Neurofibromas cutâneos

Nesta página permanente daremos maior atenção aos neurofibromas cutâneos (NFc).

Texto adaptado para a página da AMANF por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira a partir da edição especial da Neurology (http://n.neurology.org/content/neurology/91/2_Supplement_1/S5.full.pdf).

Parte 1 – Definição dos neurofibromas cutâneos

À primeira vista, parece haver uma continuidade entre os diversos neurofibromas nas pessoas com NF1:

• Desde os neurofibromas cutâneos (NFc) (limitados à pele – epiderme e derme – que se movem junto com a pele ver figura abaixo);
• Passando pelos neurofibromas subcutâneos (localizados na hipoderme – sobre os quais a pele se move),
• Até os neurofibromas plexiformes (lesões profundas envolvendo muitos tecidos e feixes de nervos) (ver imagens aqui: https://amanf.org.br/neurofibromas/ ).

No entanto, esta continuidade pode ser apenas aparente, pois estes tipos de neurofibromas são diferentes entre si na sua origem, ou seja, no momento em que aparecem durante a vida e na sua estrutura anatômica (ver as diferenças entre os neurofibromas, segundo o Dr. Riccardi: https://amanf.org.br/2016/02/riccardi-parte-3-diferentes-tipos-de-neurofibromas/ ).

Por exemplo, os NFc são clinicamente muito diferentes dos plexiformes:

• Os NFc se restringem à derme e à epiderme, se tornam aparentes a partir da puberdade, crescem ao longo de toda a vida e nunca se tornam malignos;
• Os plexiformes, ao contrário, são congênitos, atingem diversos tecidos, crescem durante a infância e puberdade e podem se transformar em tumores malignos da bainha do nervo periférico.

Portanto, uma classificação racional dos neurofibromas precisa levar em conta todos os aspectos relacionados com seu aparecimento e sua evolução, como:  

• Aparência clínica e achados histológicos: padrão de crescimento (localizado, difuso ou infiltrativo);
• Relação com os nervos: intraneural ou extraneural;
• Localização anatômica: cutâneos ou subcutâneos.

A partir destes critérios chegou-se a uma subdivisão dos neurofibromas que está sendo proposta e vem sendo testada cientificamente:

1. Neurofibromas cutâneos (geralmente são isolados, discretos, pequenos e envolvem apenas a derme e a epiderme); neste grupo se encontram as variantes clínicas dos NFc: os nascentes, os planos, os sésseis, os globosos e os pedunculados (ver Figura 2)
2. Neurofibromas extensos (geralmente são difusos, grandes, envolvem diversos tecidos e podem apresentar ou não formas celulares atípicas); neste grupo se encontram as variantes histológicas dos NF: os difusos com ou sem diferenciação celular evidente, os difusos associados a plexiformes e os plexiformes intraneurais.

Parte 2 – Proposta de classificação dos neurofibromas cutâneos (NFc)

Um grupo de cientistas e associações de neurofibromatose (ver http://n.neurology.org/content/neurology/91/2_Supplement_1/S5.full.pdf ) vem trabalhando para a unificação internacional da definição científica dos neurofibromas cutâneos (NFc). Alguns conhecimentos já possuem consenso:

1. Cerca de 99% das pessoas com NF1 apresentam NFc e eles crescem ao longo dos anos.
2. Os NFc são tumores histologicamente benignos (Grau I WHO (ver aqui), compostos de vários tipos diferentes de células, incluindo células de Schwann, fibroblastos, células imunitárias (como mastócitos e macrófagos) e outros elementos dos nervos.
3. Os NFc são localizados na pele, aqui compreendida como a derme e a epiderme (ver figura acima), não encapsulados, não se transformam em tumores malignos e não apresentam associação evidente com nervos mielinizados.
4. Os NFc devem ser diferenciados dos neurofibromas que se desenvolvem profundamente e atingem a pele, como neurofibromas difusos e os plexiformes.

Uma pessoa com NF1 pode apresentar um ou mais das formas de NFc relacionadas abaixo (Figura 2).

Nascente/Latente

O NFc latente (ou nascente) não é visível a olho nu e apenas pode ser detectado por técnicas especiais, como Ultrassom de Alta Resolução ou Tomografia de Coerência Óptica.

