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Novidades do Congresso 3 – Quais as causas da redução da força muscular na NF1?

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Relato sobre o Congresso feito pela Dra. Juliana Ferreira de Souza, que realizou palestra sobre a redução da força muscular nas pessoas com NF1.

 

Como médica e pesquisadora em Neurofibromatoses, estive presente a todas as Conferências anuais em Neurofibromatoses, organizadas pela Children’s Tumor Foundation, desde 2009 (em Portland – Oregon – EUA).  Posso dizer que a Conferência Global em Neurofibromatoses, que aconteceu entre os dias 2 e 6 de novembro de 2018, em Paris – França, foi um marco. Não apenas um marco pessoal, por ter sido a 10a Conferencia em Neurofibromatoses subsequente da qual participei mas, antes e mais importante,  pela sensação de que estamos progredindo.

Este progresso me pareceu mais palpável nesta Conferência (que reuniu em torno de 800 pesquisadores do mundo todo) do que em qualquer outro momento anterior. Ao meu ver, progredimos por várias razões:

  • Pela maior aproximação da pesquisa básica com a pesquisa clínica;
  • Pela discussão de temas de relevância para os pacientes e suas famílias (como o impacto estético dos neurofibromas cutâneos);
  • Pelo crescimento do interesse pelo tema que fui convidada a abordar (força muscular e aptidão física na Neurofibromatoses tipo 1 – NF1), que ganhou espaço, relevância e interessados entre médicos e pesquisadores;
  • Por estarmos mais próximos de uma possível opção terapêutica para alguns casos graves (como os plexiformes inoperáveis em indivíduos com NF1);
  • Pela ampla discussão que está ocorrendo para atualizar os critérios diagnósticos e a nomenclatura para as Neurofibromatoses.

Ver a equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG, da qual faço parte, inserida e partícipe deste processo, sendo reconhecida como referência na pesquisa e atenção aos indivíduos com Neurofibromatoses na América Latina, reforça nosso propósito de sermos capazes de prover atendimento e aconselhamento de qualidade e atualizado aos indivíduos com Neurofibromatoses e de seguir na tentativa de contribuir na produção de conhecimento científico que possa refletir em melhoria da qualidade de vida de indivíduos com a doença.

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O sentimento do dever cumprido

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No dia 13 de abril de 2018 aconteceu a defesa da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana (foto à esquerda), no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Grais.

O título de seu estudo foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em outras palavras, Cinthia procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar os médicos a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia começou agradecendo seus orientadores, professores Renan Pedra de Souza, Débora Marques de Miranda e Maria Raquel Santos Carvalho. Em seguida, Cinthia agradeceu especialmente as pessoas com NF1 que foram voluntárias em seu estudo, fornecendo amostras de sangue para que ela realizasse a sua pesquisa, depois de atendidas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG.

Participaram da banca examinadora os professores (na foto, da esquerda para a direita) Maria Raquel Santos Carvalho (UFMG), Juliana Ferreira de Souza (do Centro de Referência em Neurofibromatoses e do Centro Universitário UNIBH),  Marcelo Rizzatti Luizon (UFMG),  Wagner Carlos Santos Magalhães (do Instituto Mário Penna) e Renan Pedra de Souza (UFMG).

O resumo dos resultados da tese da Cinthia apresentarei em outro dia, quando ela colocar à disposição de todos na internet a sua tese com as correções sugeridas pela banca. Hoje posso adiantar que ela mostrou que seu estudo foi um passo importante na identificação de alguns sinais genéticos que podem nos ajudar na difícil decisão de intervir ou não num neurofibroma plexiforme.

O que desejo registrar hoje é que eu estava presente na defesa e pude acompanhar as excelentes discussões que se realizaram a partir dos resultados da Cinthia. Sentado na plateia, assistindo e aprendendo muito com todas as intervenções, pude desfrutar de um sentimento de dever cumprido por dois motivos.

Primeiro, pela excelente avaliação crítica que a Professora Dra. Juliana Ferreira de Souza fez sobre o trabalho da Cinthia. Lembrei que Juliana começou sua carreira acadêmica em nosso Centro de Referência estudando as neurofibromatoses no mestrado, doutorado e pós-doutorado. Vendo seu desempenho brilhante, tenho certeza de que, quando eu e Nilton acabarmos de envelhecer, a juventude formada em nosso Centro de Referência (Juliana Ferreira de Souza, Luíza de Oliveira Rodrigues, Bruno Cezar Lage Cota, Vanessa Waisberg, Pollyanna Barros Batista, Aline Stangherlin Martins, Marcio Souza, Danielle Souza Costa, Carla Menezes, Alessandra Cerello e tantas outras pessoas que estagiaram conosco) podem levar nosso ambulatório adiante com grande competência e envolvimento afetivo.

Segundo, porque vi a dedicação da Cinthia com o projeto e seu desejo de continuar estudando as neurofibromatoses no seu regresso para a Universidade Federal da Bahia, dando-me a impressão de que seu contato conosco frutificará em novas pesquisas importantes. Além disso, seus orientadores e os demais professores da banca mostraram grande interesse pelo tema, sinalizando que novos alunos de pós-graduação interessados em problemas das neurofibromatoses podem surgir no campo da genética, dando continuidade a esta linha de pesquisa.

 

 

Enfim, meu sentimento foi de alegria, pois o projeto de atendimento clínico, formação de especialistas e realização de pesquisas científicas nas neurofibromatoses, iniciado pelo Dr. Nilton Alves de Rezende e por mim em 2004, está caminhando bem.

