A Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) é a forma mais comum da doença e atinge uma em cada 3 mil pessoas em todo o mundo.

A NF1 geralmente é diagnosticada na infância. 

30% das pessoas com NF1 são diagnosticadas até o primeiro ano de vida, 97% são diagnosticadas até os 8 anos de idade e praticamente todas são diagnosticadas até os 20 anos de idade.

Apresentaremos a seguir a última atualização internacional ( VER ARTIGO COMPLETO AQUI EM INGLÊS ) para o diagnóstico da NF1.

Ver comentários do DR LOR sobre esta nova classificação no final desta página.

Para o diagnóstico da NF1 temos duas situações principais:

A – Quando a pessoa examinada NÃO POSSUI UM DOS PAIS com NF1 – neste caso precisamos da presença de dois dos critérios abaixo:

1 – Seis ou mais manchas café com leite (maiores do que 5 mm antes da puberdade ou maiores que 15 mm depois da puberdade) (a)

2 – Sardas nas axilas ou virilhas

3 – Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um plexiforme

4 – Glioma das vias ópticas

5 – Dois ou mais nódulos de Lisch (examinados pela lâmpada de fenda) ou duas ou mais anormalidades da coroide (examinadas pela tomografia de coerência óptica ou imagem por reflectância infravermelha)

6 – Lesão óssea típica: displasia do esfenoide ou tortuosidade anterolateral da tíbia ou pseudoartrose de um osso longo (b)

7 – Variante patogênica heterozigótica para o gene NF1 em 50% dos alelos de um tecido aparentemente normal como os leucócitos

B –  Quando a pessoa examinada é filho ou filho de alguém que tem NF1 – neste caso precisamos de APENAS um dos critérios acima.

Observações:

(a) Pelo menos um dos dois sinais pigmentares (manchas café com leite ou sardas) deve ser bilateral. Se estão presentes apenas manchas café com leite e sardas, o diagnóstico mais provável é NF1, mas excepcionalmente pode ser outro diagnóstico, como a Síndrome de Legius (ver em nosso site mais informações CLIQUE AQUI PARA O DIAGNÓSTICO DA SÍNDROME DE LEGIUS  ). 

(b) A displasia do esfenoide não é um critério isolado quando está associado a neurofibroma plexiforme orbital do mesmo lado.

A NF1 pode se manifestar na forma de MOSAICISMO, ou seja, apenas uma parte do corpo apresenta a doença. Ver como fazer o diagnóstico de NF1 em mosaicismo no final desta página.

 

Vejamos agora cada um dos critérios detalhadamente.

Critério 1 – Manchas café com leite (95% das pessoas com NF1)

Para o diagnóstico de NF1 precisamos encontrar várias (6 ou mais) manchas na pele, da cor do café com leite, que devem ser maiores do que meio centímetro antes da puberdade e maiores do que um centímetro e meio depois da puberdade. Geralmente estas manchas café com leite já estão presentes ao nascimento ou aparecem nos primeiros meses, são ovaladas e de coloração homogênea.

Mais de 95% das pessoas com NF1 apresentam as manchas café com leite.

   Figura 1 – Manchas café com leite e efélides

Critério 2 – Sardas nas axilas ou na região inguinal (chamadas também de efélides) (85% das pessoas com NF1)

A figura 1 mostra algumas manchas café com leite e também sardas debaixo do braço que são os dois sinais mais comuns na infância das pessoas com NF1. Precisamos encontrar pelo menos duas efélides axilares ou inguinais para ser considerado um critério diagnóstico e pelo menos uma delas deve ser de ambos os lados do corpo (bilaterais).

Critério 3 – Neurofibromas (85% das pessoas com NF1)

Nas pessoas com NF1 geralmente encontramos mais de dois neurofibromas.

Neurofibromas são nódulos que aparecem geralmente a partir dos dez anos de idade e podem ser encontrados na pele ou debaixo da pele, no trajeto dos nervos ou em órgãos profundos.

Mais de 85% das pessoas com NF1 apresentam neurofibromas.

Há quatro tipos de neurofibromas: cutâneos, subcutâneos macios, subcutâneos nodulares e plexiformes.