Plano

Os NFc planos são visíveis e se caracterizam por discreta elevação da pele. A superfície pode parecer mais fina e um pouco pálida comparada com a pele ao redor, ou pode haver aumento da pigmentação e pelos (cerdas). Os NFc planos variam entre 0,5 a 12 milímetros.

Séssil

Os NFc sésseis são elevados em comparação com a pele adjacente e geralmente apresentam um cume. A sua altura pode atingir de 8 a 10 milímetros. A superfície e textura são as mesmas do NFc plano. Pode haver uma coloração mais avermelhada e podem existir pelos. Tipicamente, seu tamanho oscila entre 1 e 12 milímetros. Ultrassom e tomografia podem revelar um pouco do NFc abaixo da superfície da pele.

Globular

Os NFc globulares têm uma base na superfície da pele com cerca de 20 a 30 milímetros de diâmetro, com altura semelhante, causando um formato globular. Movendo-se a parte acima da pele, pode-se constatar a presenta do restante do tumor por debaixo.

Pedunculado

Os NFc pedunculados apresentam uma haste de 1 a 3 milímetros que une a parte acima da pele com a parte abaixo da superfície. O diâmetro da parte acima da haste é em torno de 5 a 25 milímetros.

Parte 3 – Histologia dos NFc

(

Os NFc são semelhantes aos demais neurofibromas do restante do corpo, pois sua composição de células é a mesma. Assim, para sabermos se um neurofibroma é cutâneo é preciso que na biópsia haja uma pequena margem de pele associada.

Todos os neurofibromas são tumores compostos por uma mistura de células de diferentes origens: células de Schwann (neoplásicas), mastócitos, fibroblastos, células perineurais, células dos anexos da pele (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) e ocasionalmente células de gordura (adipócitos).

Estas células estão envolvidas por colágeno e muco abundante abundantes (estroma mixoide).

Estudos com histoquímica e microscopia eletrônica revelam a presença de células de Schwann 100+, EMA+, células perineurais, mastócitos, linfócitos, fibroblastos CD34+, assim como elementos dos axônios. Os NFc pigmentados podem apresentar células melanocíticas.

Ainda há dúvidas sobre qual seria a célula inicial, ou seja, aquela que dá origem ao neurofibroma cutâneo (NFc), podendo ser a célula de Schwann ou uma célula precursora derivada da pele nas proximidades dos folículos pilosos.

Uma hipótese interessante é de que cada célula de origem nas diversas manifestações clínicas nas pessoas com NF1 teria tolerâncias diferentes à falta da neurofibromina. Assim, o melanócito teria maior tolerância à falta da neurofibromina, o que causaria as manchas café com leite; a célula precursora dos NFc teria uma tolerância intermediária, resultando nos neurofibromas cutâneos; as células de Schwann teriam pouca tolerância à falta de neurofibromina, o que resultaria nos neurofibromas plexiformes.

Parte 4 – História Natural dos neurofibromas cutâneos

Outro grupo de cientistas está trabalhando na organização dos conhecimentos já existentes sobre a biologia dos neurofibromas cutâneos (NFc). Eles estão reunindo o que já sabemos sobre as origens, os mecanismos genéticos, celulares e temporais na formação dos NFc.

• Origem dos neurofibromas cutâneos

As células mais importantes para o desenvolvimento dos NFc são o nervo, as células do sistema imunitário (mastócitos e macrófagos) e fibroblastos. Estas células que existem nos NFc são as mesmas que fazem parte dos tecidos das pessoas sem NF1, com a diferença de que as células nos NFc são mais desorganizadas e as proteínas ao redor são mais abundantes.

Sabe-se que, para haver a manifestação clínica da NF1, mutações patológicas devem estar presentes em pelo menos um dos alelos no gene NF1 no cromossomo 17 de todas as células de uma pessoa. Esta mutação em um dos alelos causa insuficiência da produção da proteína neurofibromina, o que leva à ativação descontrolada dos mecanismos que regulam o crescimento celular (denominado Ras-GTP).

No entanto, para haver a formação do neurofibroma não basta a mutação em um dos alelos, pois é preciso ocorrer uma segunda mutação patológica numa célula de Schwann, ou seja, a perda da função do outro alelo que mantinha a produção de alguma quantidade de neurofibromina normal.

Além disso, esta célula de Schwann que sofre a segunda mutação precisa estar cercada por outras células (mastócitos, fibroblastos e macrófagos) que também apresentam a primeira mutação original, para que surja o neurofibroma (ver figura).