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Notícias: Participação brasileira no congresso sobre NF em Washington

Dr. Nilton Alves de Rezende e Dra. Juliana Ferreira de Souza participaram ativamente do congresso anual promovido nos Estados Unidos pelo Children’s Tumor Foundation, em 2017, neste ano realizado em Washington. Comentarei em breve as novidades científicas deste congresso.
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Parte 5 – Relato Dra. Juliana Ferreira de Souza – Prêmio Friedrich von Recklinghausen 2016

Foi com grande alegria que recebi a notícia de que o Dr. David Viskochil foi o escolhido do ano de 2016 para receber o prêmio Friedrich von Recklinghausen.

O Dr. Viskochil (ao centro na foto com Dr. Nilton Alves de Rezende e Dra. Juliana Ferreira de Souza) vem se dedicando `as neurofibromatose há mais de 30 anos. Ele foi um dos cientistas que primeiro identificou e descreveu o gene da NF1 e, como pediatra, vem prestando atendimento clínico de excelência `a crianças e adolescentes com neurofibromatose no hospital e na clínica de NF da Universidade de Utah, em Salt Lake City, nos Estados Unidos.

Durante meu doutorado tive a oportunidade de acompanhar o atendimento clínico e os trabalhos de pesquisa do Dr. Viskochil na Universidade de Utah (como bolsista do Programa Ciência Sem Fronteiras do CNPq), estreitando laços criados durante sua participação no Segundo Simpósio Internacional em Neurofibromatoses, organizado pelo Centro de Referencia em Neurofibromatose de Minas Gerais na Faculdade de Medicina da UFMG.

Durante seu discurso, no jantar de premiação, o Dr. Viskochil (que é um amante do futebol brasileiro e promotor de jogos entre os participantes das Conferencias em NF) carregou uma bola de futebol com as cores do Brasil e mencionou os amigos pesquisadores brasileiros com palavras de reconhecimento e incentivo aos nossos esforços de cuidado e pesquisa nas neurofibromatoses.

A seguir, mais algumas informações sobre as conferências que participei.

Domingo – 19 de Junho de 2016

1. Sobre a evolução do neurofibroma plexiforme ao tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP) – (Dra. Brigitte Widemann, Dr. David Largaespada, Dr. Ping Chi)

· A Dra. Widemann definiu o TMBNP como um sarcoma de partes moles que na maioria das vezes surge (na NF1) a partir de um neurofibroma plexiforme pré-existente;

· O FDG PET CT [2-deoxy-2-(18F) fluoro-D-glucose (FDG) positron emission tomography (PET)] foi mencionado como exame de fundamental importância para a avaliação de tumores suspeitos de malignidade e identificação dos TMBNP. O FLT CT [3-deoxy-3-18F-fluorothymidine (FLT) positron emission tomography (PET)] está sendo avaliado como uma opção;

· As lesões bem delimitadas, maiores do que 3 cm de diâmetro, dentro ou próximas de um neurofibroma plexiforme, com grande captação do FDG no PET CT podem ser neurofibromas atípicos ou TMBNP. Os neurofibromas atípicos são considerados precursores dos TMBNP;

· A realização longitudinal de RNM de corpo inteiro foi mencionada como uma opção para o acompanhamento da carga tumoral e do crescimento de lesões nodulares assintomáticas (podendo acrescentar informações à avaliação clínica destas lesões)

“A minha impressão é de que no CRNF temos utilizado adequadamente o FDG PET CT para a identificação de neurofibromas atípicos/TMBNP e de que os dilemas, diante de uma lesão como esta são os mesmos para todos nós:

· trata-se de um neurofibroma atípico ou de um TMBNP? Quais os parâmetros (entre tamanho e características da lesão, captação de FDG) permitem prescindir de biópsia?

· Diante do resultado de uma biópsia, como ter certeza de que o “pedaço” do tumor enviado para a análise é representativo de todo o tumor?

· Como diferenciar, à biópsia, um neurofibroma atípico de um TMBNP de baixo grau (já que o pequeno número de mitoses é uma característica comum entre eles)?

· Os tumores passíveis de exérese cirúrgica devem ser encaminhados para o procedimento independentemente do resultado da biópsia? Se sim, como devem ser abordados pelo cirurgião?

Estas e outras questões sobre o tema, seguem, ainda, sem respostas. Assim como vem sendo feito no CRNF, a conduta até o momento é individualizada e deve envolver uma equipe multidisciplinar em busca da melhor decisão para cada caso.”

· Alguns estudos piloto estão em andamento buscando identificar mutações (CDKN2A/2B e CPR2 foram mencionados) e marcadores imunohistoquímicos frequentemente presentes nos neurofibromas atípicos e também nos TMBNP que possam servir como biomarcadores para as lesões “pré-malignas”;

“As indicações são de que há uma tentativa de criar um grande “banco de tumores” e de compilar informações (através da centralização dos dados disponíveis nos diferentes centros de pesquisa do país) que permitam a avaliação genotípica e imunohistoquímica do maior número possível de neurofibromas atípicos e TMBNP, visando a identificação de potenciais biomarcadores que possam apontar os tumores atípicos com maior chance de transformação maligna e auxiliar na resposta às várias perguntas mencionadas acima. Um trabalho hercúleo, sem dúvida, mas que já foi iniciado.”
2. O papel da cirurgia nas Neurofibromatoses (Dr. David Viskochil, Dr. Carol Morris, Dr, Allan Belzberg, Dr. L Randall)

“Infelizmente não pude acompanhar esta discussão mas devo ressaltar que ao final da mesma, uma recomendação unânime foi a de incluir precocemente o cirurgião nas discussões sobre possíveis, prováveis ou potenciais procedimentos cirúrgicos em indivíduos com neurofibromatose, assim como a de encaminhar aqueles com NF1 e suspeita de TMBNP à um centro especializado no tratamento de sarcomas (se este serviço estiver disponível) ou a um cirurgião oncológico experiente (com quem as particularidades referentes aos neurofibromas atípicos e TMBNP devem ser discutidas).”

