr. Nikolas pelo convite para esta parceria, e espero que ela fortaleça o nosso compromisso com as pessoas com NF.

[1] Por uma feliz coincidência, o Dr. Nikolas Mata-Machado é mineiro e sobrinho do grande jurista, jornalista, político e professor de Direito da UFMG, o saudoso e brilhante Edgard Godoy da Mata Machado, com quem tive o privilégio de aprender e trabalhar na Editora Vega nos idos da década de setenta (ver AQUI).