Posts

Temos culpa da mutação?

Ontem respondi parte da pergunta de uma família que indagava se alguma coisa poderia ter acontecido durante a gestação de sua filha, causando a sua doença, a NF1.

Apesar da família que me enviou a pergunta não ser de médicos ou profissionais da área biológica, imaginei que já conhecessem a informação de que a CAUSA ou as CAUSAS das mutações que provocam as neurofibromatoses ainda não é conhecida até o momento.
De qualquer forma, compreendo que esta atitude é natural entre todos nós seres humanos, que procuramos achar relações de causa e efeito em tudo que observamos. Nosso cérebro sempre procura padrões e não está preparado para lidar com o aleatório, com aquilo que acontece puramente por acaso (ver livro do Ramon Cosenza, comentado neste blog).
O problema é quando nesta busca por causas dos efeitos observados, identificamos suspeitos que imediatamente se tornam culpados pela doença de nossas crianças. Às vezes é o álcool do pai, outras o cigarro da mãe, pode ser o estresse da família, o primo que tem um problema mental, a alimentação rica nisso ou pobre naquilo, o agrotóxico nos alimentos. Esta busca além de injusta, pode terminar com sentimentos de hostilidade contra o outro (suposto culpado) ou contra nós mesmos: por fui fazer aquilo?
Infelizmente, até mesmo ideias religiosas podem ser usadas para “justificar” a doença: ela está pagando pelos pecados do pai ou da mãe, ou de vidas passadas, etc.
No entanto, nada, mas absolutamente nada mesmo, que ocorra durante a gestação deve contribuir para a existência da mutação (que já estava presente antes da fecundação, repito) e, consequentemente, da existência da doença, que irá se manifestar sempre que houver a mutação.
No entanto, uma vez que existe a mutação (no genótipo), ainda não sabemos se o curso da gestação poderia afetar a expressão corporal da mutação (o fenótipo): por exemplo, se a gravidade da doença poderia ser maior ou menor, se a dificuldade de aprendizagem seria mais acentuada ou não, se os sintomas seriam mais tardios ou precoces, etc. Ou seja, não sabemos os efeitos das condições da gestação, incluindo o estresse materno ou familiar, sobre a expressão clínica das neurofibromatoses.
Além disso, as formas raríssimas de neurofibromatose segmentar (que surgem depois da fecundação) merecem um estudo no futuro, pois não sabemos se há algo durante a gestação que poderia contribuir para o aparecimento da mutação em apenas uma célula que dará origem, por exemplo, a uma das pernas (ver neste blog neurofibromatose segmentar).
Portanto, independentemente da presença ou não da mutação num bebê, a sociedade precisa dar condições para que toda gestação seja realizada nas melhores condições ambientais possíveis: sociais, emocionais, de saúde e econômicas.

Estresse causa neurofibromatoses?

Nesta semana, um pai apresentou-me a seguinte pergunta: “Fiquei pensando em que momento ocorre a alteração do gene. É logo na concepção? Ou no desenvolvimento do óvulo? E também sobre o que pode causar a mutação. Fiquei matutando sobre isso porque me lembrei que apesar da gravidez da minha filha (que tem NF1) ter sida a mais calma de todos meus filhos, os meses que antecederam foram muito tumultuados e, quem sabe, forem essas pressões externas que fizeram acontecer a alteração do gene? ”
Esta pergunta ganha maior importância pelo fato de ter sido formulada por uma família com longa experiência em NF1 e por isso eu imaginava que já soubessem que a mutação no gene ocorre de forma aleatória, isto é, totalmente ao acaso e durante a formação do espermatozoide (80% das vezes) ou do óvulo (20% das vezes). Além disso, pensei já ter esclarecido esta questão neste blog algumas vezes (ver na caixa de assuntos deste blog), do qual a família é leitora assídua.
Por isso, vale a pena tentar tornar mais compreensível o problema.
Sabemos que a mutação (troca de uma letra, por exemplo, no código do DNA) acontece na duplicação do material genético que ocorre no testículo para formar o espermatozoide ou no ovário, para formar o óvulo. Ou seja, o problema acontece ANTES da fecundação e da gestação.
Quando o óvulo e o espermatozoide se encontram e dão origem a uma nova pessoa, todas as suas células serão formadas com metade dos genes provenientes do pai e outra metade proveniente da mãe. Durante a atividade natural das células, elas formam proteínas para o seu funcionamento, crescimento e metabolismo.
A metade genética que contiver a mutação no gene da NF1 (ou NF2 ou Schwannomatose) que veio no espermatozoide ou no óvulo, produzirá uma proteína defeituosa, porque o código genético para a sua formação está alterado, o que atrapalha o funcionamento da célula.
Quando a proteína defeituosa ou nenhuma proteína é produzida, o desenvolvimento do bebê fica prejudicado em algumas partes e ele nasce com alguns sinais e sintomas, que já são visíveis ao nascimento ou aparecem ao longo da vida, e que constituem a doença genética, no caso aqui, uma das neurofibromatoses.