Antes de prosseguir na leitura, precisamos informar que precisamos mostrar algumas imagens que podem causar preocupação a você.

Neurofibromas cutâneos

Geralmente são arredondados, macios, ligeiramente rosados e indolores e inicialmente são pequenos (com poucos milímetros – ver Figura 2) e podem crescer lentamente ao longo dos anos e chegarem a um ou dois centímetros nas pessoas mais velhas.

Eles causam desconforto estético, mas nunca se transformam em tumores malignos.

Neurofibromas subcutâneos macios

Outro tipo de neurofibroma surge debaixo da pele e se comporta de maneira semelhante aos neurofibromas cutâneos. A Figura 2 mostra alguns neurofibromas cutâneos (acima da pele) e um neurofibroma subcutâneo (abaixo da pele), parecendo uma picada de inseto.

  

Figura 2 – Neurofibromas cutâneos e um subcutâneo macio

Neurofibromas subcutâneos nodulares 

O terceiro tipo de neurofibroma é formado por aqueles subcutâneos de consistência firme (como amêndoas sob a pele) e que podem acompanhar o trajeto dos nervos.

Os neurofibromas nodulares podem ser dolorosos espontaneamente ou quando tocados.

Numa pequena parte das pessoas com NF1 (cerca de 5 a 10%), estes neurofibromas aparecem nas raízes dos nervos que saem da medula espinhal e podem causar compressão da medula e problemas neurológicos.

Estes neurofibromas nodulares se comportam como os neurofibromas plexiformes (ver abaixo).

 

Figura 3 – Neurofibromas subcutâneos nodulares no trajeto dos nervos entre as costelas na primeira foto e na segunda foto no punho (4) associado com outros cutâneos (1).

Neurofibromas plexiformes (50% das pessoas com NF1)

O quarto tipo de neurofibroma é o chamado neurofibroma plexiforme (aparentam ser um novelo de nervos), que é congênito, ou seja, está presente desde o nascimento, embora muitas vezes não seja percebido de imediato.

Cerca de metade das pessoas com NF1 apresenta um ou mais neurofibromas plexiformes.

Os plexiformes costumam crescer mais na infância e depois podem se estabilizar, crescendo mais lentamente.

Os neurofibromas plexiformes podem se transformar em tumores malignos em cerca de 15% das pessoas com NF1 que nascem com eles.

Os plexiformes podem causar deformidades em qualquer parte do corpo, mas, para proteger os leitores de imagens preocupantes, somente mostraremos abaixo duas fotos de um mesmo neurofibroma plexiforme em uma criança.

 

Figura 4 – Neurofibroma plexiforme no tornozelo de uma menina com NF1, que cresceu nos anos seguintes e foi parcialmente retirado por meio de cirurgia.

Critério 4 – Dois ou mais Nódulos de Lisch (75% das pessoas)

Os nódulos de Lisch são pequenos nódulos na íris das pessoas com NF1, que não afetam a visão, mas que são típicos das pessoas com NF1.

Eles são vistos no exame oftalmológico comum.

 Figura 5 – Nódulos de Lisch indicados pela seta branca.

E/OU

Duas ou mais alterações coroidianas observadas na Tomografia de Coerência Óptica ou por imagem por reflectância infravermelha.

Figura 6 – Alterações coroideanas em pessoa com NF1 .

As setas mostram as placas hiper refletivas evidenciadas na retinografia com infra-vermelho.
A imagem  da Tomografia de Coerência Óptica passando pela imagem hiper refletiva da seta inferior mostra foco de hiper refletividade irregular localizado da coroide. (Imagem gentileza da Dra. Vanessa Waisberg).

Critério 5 – Glioma óptico (15% das pessoas com NF1)

Os gliomas óticos são tumores benignos de um ou dos dois nervos ópticos, que somente dão sintomas em 1% das pessoas com NF1. Eles são vistos na ressonância magnética, mas em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais nós não pedimos ressonância magnética apenas para diagnosticar gliomas ópticos, se não houver sintomas clínicos a esclarecer.