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Parte 4 – Relato da Dra. Juliana Ferreira de Souza sobre o Congresso de Neurofibromatoses nos Estados Unidos 2016

Conferências Chave 1: Começando um novo mundo com novos dados, novas ações e novos modos de cuidar e tratar (Dr. Stephen Friend – Sage Bionetwork)

“Esta foi a Conferência oficial de abertura deste ano e tenho a impressão que ela define uma das prioridades da CTF quanto ao rumo das pesquisas em Neurofibromatose nos Estados Unidos.

O Presidente desta empresa de biotecnologia (Sage Bionetwork) apresentou o projeto (SYNODOS), em parceria com o CTF, já em andamento, que propõe a compilação de informações provenientes de TODOS os centros de pesquisa “desejosos de participar” do compartilhamento de seus dados de pesquisa. Certamente com regras para o acesso a estes dados (via Google já é possível conhecer o projeto e acessar essas regras ver AQUI ).

O objetivo é encurtar os caminhos e acelerar o processo de compartilhamento de informações que possam resultar em novos estudos pré-clínicos e clínicos, principalmente para o tratamento de tumores nas Neurofibromatoses.

Pelo que pude entender, A Sage Bionetwork pretende utilizar algoritmos que permitam a definição de alvos terapêuticos mais específicos (mesmo para os estudos pré-clínicos), a partir de uma quantidade maior de informações genéticas e biomoleculares, já disponíveis, porém pulverizadas ao redor do país e do mundo. Creio que o objetivo seja o de alcançar maior especificidade na definição dos alvos terapêutico aumentando, assim as chances de sucesso.

Embora este tipo de inciativa não tenha como objetivo direto a modificação do processo de comunicação científica atual (publicação em revistas científicas após todo o processo potencialmente subjetivo de revisão atualmente em curso) não posso deixar de ressaltar seu potencial impacto sobre a “guerra do ineditismo científico” tão conhecida em nosso meio (acima ou abaixo da linha do equador). 


Vejamos como os “guerreiros” se comportam…”
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Notícias sobre o Children’s Tumor Foundation Neurofibromatosis Conference 2016 Austin – Texas – EUA

A partir de hoje veremos os relatos muito interessantes da Dra. Juliana Ferreira de Souza sobre o que aconteceu no principal congresso sobre neurofibromatoses nos Estados Unidos, do qual ela participou juntamente com o Dr. Nilton Alves de Rezende.

Sobre cada tema, veremos as notas sobre a nova informação apresentada pelos palestrantes e entre aspas (e em azul) os comentários da Dra. Juliana.

Em nome de todos os leitores deste blog, agradeço imensamente o excelente trabalho realizado pela Dra. Juliana.

Desejo boa leitura para todas as pessoas que nos acompanham.

Lor

Parte 1 – Sábado (18/6/16)
Simpósio Satélite Educacional

Tema 1 – Câncer de mama na NF1 (Dr. Douglas Steward e Dr. Gareth Evans)

Nota 1 – Após os 30 anos de idade o risco de desenvolver câncer de mama é 4 vezes maior entre as mulheres com NF1;

“Diante disso, o rastreamento de todas as mulheres com NF1 para o câncer de mama estaria indicado a partir dos 30 anos e não a partir dos 50 anos como nas mulheres não acometidas pela doença. ” 



Nota 2 – Ainda não estão disponíveis informações sobre os tipos histológicos mais comumente diagnosticados em mulheres com NF1 e tampouco as estatísticas sobre a evolução após diagnóstico e tratamento;

“Tive a impressão que o mapeamento dos tipos histológicos mais frequentes e a verificação do comportamento destes tumores (incluindo resposta ao tratamento habitual utilizado) nas mulheres com NF1, é o maior interesse dos pesquisadores no momento. Questiona-se até que ponto o microambiente no entorno destas células tumorais influenciaria na diferenciação destes tumores e no prognóstico (no caso das mulheres com NF1). ” 



Nota 3 – A Ressonância Magnética (RNM) foi mencionada repetidamente como o exame ideal para este rastreamento e foi ressaltada sua vantagem por não expor as mulheres com NF1 à radiação;

“Como não sei ao certo os critérios utilizados atualmente por mastologistas e oncologistas para a indicação da RNM no diagnóstico e acompanhamento do câncer de mama, a indicação da RNM no câncer de mama na NF1 (aqui mencionado) pode ser conduta já adotada para a população em geral. ”

Tema 2 – Vasculopatia (um grupo de doenças do sistema vascular), Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e Feocromocitoma (um tumor produtor de adrenalina) na NF1 (Dr. Kaleb Yohai)

Nota 1 – O acometimento vascular é mais frequente na NF1 (em vasos de qualquer calibre). O risco de Acidente Vascular Encefálico (AVE) está aumentado na NF1 (principalmente o AVE hemorrágico). O risco de acometimento vascular também é maior na gestante com NF1 quando comparado ao risco na gestante não acometida pela doença.

“Quanto às vasculopatias, não me recordo de qualquer recomendação de conduta clínica diferente das já adotadas. ”

Nota 2 – Para o diagnóstico de feocromocitoma na NF1 foram mencionados: medição dos níveis plasmáticos de metanefrinas (4 vezes acima dos limites superiores de normalidade são observados em 80% dos indivíduos); a utilidade da dosagem de metanefrinas na urina para confirmação ou exclusão dos casos com níveis baixos ou moderados de metanefrinas plasmáticas; o uso de exames de imagem para a localização do tumor, como tomografia computadorizada (TC) ou RNM com contraste, cintilografia ou PET-CT.