A infiltração dos NFc por mastócitos, que são células do sistema imune que produzem histamina e são relacionadas com a alergia, é uma das características mais típicas dos NFc.

Sabe-se que os macrófagos são indicadores do crescimento tumoral, mas não sabemos ainda seu exato papel nos NFc.

Sabe-se que os fibroblastos estão envolvidos no processo de cicatrização e fibrose, assim como participam da regeneração dos nervos em conjunto com as células de Schwann e os macrófagos. No entanto, os fibroblastos ativados nos NFc parecem ser diferentes daqueles inflamatórios e cicatriciais (Observação pessoal: ao contrário, o processo de cicatrização nas pessoas com NF1 parece deficiente, dando origem a cicatrizes mais flácidas e não conheço casos de pessoas com NF1 com queloide em nossa experiência com mais de 1200 famílias com NF1).

É importante lembrar que o grupo de cientistas da força tarefa ainda está procurando saber se a célula que dá origem ao NFc é somente uma célula de Schwann da terminação nervosa ou se o NFc poderia ter origem numa célula precursora embrionária da pele ou células, como os melanócitos.

 

As células de Schwann (responsáveis pela regeneração e pela camada isolante que envolve os nervos) precisam do estímulo dos nervos para crescerem e se multiplicarem. Algum fator produzido pelo nervo (para a reparação de uma lesão, por exemplo) ativa a célula de Schwann [que já teria sofrido a segunda mutação (Nf1-/-) ] e ela, ao crescer, libera fatores de célula tronco que estimulam os mastócitos, os quais, por sua vez, estimulam de volta o crescimento da própria célula de Schwann. Os mastócitos também produzem o fator de crescimento tumoral (TGF-beta) que ativa o crescimento dos fibroblastos, os quais produzem proteínas da matriz celular (colágeno e muco). Estas proteínas podem estimular as células de Schwann e os próprios fibroblastos a crescerem. O resultado geral é a formação do neurofibroma cutâneo, que é composto por um excesso de células de Schwann, mastócitos, fibroblastos desorganizados e abundante quantidade de proteínas na matriz celular.

Outras células podem estar presentes nos NFc, como pericitos e adipócitos, mas seu papel ainda é desconhecido. Outras podem ser encontradas nas bordas do NFc, como melanócitos, ceratinócitos, glândulas sebáceas e écrinas, folículo piloso), mas não dentro do neurofibroma.

Todas as variantes patogênicas levam à formação de neurofibromas?

Existem cerca de 3 mil variantes patogênicas já identificadas no gene NF1, ou seja, milhares de mutações que causam a doença conhecida como neurofibromatose do tipo 1 (NF1). Dentre estas, apenas duas variantes causam apenas manchas café com leite, mas não apresentam outras manifestações da doença. Estas duas variantes são identificadas nos laudos como:

• Deleção em p.Met992del
• Missense afetando p.Arg1809

Se não for uma destas duas variantes patológicas, todas as demais apresentam outras manifestações clínicas da NF1, além das manchas café com leite e efélides, como neurofibromas e outras complicações.

• Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

• Tamanho e quantidade de NFc

 

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui: http://n.neurology.org/content/neurology/91/2_Supplement_1/S5.full.pdf .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

• Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver aqui: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5803843/ ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm³, no abdome: 0,28 mm³ e nos braços e pernas: 0,21 mm³.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm²).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

 

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

• Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

• Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

Parte 5 – Comportamento clínico dos NFc

• Aparência

Praticamente todas as pessoas adultas com NF1 relatam que os NFc são sua maior preocupação, especialmente quando há maior número de NFc e maior visibilidade.

Quanto maior a visibilidade dos NFc, pior o estado emocional, menor a qualidade de vida, menor a capacidade funcional, baixos indicadores de saúde geral, além de maior chance de outros sintomas físicos e de depressão grave.

• Coceira

Cerca de 20% das pessoas com NF1 e NFc apresentam coceira (prurido). A coceira crônica é um fator que contribui para a diminuição da qualidade de vida porque causa interrupção do sono. Entre as pessoas com prurido, cerca da metade delas apresenta coceira localizada em apenas um ou mais NFc.

As causas desta coceira ainda não são bem compreendidas. Uma das hipóteses para o prurido na NF1 seria a liberação de histamina pelos mastócitos (que são células abundantes nos neurofibromas), o que poderia contribuir para a iniciação, progressão e formação de vasos sanguíneos nos neurofibromas.