Os gliomas ópticos necessitam do acompanhamento por especialistas em NF1, especialmente para serem evitados tratamentos desnecessários.

Figura 6 – Imagem de ressonância magnética do encéfalo mostrando glioma no nervo óptico (indicado pelas setas brancas).

Critério 6 – Lesão óssea típica: displasia do esfenoide ou tortuosidade anterolateral da tíbia ou pseudoartrose de um osso longo (6% das pessoas com NF1)

Há dois tipos de displasias ósseas que são tipicamente encontradas em pessoas com NF1: a displasia da asa menor do esfenoide (2%) e a displasia da tíbia (4%).

Displasia do esfenoide

O esfenoide é um dos ossos do crânio que formam a cavidade dos olhos. Em cerca de 2 em cada 100 crianças com NF1 um ou ambos os esfenoides se apresentam desde o nascimento com crescimento alterado e este achado é um dos critérios típicos da doença. Esta complicação não aparece depois dos primeiros meses de vida.

A displasia do esfenoide pode trazer complicações importantes na estética da face e na função ocular e precisa ser acompanhada por médicos experientes nesta questão.

A displasia do esfenoide não conta como critério isolado se houver um neurofibroma plexiforme na mesma região.

Figura 7 – Displasia da asa menor do esfenoide direito numa criança com NF1.

Displasia de ossos longos

Cerca de 4% das crianças com NF1 já nascem com a a displasia de algum osso longo, geralmente de uma das tíbias, que são ossos da perna. Esta complicação da NF1 é congênita, ou seja, deve ser encontrada nos primeiros meses de vida.

A displasia na NF1 se apresenta como uma diminuição do calibre do osso, com redução da medula, tornando-o fino e quebradiço, podendo levar a fraturas espontâneas nos primeiros meses de vida.

A displasia da tíbia é uma complicação importante e também precisa do acompanhamento de pessoas especializadas neste problema.

 A    B C

Figura 8 – A) Displasia da tíbia esquerda; B) Radiografia correspondente mostrando a fratura da tíbia (chamada de pseudoartrose); C) Outra criança com três critérios para NF1: Manchas café com leite, neurofibroma plexiforme e displasia da tíbia direita.

Critério 7  – Variante patogênica heterozigótica para o gene NF1 em 50% dos alelos de um tecido aparentemente normal como os leucócitos

A NF1 pode ser causada por uma variante patogênica nova (surgida na formação dos espermatozoides ou dos óvulos – forma constitucional ou plena – ou durante o processo da formação do embrião – forma em mosaicismo).

A NF1 também pode ser causada por uma variante patogênica herdada de um dos pais que possui a doença, pois há a chance de 50% de do espermatozoide ou o óvulo conterem a mesma variante que causa a doença em um dos pais.

A doença não salta gerações, ou seja, não há chance, por exemplo, um avô com NF1 passar a NF1 para um neto ou neta, se os pais desta criança não tiverem a doença.

Observação:  O encontro de irmãos ou irmãs, ou filhos ou filhas com NF1  (que são parentes de primeiro grau) não mais se constitui num critério isolado para o diagnóstico da NF1, por causa da possibilidade de Síndrome de Deficiência Constitucional de Reparo do DNA (ver mais informações aqui: )

Outros achados e complicações

Outros sinais e sintomas podem aparecer na NF1, mas embora muito frequentes ainda não fazem parte dos critérios diagnósticos.

Por exemplo, ao longo da infância, outro problema comum é a dificuldade de aprendizado.

Outras complicações como cifoescoliose, hipertensão arterial e alguns tipos de câncer são mais comuns na NF1 do que na população em geral e merecem cuidados especializados.

No entanto, a maioria das pessoas com NF1 leva uma vida praticamente normal, mas precisa de apoio especializado e acompanhamento anual.

Os critérios para o diagnóstico correto da NF1, da NF2 e da SCH, às vezes são mais complexos e requerem consulta aos especialistas em NF, que podem ser solicitadas nos centros de referência nacionais e internacionais.