“ Um bom fluxograma para o diagnóstico foi apresentado. Não tenho certeza se difere em algo do fluxograma padrão para diagnóstico de feocromocitoma (independente da NF1). Acredito que não. ”

Nota 3 – Quanto à HAS foi ressaltada a importância da monitorização ambulatorial da pressão arterial (assim como o emprego do MAPA ou aferições subsequentes de PA no domicílio), como método mais adequado para o diagnóstico e acompanhamento, quando comparado à aferição isolada da PA em consulta médica. Um fluxograma diagnóstico foi apresentado ressaltando a importância de se investigar a hipertensão secundária (renovascular nos < 30 anos e feocromocitoma nos > 30 anos).

“Chamou a atenção a valorização do MAPA (medida da pressão monitorizada durante 24 horas) como instrumento diagnóstico e de acompanhamento. Me pareceu que eles o utilizam com mais frequência do que temos o costume de fazer no Brasil.”

Continuamos amanhã.

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Pergunta 204 – Pessoas com neurofibromatose são mais vulneráveis ao cigarro?

“Quem tem NF1 pode fumar? ” PIS, de localidade não identificada.

Caro P., obrigado pela sua pergunta, pois provavelmente ela interessa a muitas pessoas.

Antes de tudo, é preciso dizer que ninguém deveria fumar, considerando que as substâncias existentes no cigarro produzem diversas doenças já bem conhecidas, inclusive os riscos de algumas delas constam dos maços de cigarro como advertência aos consumidores.

No entanto, sua pergunta traz uma dúvida mais ampla e que merece a nossa atenção. Durante muitos anos suspeitou-se que as pessoas com NF apresentariam algum tipo de doença pulmonar relacionado com as mutações genéticas específicas das neurofibromatoses.

Houve quem afirmasse que cistos pulmonares, câncer de pulmão, pneumonia (intersticial) e fibrose pulmonar difusa seriam complicações mais frequentes da neurofibromatose do tipo 1, apesar desta última geralmente não apresentar sintomas (VER AQUI). No entanto, a maioria destes estudos foi feita com poucas pessoas, entre as quais havia cerca de 30% de fumantes (VER AQUI).

Contrariando esta suspeita, o maior estudo já realizado sobre as doenças pulmonares em pessoas (156) com NF1, e publicado na revista científica CHEST em 2005, não encontrou problemas pulmonares específicos de quem possui a NF1, apenas aqueles geralmente relacionados com o uso crônico de cigarros (VER AQUI).

Nossa impressão clínica no atendimento de cerca de 900 famílias com NF, cadastradas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, é de que o número de fumantes é menor e os problemas pulmonares são menos frequentes nas pessoas com NF1 do que na população em geral, embora tenhamos encontrado menor força da musculatura ventilatória e da função pulmonar em geral, como parte da redução de sua capacidade aeróbica (Tese de Doutorado da Dra. Juliana Ferreira de Souza, considerada a melhor tese da Faculdade de Medicina da UFMG em 2013: VER AQUI).

Por outro lado, há estudos mostrando que as células que possuem uma via metabólica alterada chamada RAS, como na NF1 e outras doenças, apresentam maior vulnerabilidade ao benzeno, uma substância cancerígena presente em grande quantidade no cigarro (VER AQUI).

Além disso, sabemos que a leucemia mieloide juvenil é rara na população em geral (cerca de 1 em cada milhão de crianças), mas as crianças com NF1 apresentam uma chance muito maior deste tipo de leucemia (cerca de 1 em cada 2 mil crianças com NF1). Um estudo mostrou que crianças com NF1 que têm um ou mais pais fumantes aumentam ainda mais seu risco de leucemia (VER AQUI).

Não consegui informações científicas sobre os efeitos do uso de cigarros nas pessoas com NF2 e Schwannomatose.

Em conclusão, se o cigarro já faz mal à saúde de quem não tem NF, o bom senso nos faz suspeitar que talvez seja ainda mais arriscado fumar quando há mutações genéticas no organismo das pessoas com NF que facilitam a chance da formação de tumores.

Em resumo, quem tem NF tem o dobro de razões para não fumar.

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Rastreamento de tumores nas neurofibromatoses










A partir desta quarta-feira, estarei no Congresso Brasileiro de Oncologia, em Foz do Iguaçu, onde farei uma palestra sobre rastreamento de tumores nas neurofibromatoses. Apresentarei o texto abaixo, escrito em colaboração com Nilton, Luíza e Juliana.

Até a próxima segunda.