Outra hipótese é que a coceira seria uma manifestação neurológica, ou seja, uma neuropatia (ver aqui trabalho Luciana), que afetaria os pequenos nervos da pele que fazem parte dos neurofibromas.

Neste sentido, há relatos de pessoas com NF1 que melhoram do prurido com o uso de medicamentos anti-neuropáticos (como gabapentina) e com anti-histamínicos (como cetotifeno), sugerindo que ambos mecanismos podem estar presentes na coceira.

Parte 6 – Medidas objetivas para o tratamento dos neurofibromas cutâneos

Para o desenvolvimento de tratamentos para os NFc, alguns requisitos e medidas objetivas precisam sem realizados de forma científica:

• Definição internacional dos diferentes tipos de NFc (ver acima);
• Definição dos objetivos dos tratamentos: tamanho dos NFc, número de NFc e qualidade de vida das pessoas com NF1 (ver Tabela 1);
• Aquisição de dados prospectivos sobre a taxa de aparecimento das várias formas de novos NFc e sua taxa de crescimento em crianças e jovens adultos;
• Taxa de crescimento dos NFc nascentes versus o NFc maduros;
• Influência dos hormônios e outros fatores de crescimento no desenvolvimento e proliferação de NFc;
• Taxa de involução espontânea (se houver);
• Identificação de biomarcadores confiáveis que indiquem o crescimento dos NFc;
• Comparação entre as diferentes técnicas de medida dos NFc.

Técnicas de medida dos NFc

Fotografia e contagem

Uma técnica para medida dos NFc foi desenvolvida e apresenta baixo custo e acessível a todos. Utiliza-se uma cartela padronizada (ver Figura 4) com uma janela de 100 cm² que é colocada nas costas, no abdome e na coxa, fotografando-se e contando-se manualmente o número de NFc contidos naquela área. O tamanho dos NFc é medido por meio de um compasso milimétrico. (Ver trabalho original aqui: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4267434/ ).

Esta técnica está sendo utilizada em diversas pesquisas (inclusive em nosso Centro de Referência) e apresenta bons resultados apesar de algumas limitações (dificuldade na contagem de grande número de NFc e impossibilidade de medir o volume total do NFc incluindo a parte abaixo da pele).

Outras técnicas

Outras técnicas podem medir o tamanho completo do NFc, ou seja, incluindo a parte que fica abaixo da pele, e elas podem permitir maior sensibilidade para as mudanças de tamanho ao longo da vida ou em resposta a terapias, encurtando o tempo das pesquisas

A tomografia de coerência óptica (TCO) permite a visualização da estrutura completa da pele humana numa resolução de 5 micrômetros (5 milionésimos do metro), permitindo a visualização de dutos das glândulas sudoríparas, capilares e fluxo sanguíneo, exceto terminações nervosas (abaixo de 2 micrômetros).

O ultrassom de alta frequência (USAF) é uma técnica também não invasiva que usa frequências entre 20 e 100 MHz e tem sido usada para visualização e tratamento de tumores na pele, como o carcinoma de células basais. Um estudo recente com USAF de 25 MHz realizado em 108 NFc mostrou achados consistentes e revelando um padrão hipoecóico (pouca reflexão do som) do NFc, podendo ser usado no lugar de biópsias (ver aqui: https://www.medicaljournals.se/acta/content/abstract/10.2340/00015555-1231 ). Novos estudos são necessários para se verificar a utilidade do USAF nas pessoas com NF1.

Fotografias em 2D e 3D, ultrassom convencional e ressonância magnética têm sido utilizadas para dimensionar os NFc, no entanto, assim como a TCO e a USAF, elas não são capazes de abranger a quantidade total de NFc no corpo de uma pessoa com NF1.

Todas estas técnicas envolvem custos financeiros mais elevados, o que precisa ser levado em conta nas pesquisas sobre os futuros tratamentos dos NFc.

Além disso, o impacto dos NFc sobre a vida das pessoas com NF1 não depende apenas do tamanho e quantidade dos NFc. Por exemplo, reduções parciais do tamanho podem não afetar a qualidade de vida, mas, ao contrário, tratamentos que reduzam a dor, prurido ou desconforto podem ser de grande significado clínico para as pessoas com NF1.