Apesar das neurofibromatoses ainda não terem CURA, elas têm TRATAMENTOS, os quais reduzem as complicações, orientam a paternidade e maternidade, aumentam a expectativa de vida e melhoram a qualidade de vida.

ONDE CUIDAR? Ver neste site as páginas Atendimento Médico

NF1 em Mosaicismo

Algumas pessoas apresentam a NF1 somente em partes do seu corpo, por isso esta forma da NF1 é chamada em mosaicismo

Como fazer o DIAGNÓSTICO DA NF1 NA FORMA EM MOSAICISMO?

O diagnóstico da forma em mosaicismo da neurofibromatose do tipo 1 é feito se qualquer dos critérios abaixo estiver presente:

1 – Variante patogênica heterozigótica para o gene NF1 em MENOS de 50% dos alelos de um tecido aparentemente normal como os leucócitos MAIS qualquer outro critério diagnóstico para NF1 (exceto um dos pais com NF1).

2 – Variante heterozigótica patogênica no gene NF1 que seja idêntica em dois diferentes tecidos anatomicamente independentes e aparentemente não afetados (na ausência de uma variante patogênica NF1 em tecido não afetado).

Observação: Neurofibroma e a pele hiper pigmentada acima dele contam como apenas um tecido; tecidos diferentes originados de uma mesma lesão primária contam apenas como um tecido.

3 – Distribuição claramente segmentar das manchas café com leite ou neurofibromas MAIS:

a.      Outro critério para NF1 (exceto um dos pais com NF1) – Se apenas manchas café com leite e sardas estão presentes, o diagnóstico mais provável é NF1 em mosaicismo, mas excepcionalmente pode ser Síndrome de Legius em mosaicismo ou a Síndrome de Deficiência Constitucional do Reparo do DNA.

ou

b.      Filho ou filha preenchendo os critérios diagnósticos para NF1.

4 – Somente um dos critérios para NF1 da lista abaixo:

a.      Sardas axilares ou inguinais

b.      Glioma das vias ópticas

c.       Dois ou mais nódulos de Lisch ou duas ou mais alterações na coroide

d.      Lesão óssea típica da NF1

e.      Dois ou mais neurofibromas

f.        Um neurofibroma plexiforme

MAIS

g.      Um filho ou filha com NF1

Para mais informações sobre aspectos clínicos da NF1 em mosaicismo CLIQUE AQUI 

Comentários do DR. LOR sobre os novos critérios diagnósticos (25/5/2021)

Estes novos critérios modificam um pouco aqueles adotados anteriormente (desde 1987) e são o resultado de 3 anos de trabalho (2017 – 2021) de um grupo internacional de especialistas em neurofibromatoses de diversos centros de referência, em diversos países, incluindo o nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais Centro, representado pelos médicos Nilton A. Rezende e Luiz Oswaldo C. Rodrigues, que participaram das etapas de discussões, ouvindo o coletivo de médicas e médicos do CRNF (Bruno C.L. Cota, Juliana F. de Souza, Luiza de O. Rodrigues e Renato S. Viana), mas não assinaram o texto final publicado.

O trabalho envolveu também associações e pessoas com neurofibromatoses, assim como alguns não especialistas em neurofibromatoses.

Vale ressaltar que, para a maioria das pessoas, os novos critérios adotados podem parecer semelhantes aos anteriores, mas as novas definições são um nítido progresso para os especialistas que trabalham com as pessoas com neurofibromatoses.

Alguns comentários a partir do artigo

Quando os únicos critérios presentes forem as alterações da pigmentação da pele (manchas café com leite e efélides), devemos considerar a possibilidade de outros diagnósticos, como, por exemplo, Síndrome de Legius, Síndrome de Noonan com múltiplos lentigos e Síndrome de Deficiência Constitucional de Reparo do DNA. Por isso, a realização de exame genético (painel para NF1, NF2 e SPRED1) deve ser realizado sempre que possível.

O exame oftalmológico tornou-se mais necessário para a confirmação do diagnóstico da NF1, pois as alterações da coroide agora são um dos critérios, pois possuem tanta sensibilidade e especificidade quanto os Nódulos de Lisch. Em outras palavras, elas somente são encontradas (abaixo dos 40 anos) em pessoas com NF1.