Rastreamento ou vigilância de tumores nas neurofibromatoses?
Luiz Oswaldo C Rodrigues
Com a colaboração de
Luíza de Oliveira Rodrigues
Juliana Ferreira de Souza
Nilton Alves de Rezende
Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas
Universidade Federal de Minas Gerais
2015-10-23
Introdução
Aceitei com grande satisfação o convite para realizar esta palestra no Congresso Brasileiro de Oncologia, em Foz do Iguaçu em novembro de 2015, porque para nós, que trabalhamos com as diversas formas de neurofibromatoses, os oncologistas são profissionais fundamentais no manejo clínico deste grupo de doenças genéticas raras.
Com grande probabilidade, apenas entre os brasileiros, metade das 60 mil pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) e a maioria das pessoas com Neurofibromatose do Tipo 2 (NF2) e Schwannomatose em algum momento de suas vidas necessitam dos conhecimentos da oncologia para enfrentarem a sua doença.
Para esta palestra, foi proposto o título: “Rastreamento de tumores nas neurofibromatoses”. Como clínico geral, tentarei aplicar às NF aquilo que entendi como o conceito de rastreamento empregado pelos oncologistas e em seguida sugerir algumas especificidades para as doenças com as quais trabalhamos no nosso CRNF.
Rastreamento
Parece-me que o termo rastreamento seriam os esforços realizados na tentativa de identificar tumores suficientemente prevalentes numa determinada população, os quais seriam capazes de causar danos à saúde ou ameaçar a vida caso não sejam precocemente diagnosticados. Além disso, devem ser tumores assintomáticos, mas que, uma vez identificados, possam ser tratados de forma relativamente eficiente, melhorando a qualidade de vida ou a sobrevida das pessoas portadoras do tumor rastreado. Todo este esforço deve apresentar uma relação custo/benefício favorável às pessoas submetidas ao rastreamento, em termos de riscos colaterais e financeiros.
Compreendemos que o termo “rastreamento”, portanto, aplica-se adequadamente a muitos dos tumores que são objeto da atenção dos oncologistas: ou seja, encontrar tais tumores e tratá-los cirurgicamente ou por meio da quimioterapia.
No entanto, nas pessoas com neurofibromatoses precisamos adaptar este conceito de rastreamento, porque: a prevalência de tumores na NF é naturalmente alta; o comportamento natural da maioria deles é benigno; os tumores podem ser sintomáticos ou não; nem sempre há tratamentos disponíveis ou não são necessários para os tumores encontrados; e quando estamos diante de tumores mais agressivos os tratamentos disponíveis não parecem mudar o curso da doença.
Observamos assim que a disposição predominante entre os especialistas em NF diante dos tumores encontrados é mais conservadora, de espera atenta (“watchful waiting”) e principalmente orientada pelos aspectos funcionais e pela qualidade de vida das pessoas com NF.
Isto porque em todas as três formas de NF, além da maioria dos tumores se comportar de forma benigna, sua evolução é imprevisível ao longo da vida. Nas NF, há tumores congênitos e assintomáticos, há aqueles que permanecem décadas sem qualquer manifestação, há aqueles que crescem por algum tempo e se estabilizam por períodos indeterminados, há alguns que regridem espontaneamente sem qualquer tratamento, mas há também uma parte deles que se torna maligna por causas ainda desconhecidas.
Tumores mais comuns nas NF
Os principais e mais comuns tumores nas NF são: neurofibromas e gliomas ópticos na Neurofibromatose do tipo 1 (NF1); schwannomas vestibulares e meningiomas na Neurofibromatose do tipo 2 (NF2); e schwannomas dolorosos na Schwannomatose (SCH).
Na NF1, a maioria dos tumores (85% das pessoas os possuem) é formada por neurofibromas cutâneos que crescem lentamente e que precisam ser removidos apenas por razões estéticas, pois jamais se tornam malignos ou ameaçam a vida.
Também na NF1, cerca de 30 a 50% das pessoas têm neurofibromas plexiformes, que são congênitos e histologicamente benignos, mas que podem causar deformidades. Os plexiformes, assim como os cutâneos, podem exigir correção cirúrgica estética ou funcional, e sempre que possível devem ser retirados, mesmo quando benignos.
Uma parte dos plexiformes (10 a 20%) se transforma em tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP), que são agressivos e de difícil tratamento. A maior parte dos estudos sobre tratamentos do TMBNP constitui-se de séries de casos, nos quais a sobrevida de 5 anos está em torno de 30%. Assim, a atenção sobre estes tumores concentra-se na identificação de sinais e sintomas precoces que sejam sugestivos de sua possível malignização, como veremos adiante.
Os gliomas ópticos nas pessoas com NF1 são astrocitomas pilocíticos grau I (WHO) e acometem cerca de 15% das pessoas com NF1, mas 85% deles não produzem quaisquer sintomas e requerem apenas acompanhamento clínico. Mesmo os gliomas ópticos que afetam a visão não parecem ser reduzidos pelos tratamentos quimioterápicos atuais nas pessoas com NF1, sendo, portanto, preferível uma atitude mais conservadora e voltada para os aspectos funcionais e não para o tamanho dos tumores. Apenas uma minoria dos gliomas ópticos na NF1 (1,5%) requer abordagens mais agressivas (cirurgia e/ou quimioterapia).
Na NF2, a qualidade de vida e os aspectos funcionais da audição e equilíbrio são os fatores determinantes do momento mais adequado para a tentativa cirúrgica de redução dos schwannomas vestibulares bilaterais (SVB) quando apresentarem aumento na sua velocidade de crescimento. A abordagem cirúrgica deve ser conservadora, buscando-se a redução do tamanho dos SVB muito mais do que a remoção completa do tumor, para se evitar danos colaterais sobre outros nervos cranianos, como o facial e o ramo do próprio oitavo par condutor da audição.