Para não ficar muito longo este texto, amanhã concluirei minha opinião.

Tipos de mutação e gravidade na NF1

… sou sua leitora assídua. Gostaria de saber o significado deste resultado sobre NF1, se é leve ou grave, pois os médicos não souberam dizer. 
A avaliação demonstrou 3 alterações no gene NF1, mas apenas a mutação c.4832G sinal de menor T (p.R16111.) é patogênica, pois as outras duas alterações estão presentes nos pais, sendo benignas. Minha dúvida é (se) essa mutação é maligna? AICCM, de São Caetano, SP.

Cara A, obrigado por estar acompanhando o blog, pois acredito que a solução para nossa dificuldade de conhecimento dos profissionais sobre as NF é a divulgação de informações e a organização das famílias de pessoas com neurofibromatoses.

Não sou especialista em genética, mas sim clínico geral, e por isso pedi a ajuda do biólogo Frederico Scott Varella Malta, do setor de Pesquisa e Desenvolvimento do Laboratório Hermes Pardini, com quem estou desenvolvendo uma pesquisa sobre a análise genética na NF1 e enviei a ele sua mensagem.

Segundo o Frederico, é possível que o resultado “esteja se referindo a esta mutação c.4832G>T (p.R1611L). Esta simbologia significa que na sequência do cDNA houve uma substituição da base G (guanina) por uma T (timina) na posição 4832 que levou uma substituição de um aminoácido R (arginina) por uma L (Leucina) na posição 1611 na sequência da proteína”.

Sobre a capacidade desta proteína para causar doenças, Frederico disse: “não achei nada especificadamente sobre esta mutação, mas temos o dado de que ela foi a única a não estar presente nos pais (que não possuem a doença) e que também houve a substituição do aminoácido por outro de grupo funcional diferente. Quando isto ocorre, provavelmente podemos ter alteração na função da proteína”.

Agradeço ao Frederico a ajuda e acrescento que já foram identificadas mais de mil mutações diferentes no gene NF1 em pessoas com as mais diversas manifestações clínicas da doença. 

Há muitos anos os pesquisadores vêm tentando descobrir se existe alguma relação entre o tipo de mutação encontrada e as manifestações clínicas, a gravidade, a presença ou não de tumores mais preocupantes ou as dificuldades de aprendizado. 

Até recentemente, não havia qualquer relação bem estabelecida entre o tipo de mutação e as formas clínicas da doença.

No entanto, nos últimos anos descobriu-se que os 5% dos casos de NF1, aqueles mais graves, parecem estar relacionados com a perda completa do gene (chamada de deleção – ver neste blog um comentário que fiz sobre este problema).

Não me parece que o resultado que você recebeu seja uma deleção, portanto, creio que as mutações encontradas não estão relacionadas com formas mais graves da doença.

Testes genéticos para todos com neurofibromatoses?

No nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das da Universidade Federal de Minas Gerais temos adotado a conduta de somente pedir testes genéticos quando o resultado possa mudar a nossa conduta clínica.

Na maioria das pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) encontramos sinais clínicos suficientes para preenchermos os critérios diagnósticos com relativa facilidade. Assim, os testes de DNA têm sido reservados para situações de dúvida no diagnóstico e para o aconselhamento genético em alguns poucos casos.

No entanto, recentemente surgiu o conhecimento de que cerca de 5% das pessoas com NF1 apresentam formas mais graves da doença por causa de uma mutação genética especial chamada de deleção (ou microdeleções).

Nas pessoas sadias, o gene da NF1 codifica uma proteína necessária para o desenvolvimento normal dos tecidos. Na maior parte das pessoas com NF1, a proteína neurofibromina é defeituosa por causa de mutações no gene (ver figura). Nas chamadas deleções, grande parte (ou mesmo todo o gene e outros genes nas proximidades do mesmo cromossomo é perdida no momento da cópia genética para formar o espermatozoide ou o óvulo.

As pessoas com a deleção do gene NF1 podem apresentar algumas das características apresentadas no quadro abaixo, adaptado do livro “Neurofibromatose na prática clínica” da equipe de Manchester (Dra. Ferner, Dra. Huxon e Dr Evans, 2011).


  
Características
Frequência
Face especial (grande separação entre os olhos, pálpebras caídas, nariz mais grosso, aparência mais velha do que a idade) (Ver foto do livro citado)
89%
Estatura acima da média com mãos grandes e pés grandes
46%
Pectus excavatum
Pescoço largo,
Excesso de tecido macio nas mãos e pés
31%
31%
50%
Excesso de flexibilidade das articulações
Hipotonia muscular
Cistos ósseos
Pé plano
72%
44%
50%
17%
Tumor maligno da bainha do nervo periférico
20%
Atraso intelectual importante
Índice de inteligência (QI) menor que 70
Dificuldades de aprendizado
48%
38%
44%
Outras alterações mais frequentes do que nas demais pessoas com NF1: Doença cardíaca e Escoliose


Observando-se o quadro acima, percebemos que as pessoas com deleções do gene podem apresentar uma evolução mais grave, com grande carga de neurofibromas, com aparecimento precoce deles, de vários tipos, inclusive espinhais.

Assim, pode ser importante do ponto de vista clínico saber quem tem este tipo prognóstico pela análise do seu DNA para que possamos realizar melhor a supervisão médica.

Diante disso, iniciamos em 2014 um projeto de pesquisa em parceria com o Laboratório Hermes Pardini para desenvolvermos a tecnologia para a detecção de deleções no gene NF1 e, depois, realizarmos o sequenciamento genético completo das mutações. Para esta pesquisa, diversas pessoas com NF1 com e sem a suspeita de deleção, foram voluntárias, cedendo amostras de sangue para análise.

Nesta semana, recebi os 7 primeiros resultados desta pesquisa. Entre as 5 pessoas com NF1 analisadas, uma delas apresentou a deleção do gene da NF1.

Curiosamente, esta pessoa foi examinada também pelo Dr. Vincent Riccardi, quando ele esteve aqui no nosso Centro de Referência em 2014. Naquela ocasião, um dos médicos da nossa equipe disse ao Dr. Riccardi que aquele era um caso provável de deleção, pelo seu aspecto clínico. O Dr. Riccardi, que possui uma das maiores experiências clínicas do mundo em NF1, opinou que não lhe parecia um caso de deleção.

A importância do resultado da análise do DNA afinal ter mostrado que há, de fato, deleção do gene NF1 naquela pessoa, apesar da opinião em contrário de um grande especialista, indica que não é tão fácil fazer o diagnóstico de deleção clinicamente.

Isto aumenta a necessidade de realizarmos testes genéticos em mais pessoas com NF1 do que temos defendido até agora.