Medidas dos efeitos clínicos

Além das técnicas para a medida objetiva dos NFc, para a avaliação dos efeitos dos tratamentos dos NFc é preciso desenvolvermos métodos de avaliação global dos indivíduos com NF1, os quais sejam comparáveis entre os diversos cientistas.

Ainda não temos um protocolo padronizado sobre como medir o impacto dos NFc e de seu tratamento, assim como os efeitos tóxicos colaterais dos medicamentos nas pessoas com NF1. Há alguns métodos de avaliação neste sentido que estão sendo considerados pela equipe de cientistas envolvidos (ver Tabela 2, página S35 do artigo original:  http://n.neurology.org/content/neurology/91/2_Supplement_1/S5.full.pdf )

Parte 7 – Desenvolvimento de tratamentos para neurofibromas cutâneos

Um quarto grupo de cientistas está reunindo informações que possam avançar o tratamento dos NFc. A primeira questão a ser definida são os objetivos que desejamos com o tratamento, o qual pode ser injetável ou na forma de cremes e pomadas, ou com cirurgias ou com medicamentos ingeridos.

O Quadro abaixo apresenta um resumo dos objetivos dos tratamentos para os NFc.

Tabela 1 – Objetivos prioritários no tratamento dos NFc
Questão	Objetivo	Método de medida	Comentário
Tamanho do NFc	Redução	Compassos, fotografia digital para volume, ultrassom, ressonância magnética	Redução significativa do tamanho dos NFc será necessária para o tratamento ser clinicamente relevante
Número de NFc	Diminuição de novos NFc	Contagem de novos NFc	Requer longo tempo de observação porque ainda não conhecemos a história natural dos NFc
Morbidade – qualidade de vida	Melhora no prurido (coceira) e no desconforto emocional	Relato do resultado do tratamento pelas pessoas afetadas	Dificuldade de se atribuir as mudanças diretamente aos NFc

Até o momento, os tratamentos existentes são cirúrgicos e destinados a tratar tumores isolados. Estes procedimentos servem de base para a comparação com outras terapias, ou seja, se os novos métodos são piores ou melhores do que os procedimentos cirúrgicos.

Além disso, uma preocupação especial deve ser levada em conta quanto à possibilidade de toxicidade dos novos métodos para as pessoas com NF1, considerando a necessidade do uso crônico em contraposição a ausência de malignidade dos NFc. Ou seja, será que vale a pena usar um remédio potencialmente tóxico para tratar uma doença que não é letal?

Assim, devemos conhecer as novas terapias quando aos seus efeitos biológicos, sua toxicidade e sua tolerabilidade pelas pessoas com NF1.

Dificuldades a serem superadas para o tratamento dos NFc

Os cientistas que buscam tratamentos para os NFc encontram algumas dificuldades. O gene NF1 e seu respectivo RNA são muito grandes, o que dificulta a sua manipulação por meio de vetores, fazendo com que a bioquímica das diversas proteínas envolvidas seja pouco conhecida (com exceção da GTP-ase). Além disso, os NFc são tumores de crescimento lento, dificultando a criação de cultura de tecidos (ou seja, desenvolvimento de NFc em laboratório).

Algumas questões importantes devem ser consideradas no tratamento dos NFc.

• Qual é o momento de iniciar o tratamento? – Ainda não conhecemos bem a história natural dos NFc para sabermos quando seria o melhor momento para iniciar um tratamento medicamentoso.
• Qual a idade para iniciar o tratamento? – Se os NFc já estão presentas na infância ou pré-adolescência, não seria este o momento para iniciarmos o tratamento?
• Qual é a intenção do tratamento? Prevenção do aparecimento, redução do volume ou eliminação do NFc?
• Haveria alguma diferença no tratamento dos NFc entre homens e mulheres ou entre cores de pele diferentes em pessoas com NF1?
• Qual seria o mecanismo de ação do tratamento proposto? Biópsias seriam necessárias para acompanhamento do tratamento?
• Qual a via de administração do medicamento: oral, intramuscular, intravenosa ou tópica? Parece haver vantagens na via tópica.
• Qual é a segurança do tratamento? Quais as medidas para interrupção, controle de toxicidade, reajuste de doses e resgate de eventuais complicações?
• Quais os aspectos legais e institucionais envolvidos no tratamento? Questões envolvendo a legislação dos países, as agências reguladoras, os sistemas públicos e privados de saúde.