Também na NF2, apenas 40% dos meningiomas apresentam sintomas suficientes para a sua remoção cirúrgica. No momento, ainda não dispomos de tratamentos medicamentosos comprovados tanto para os SVB como para os meningiomas, apesar de alguns estudos em andamento estarem avaliando os efeitos do bevacizumabe sobre os SVB, cujas respostas preliminares ainda não são animadoras. [i]
As pessoas acometidas pela forma mais rara de neurofibromatose, a Schwannomatose, podem apresentar múltiplos schwannomas (exceto vestibulares), dos quais um ou mais pode se tornar doloroso, momento em que está indicada a sua remoção cirúrgica, quando possível.  Caso não seja possível sua exérese, existe a opção medicamentosa para o tratamento da dor neuropática.
Princípios fundamentais nas NF
Portanto, podemos compreender que uma regra fundamental nas NF é NÃO SE DEVE RETIRAR OU TRATAR UM TUMOR APENAS PORQUE ELE FOI ENCONTRADO.
Outra postura importante diante de uma pessoa com NF é reconhecermos que apesar de não haver CURA para este grupo de doenças, há diversos TRATAMENTOS E CONDUTAS que melhoram a qualidade e aumentam a expectativa de vida das pessoas acometidas.
Diagnóstico diferencial entre NF1, NF2 e Schwannomatose
A primeira conduta IMPORTANTE é realizar o diagnóstico diferencial entre as três formas: NF1, NF2 e Schwannomatose, para que possamos buscar a presença dos tumores mais comuns em cada uma delas. A identificação adequada do tipo de NF evita que as pessoas a procurem neurofibromas na NF2 ou schwannomas na NF1, o que pode prejudicar os tratamentos.
Realizado o diagnóstico com segurança, o passo seguinte é a identificação dos tumores mais comuns em cada um dos tipos de NF: neurofibromas e gliomas ópticos na NF1, schwannomas vestibulares e meningiomas na NF2 e schwannomas dolorosos na SCH.
Em seguida, devemos avaliar a repercussão clínica e funcional dos tumores. Sugerimos a consulta aos fluxogramas que nos orientam sobre cada um dos principais tumores em cada uma das NF e que estão detalhados e disponíveis em nossa publicação recente no periódico Arquivos de Neuropsiquiatria, de 2015. [1]
Condutas em comum nas NF
A avaliação clínica cuidadosa e anual, acompanhada dos estudos de imagem quando necessários, constituem as ferramentas indispensáveis para o bom acompanhamento dos tumores em todas as formas de NF.
Os estudos de imagem nas NF são preferencialmente realizados com ressonância magnética, mas ocasionalmente a tomografia computadorizada com emissão de pósitrons (PET CT) pode ser necessária na NF1.
É preciso salientar que a PET CT com 18FDG constitui um avanço na diferenciação entre neurofibromas benignos e TMBNP na NF1. Num estudo recente[2], numa série de 42 pessoas com NF1 em nosso ambulatório, a utilização de indicadores quantitativos, semi-quantitativos e qualitativos na avaliação de neurofibromas (geralmente plexiformes ou profundos e mais volumosos) aumentou a sensibilidade para 91%, a especificidade para 90% e o valor preditivo positivo para 98% e o valor preditivo negativo para 69% para a transformação maligna, o que nos tem ajudado imensamente nas condutas terapêuticas.
Tanto na NF1 quanto na NF2 encontramos mais raramente outros tumores, além daqueles expostos acima, que são mais frequentes do que na população em geral, como epiteliomas e astrocitomas encontrados em maior frequência na NF2 e que necessitam de abordagem específica, caso a caso.
Alguns deles necessitam da avaliação de profissionais com experiência no seu tratamento específico e as condutas não diferem daquelas tomadas para indivíduos sem as NF. Por exemplo, 1% das pessoas com NF1 apresentam feocromocitomas, que precisam ser urgentemente tratados dentro dos rígidos protocolos destinados às pessoas sem NF1.
Em pessoas com NF1, o câncer de mama (4 a 6 vezes mais comum nas mulheres com NF1 entre 30 e 50 anos de idade), o tumor sólido gastrointestinal (GIST) em adultos e a leucemia mieloide em crianças são mais prevalentes do que na população em geral, o que nos impõe avaliações regulares para sua detecção precoce.
Outro aspecto a ser considerado na conduta diante dos tumores na NF é o tipo de alteração genética (genótipo) que pode estar relacionado com a gravidade geral do quadro (fenótipo). Por exemplo, numa pessoa com NF1 e com suspeita de deleção do gene, devemos aumentar nossa vigilância sobre os plexiformes, neurofibromas espinhais e profundos por causa de sua maior propensão para a malignização.
Também na NF1, as meninas com glioma óptico parecem evoluir de forma mais grave do que os meninos com NF1 e o mesmo tumor.
No mesmo sentido, na NF2 esperamos mais sintomas e evolução menos favorável dos schwannomas vestibulares e meningiomas quando estamos diante de uma pessoa com a forma sistêmica (herdada ou resultante de mutação em célula germinativa) do que diante de uma pessoa com a forma segmentar (ou em mozaicismo).
Conclusão
As neurofibromatoses exigem de nós, especialistas e oncologistas, a postura de vigilância e acompanhamento diante da evolução imprevisível e um pouco diferente dos seus tumores.
As NF nos fazem reformular aquele conhecido pensamento: que tenhamos recursos para identificar e tratar o que deve ser tratado, que tenhamos capacidade de melhorar e acompanhar o que não deve (ou não pode) ser tratado e que tenhamos sabedoria para distinguir uma coisa da outra.