A presença de irmãos e irmãs, assim como filhos e filhas com sinais de NF1 deixaram de ser considerados como critérios diagnóstico. As razões para esta mudança são as seguintes:

  1. Se somente um irmão (ou irmã) é afetado, o diagnóstico pode ser Síndrome de Deficiência Constitucional de Reparo do DNA;
  2. Se um filho (ou filha) é afetado, a pessoa adulta que está sendo avaliada com apenas um outro critério (manchas café com leite, por exemplo), pode possuir a forma da NF1 em mosaicismo.

Análise genética

A análise genética tornou-se mais importante nos novos critérios e foi adotada a nova nomenclatura: no lugar de mutação, adotaremos a expressão variante. As variantes podem ser classificadas como:

  1. Benignas
  2. Provavelmente benignas
  3. De significado incerto
  4. Provavelmente patogênica (mais de 90% de certeza de causar a doença)
  5. Patogênica

É importante lembrar que a detecção de uma variante patogênica isoladamente, sem manifestações clínicas da doença não é diagnóstico de NF1 ou Síndrome de Légius: é preciso haver o segundo critério clínico. Por isso, estes casos requerem mais investigação clínica para esclarecer o diagnóstico.

As variantes podem se apresentar como germinativas (ocorrendo em células antes da fertilização, nos espermatozoides ou óvulos), em mosaicismo (ocorrendo em células após a fertilização do embrião) ou somáticas (ocorrendo em tecidos depois do desenvolvimento do embrião).

As pessoas com a NF1 na forma em mosaicismo (variante originada depois da fertilização) geralmente apresentam menor gravidade da doença do que as pessoas com a NF1 completa (originada numa célula germinativa) e a chance de transmitirem a doença é menor do que 50% em cada gestação. No entanto, se a variante for transmitida a um filho ou filho, a doença se manifestará na forma completa e sua gravidade será geralmente maior do que a forma em mosaicismo.

Critérios ortopédicos

Os novos critérios de 2021 adotaram um conceito novo para o critério das displasias ósseas na NF1, pois a maioria das crianças com NF1 (que tem alterações ortopédicas típicas) apresenta tortuosidade anterolateral da tíbia com estreitamento da medula óssea e espessamento cortical, podendo ou não surgir a pseudoartrose.

Para alguns sinais que são frequentemente encontrados nas pessoas com NF1, os dados científicos atuais ainda não são suficientes para quantificarmos sua sensibilidade e especificidade para se tornarem mais um critério diagnóstico para a NF1. Eles são:

  1. As famosas “manchinhas” nas ressonâncias (hiperintensidades em T2 na ressonância do encéfalo, atribuídas a vacuolização da mielina);
  2. Os nevus anêmicos (manchas claras na pele, que se tornam mais evidentes quando esfregamos a pele, provocando vermelhidã ao redor);
  3. Xantogranuloma juvenil (granulomas cutâneos amarelados que podem ser transitórios).

Recomendações gerais

Os autores são unânimes em recomendar que diante de alguém com o diagnóstico de NF1 já estabelecido por alguns critérios, os clínicos não devem sair à procura dos demais critérios. Não há necessidade de biópsias, ressonância sob sedação ou testes genéticos apenas para confirmar diagnóstico já evidenciado de outra forma.

Lembrar sempre que as ausências de manchas café com leite e neurofibromas são sugestivas de forma em mosaicismo ou outra situação incomum.

Num próximo artigo, o grupo internacional promete rever a terminologia das Neurofibromatoses. Há uma proposta de novos nomes para as diferentes doenças que faziam parte do nome genérico de Neurofibromatose. É possível que num futuro breve tenhamos pelo menos 5 doenças diferentes:

  • Neurofibromatose do tipo 1
  • Síndrome de Legius
  • Schwannomatose ligada ao gene NF2
  • Schwannomatose ligada ao gene SMARCB1
  • Schwannomatose ligada ao gene LZTR1

Mas isto é assunto para outro dia.

Dr. LOR