Na próxima semana concluiremos este resumo da edição especial da Neurology.

Parte 8 – Tratamentos existentes e em estudo

O tratamento padrão atual é a cirurgia para retirada dos NFc um de cada vez (Figura 5).

A retirada cirúrgica do NFc remove completamente o tumor, o que evita sua volta (recidiva), mas apresenta algumas desvantagens: dor causada pela injeção de anestesia em cada NFc e demora no tempo da cirurgia (fazendo com que poucos NFc sejam retirados de cada vez – em torno de 10). Além disso, a cicatriz pode ser flácida e esgarçada, às vezes ficando maior do que o NFc que havia no local.

Por isso, há uma expectativa de que outras técnicas cirúrgicas ou medicamentos sejam desenvolvidos para o tratamento mais eficiente e menos dolorido de muitos NFc ao mesmo tempo.

A descoberta e o processo de desenvolvimentos de novos tratamentos ou medicamentos é longo, caro e incerto, levando de 7 a 10 anos para a aprovação de uma nova droga que possa ser utilizada por seres humanos. Envolve estudos de laboratório de biologia e farmacologia antes dos ensaios clínicos nos quais o medicamento é testado sobre seus efeitos e sua segurança. Por isso, todos os envolvidos no processo devem ser chamados a participar de cada etapa, incluindo as pessoas com as doenças em questão.

A NF1 é considerada uma doença rara e com poucos medicamentos desenvolvidos para o seu tratamento, o que aumenta as dificuldades acima mencionada, especialmente a variabilidade das manifestações da doença entre uma pessoa e outra e a os diferentes objetivos perseguidos nos tratamentos até o momento, como na Tabela 2.

Tabela 2 – Tratamentos para os neurofibromas cutâneos (NFc)
Tratamento (e limitações)	Tipo de NFc	Objetivo	Resultados
Eletrodissecação (Anestesia geral)	Pl, Se , Pe	Satisfação	Bom 450 NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Eletrodissecação (Anestesia geral)	Se e Pe	Satisfação	Bom Centenas NFc por sessão Cicatrizes pequenas
Laser (Pequenos tumores)	Pl, Se, Pe	Regressão e satisfação	Regular Até 10 NFc por sessão 50% regressão
Laser de CO2 (Infecções 15%)	Se e Pe	Dor, satisfação, segurança	Poucos estudos positivos
Abração por radiofrequência	Se e Pe	Satisfação	Poucos estudos positivos
Com medicamentos associados
Cetotifeno	Todas	Dor, prurido e prevenção	Poucos estudos positivos
Terapia fotodinâmica 1	Superficiais	Segurança	Ainda em estudo
Terapia fotodinâmica 2	Superficiais	Tempo para recidiva	Ainda em estudo
Ranibizumabe	Se e Pe	Redução do tamanho	Resultado inconclusivo
Imiquimode	Se e Pe	Redução do tamanho	Não foi eficaz
Rapamicina tópica	Não relatada	Segurança	Ainda em estudo
Selumetinibe	Superficial	Redução do tamanho	Ainda em estudo

Legenda: Pl: NFc plano; Se: séssil; Pe: pedunculado. Ver referências no artigo original: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29987132

Considerando-se o número relativamente pequeno de pessoas com NF1, a variabilidade dos sintomas e da apresentação dos NFc, assim como a necessidade de tratamento ano longo prazo, os estudos científicos novos e em andamento devem levar em consideração as vantagens e desvantagens de cada intervenção, de acordo com a Tabela 3.

Tabela 3 – Critérios para os tratamentos dos neurofibromas cutâneos (NFc)
Abordagem	Fenótipo ideal	Vantagens	Desvantagens
Sistêmica (drogas ingeridas, por exemplo)	Muitos NFc	Atingiria o corpo todo	Toxicidade
Tratamento tópico (ou local)	Poucos NFc	Baixa toxicidade	Penetração irregular na pele, dificuldade de formulação correta
Cirurgia	Poucos NFc	Baixa toxicidade Pode tratar poucos ou muitos de cada vez dependendo da técnica	Invasiva, cicatrização deficiente, pigmentação, recidiva, dor e disponibilidade

Segurança

Apesar de trazerem grande sofrimento às pessoas com NF1, os NFc não são tumores malignos, o que torna difícil a aprovação de um medicamento que possua grandes efeitos colaterais.