[2]Hérika Martins Mendes Vasconcelos, 2015. Uso do 18F-FDG PET/CT na suspeita de transformação maligna em indivíduos com Neurofibromatose do tipo 1. Dissertação de Mestrado, Programa de Pós-Graduação do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Medicina Nuclear da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG.

[i] Bevacizumabe na NF2 – A indicação de bevacizumabe vem aumentando e parece-me predominantemente baseada numa revisão feita pelo grupo do Dr. Plotkin, de Boston, Estados Unidos (ver aqui  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22805104 ).
Em 2012, eles reviram um total de 31 pessoas com NF2 e schwannomas vestibulares que receberam bevacizumabe como opção de tratamento. Vejamos abaixo algumas características das pessoas tratadas, as quais receberam o medicamento durante cerca de 14 meses (6 meses o tratamento mais curto e 41 meses o mais longo).
A idade mediana das pessoas foi de 26 anos, no entanto, havia pessoas de 17 e de 73 anos, o que me deixa um pouco na dúvida se haveria entre elas algumas pessoas com schwannomas vestibulares, mas sem NF2.
A taxa média anual de crescimento dos tumores antes do bevacizumabe era de 64% de aumento, ou seja, um tumor de 2 cm havia passado para um pouco mais de 3 cm em um ano.
Depois de pelo menos 3 meses de tratamento com o bevacizumabe, a melhora na audição aconteceu em 13 de 23 pessoas (57%), ou seja, antes de começar o tratamento a chance do bevacizumabe funcionar seria mais ou menos como jogar uma moeda para cima e escolher cara ou coroa.
Da mesma forma, a redução (20%) do tamanho dos schwannomas na ressonância magnética aconteceu em 17 de 31 pessoas (55%), ou seja, antes do tratamento temos a metade da chance de dar certo.
Mesmo assim, a pequena redução do volume (20%) pareceu mais relacionada com o edema (líquidos ao redor do tumor) do que com a diminuição da parte sólida do schwannoma.
Depois de um ano do tratamento, 90% das pessoas tratadas permanecia com a audição estável. Não entendi bem como compararam com a possibilidade de, se não fossem tratadas, como estaria a audição?
Segundo os autores da pesquisa, o medicamento havia sido “bem tolerado” pelas pessoas.
No entanto, o tratamento com o bevacizumabe não é simples e seus efeitos colaterais podem ser importantes. Por isso, por exemplo, na Inglaterra, duas equipes médicas independentes entre si devem atestar que a pessoa precisa do tratamento com bevacizumabe para que ele seja iniciado.
O bevacizumabe deve ser administrado às pessoas por infusão venosa a cada 15 dias em ambiente hospitalar, o procedimento dura algumas horas e não pode ser dado a pessoas um mês antes ou depois de uma cirurgia ou durante a gravidez e amamentação.
A ressonância magnética do cérebro deve ser repetida a cada 3 meses para controle.
Dias ou semanas depois de iniciado o tratamento podem acontecer quaisquer destes sinais e sintomas: náuseas, febre, alergia cutânea, inchação dos lábios e obstrução da garganta, falta de ar, tontura, tosse contínua, dor no peito e em diversas partes do corpo, fadiga geral, perda do apetite, diarreia ou constipação, aumento da pressão arterial, úlceras na boca, dificuldade de cicatrização, sangramento, embolia pulmonar, baixa resistência às infecções, insuficiência cardíaca, problema no funcionamento renal e infertilidade.
A minha conclusão é que, infelizmente, o bevacizumabe ainda não é uma BOA opção de tratamento. Por enquanto, creio que devemos seguir o tratamento padrão (ver o post de ontem) e torcer para que outra alternativa melhor seja descoberta.
Outras informações podem ser obtidas em inglês sobre schwannomas ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4518745/pdf/jmedgenet-2015-103050.pdf ) e ineficácia do bevacizumabe em diminuir os meningiomas (ver aqui, em inglês outro artigo  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3605344/ ) em pessoas com NF2. 
/por

Cuidando do futuro



Na semana passada, aposentou-se o médico e cirurgião José Renan da Cunha Melo, Professor Titular (o nível mais alto na carreira de um professor universitário), que dedicou sua vida profissional à Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais.



Além de médico, José Renan formou-se em Veterinária e em Direito e vinha sendo um solidário apoiador das pessoas com Neurofibromatoses atendidas no nosso Centro de Referência no Hospital das Clínicas da UFMG.

José Renan sempre esteve disposto a nos ajudar, especialmente nos casos cirúrgicos mais difíceis, acolhendo nossos pacientes com grande empatia e perfeita competência profissional.

Desejo que o José Renan aproveite o merecido descanso para saborear a vida repleta de múltiplos interesses que sua mente brilhante o estimula a seguir.

A aposentadoria compulsória do José Renan mobiliza meus pensamentos sobre a passagem inevitável do tempo. Ela está prevista para todos os professores aos setenta anos, limite de idade para que possamos trabalhar na universidade. Hoje, estou com 66 anos e aposentado, mas continuo trabalhando como voluntário no Centro de Referência em Neurofibromatoses.

Neste caminho, dentro de quatro anos devo também parar de clinicar formalmente, ou seja, de me responsabilizar diretamente pelo atendimento e orientações médicas. Se estiver gozando de boa saúde, pretendo continuar colaborando indiretamente com quem estiver atendendo em meu lugar.

O médico e professor Nilton Alves de Rezende, criador do nosso CRNF, tem se preocupado com a questão da continuidade do nosso trabalho, porque ele também precisará se aposentar alguns anos depois.

Diante disso, doutor Nilton tem buscado o apoio da direção do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da UFMG para tentar garantir que, na nossa ausência prevista, as mais de 800 famílias já atendidas continuem a receber o acompanhamento médico especializado que necessitam. Por enquanto, temos uma promessa da diretoria do HC de destinar ao nosso CRNF uma parte da carga horária (4 horas) de um (a) médico (a) contratado (a) por concurso.

Temos acolhido jovens médicas e médicos no nosso Centro, oferecendo a eles treinamento no atendimento em neurofibromatoses. Há duas médicas, Juliana de Souza e Luíza Rodrigues, que estão plenamente capacitadas para atuarem como especialistas em neurofibromatoses, mas outras demandas em suas vidas não permitem que elas possam, neste momento, assumir alguma atividade permanente no CRNF.

De qualquer maneira, esta perspectiva futura de que os profissionais que hoje atendem no CRNF precisarão descansar em determinado momento, como agora acontece com o querido José Renan, reforça a minha compreensão de que as pessoas e suas famílias com doenças crônicas e incuráveis, como as neurofibromatoses, devem se organizar em torno das suas doenças para a reeducação permanente dos profissionais de saúde.

Ou seja, as associações de famílias e pessoas acometidas devem se apoderar das informações científicas e todos os conhecimentos disponíveis para assumirem o controle sobre sua própria saúde, uma vez que o desconhecimento das doenças raras é comum e inevitável entre os profissionais de saúde.

Caro José Renan, em nome do CRNF, parabéns pela sua aposentadoria e obrigado pelo seu apoio inestimável aos nossos pacientes. Esperamos que seus sucessores no serviço de cirurgia do HC sigam seu exemplo de dedicação, competência e solidariedade.
/por

Treinamento físico e cognitivo em pessoas com NF1

Aproveitando que falamos recentemente sobre atividades físicas para pessoas com NF1, apresento hoje uma entrevista que realizei para este blog com a Dra. Juliana Ferreira de Souza, a qual já realizou seu mestrado e seu doutorado estudando algumas questões relacionadas com as neurofibromatoses no nosso Centro de Referência do HC-UFMG. 

(Na foto acima, Dra. Juliana Ferreira de Souza e Dr. Vincent Riccardi, durante congresso sobre NF nos Estados Unidos, em 2013).

No próximo semestre a Dra. Juliana dará continuidade à sua pós-graduação no laboratório Neuroscape da Universidade da Califórnia em São Francisco (Estados Unidos), com a equipe liderada pelo Professor Adam Gazzaley, sob a orientação do Dr. Joaquin Anguera Singla (Ver aqui a página do laboratório ).

O Neuroscapelab se propõe a avaliar ao mesmo tempo a cognição e a aptidão física em indivíduos que apresentem problemas cognitivos e de aptidão física, como observado pela Juliana nas pessoas com NF1.

Dr LOR: Dra. Juliana, qual será sua pesquisa sobre NF1 que fará nos Estados Unidos a partir do próximo semestre?

Dra. Juliana Souza: Nossos estudos anteriores mostraram as pessoas com NF1 apresentam menor aptidão física, ou seja, menor capacidade para realizar atividades físicas como no trabalho, no esporte e no lazer.

As causas exatas da menor aptidão física nas pessoas com NF1 ainda são desconhecidas. Imaginamos que os mesmos problemas neurológicos relacionados com as dificuldades de aprendizado possam estar envolvidos na menor coordenação dos músculos. Mas pode haver causas musculares também, como a capacidade de utilizar energia.

Um estudo publicado pelo grupo do Neuroscapelab na NATURE, uma das revistas científicas mais importantes do mundo (ver aqui o artigo na Nature) mostrou que uns videogames especiais criados por eles melhoravam a cognição em algumas doenças neurológicas em adultos. Isto despertou minha curiosidade: será que a tecnologia que eles usam poderia ser útil também para as pessoas com NF1?

Montamos um projeto, me candidatei e fui entrevistada no Neuroscapelab para realizar um período de um ano de pós-doutorado e fui aceita. Com bolsa do Programa Ciência Sem Fronteiras e CNPq, começarei a pesquisa no próximo semestre.

Dr LOR: E como será a sua pesquisa, em linhas gerais?

Dra. Juliana Souza: Nosso projeto se propõe a avaliar e treinar pessoas com NF1 em alguns indicadores cognitivos e de aptidão física ao mesmo tempo. O laboratório Neuroscape desenvolveu um programa de treinamento cognitivo/físico (videogame de treinamento corpo e mente), implantado no dispositivo Microsoft Kinect®. Este programa envolve um regime de treinamento cognitivo incorporado dentro de um videogame que permite avaliação cinemática de corpo inteiro, onde os indivíduos têm de responder às tarefas cognitivas executando movimentos corporais.
O treinamento consiste em atividades que aumentam a complexidade dos desafios cognitivos para manter os níveis de interesse e capacidade devidamente ajustadas para cada indivíduo.

Nossa perspectiva é de que as técnicas utilizadas para medir o esforço físico possam ser posteriormente incorporadas ao videogame, e utilizadas como uma forma de aumentar ainda mais a adaptabilidade associada ao treinamento cognitivo.

Dr LOR: Então, será medir e treinar pessoas com NF1 em tarefas mentais de atenção, coordenação e decisão que envolvam movimentos musculares?

Dra. Juliana: Sim, e de forma adaptativa de tal forma que a melhora do desempenho resulte em um aumento da dificuldade da tarefa a ser executada, para se manter um nível constante de desafio e maior engajamento no treinamento. Os programas de treinamento cognitivo que empregam um componente adaptativo mostram maiores benefícios terapêuticos do treinamento.

No entanto, faltam programas que associem ao treinamento cognitivo intervenções que incluam a aptidão física como um componente também adaptável. Possivelmente devido, em grande parte, à falta de tecnologia apropriada para medir a aptidão física em tempo real, durante o treinamento.

Ao unir a proposta pioneira de avaliação e intervenção cognitiva ao controle de variáveis que traduzam as adaptações fisiológicas (em tempo real) ao treinamento simultâneo cognitivo/físico, espera-se produzir um instrumento que seja útil para intervenção simultânea em indivíduos que apresentam simultaneamente comprometimento cognitivo e da aptidão física.

Dr LOR: Como será seu trabalho na Universidade da Califórnia em São Francisco?

Dra. Juliana: Estarei integrada numa equipe de pesquisadores que inclui especialistas em engenharia de multimídia, videogame design, formação cognitiva e fisiologia do exercício, bem como a colaboração com engenheiros responsáveis pelos sensores de pulso. Trabalhando juntos, vamos desenvolver a tecnologia que vai permitir que os sinais fisiológicos possam ser incorporados ao videogame de treinamento.

Vamos determinar a abordagem cognitiva apropriada para o nosso treinamento, observar as adaptações fisiológicas consequentes ao treinamento, titular a intensidade e o tempo envolvidos na adaptação cognitiva e de aptidão física, identificar as medidas de resultado comportamental e fisiológica adequadas, e então começar a avaliar as variáveis fisiológicas mais adequadas para manipular a porção cognitiva da intervenção.

Nossa esperança é criarmos um efeito de sinergia positiva entre o treinamento cognitivo e físico e podermos melhorar a qualidade de vida das pessoas com NF1.
/por