Tema 285 – Quanto tempo para a aprovação do novo medicamento para os plexiformes? (também em inglês)

“Dr. LOR, hoje faço uma pergunta sobre o tema do SELUMETINIBE. Sei que não é possível precisar data. Sabemos que as pesquisas demoram e tem etapas a serem cumpridas. Em medicamento pelo que tenho visto acredito que agora entrará na Fase 2 e depois na Fase 3, para depois ser liberada para produção caso seja aprovado. Quanto tempo deve durar esta Fase 2? E quanto tempo deverá estar disponível caso se mostre eficaz? E depois de quanto tempo liberado nos EUA costuma ser liberado no Brasil? Tem como o senhor fazer uma abordagem sobre este tema? E particularmente, se meu filho tiver a oportunidade de entrar em uma das próximas fases da pesquisa, seria melhor na Fase 2 ou na Fase 3? Ou melhor (esperar) chegar ao comércio? ” FP, de local não identificado.

Caro FP, obrigado pela sua pergunta, que considero muito importante. Para responder, preciso recuperar alguns conhecimentos que já temos discutido neste blog.

Este post ficará um pouco mais longo e por isso dividirei em partes que podem ser lidas aos poucos.

Este post também está disponível em inglês, adaptado pelo Dr. Nikolas Mata-Machado da NF Clinic at Amita Health/St. Alexius, em Chicago, Estados Unidos, no site da associação de apoio às pessoas com NF a Neurofibromatosis Midwest (ver aqui AQUI).

Parte 1 – Diferenças entre os neurofibromas

Para começar, lembro que o estudo com o SELUMETINIBE que nos deu esperança (ver aqui) precisa ser repetido por outro grupo de cientistas independentes da indústria farmacêutica que produz o remédio, para que possamos ter mais segurança de que o medicamento traz mais benefícios do que danos às pessoas.

Além disso, os próximos testes com o medicamento precisam levar em consideração se o SELUMETINIBE funciona da mesma forma para os diferentes tipos de neurofibromas plexiformes, se funciona apenas quando os neurofibromas estão crescendo e se funcionam em qualquer idade das pessoas que apresentam neurofibromas plexiformes.

Isto porque o comportamento dos neurofibromas plexiformes varia muito nas pessoas com neurofibromatose do tipo 1 quanto ao tipo, a taxa de crescimento e a idade das pessoas, como mostrou um estudo muito bem realizado em 2012, na Alemanha, pela equipe do Dr. Victor Mautner (ver artigo completo em inglês AQUI).

Os plexiformes podem ser difusos, ou nodulares, ou mistos e uma mesma pessoa pode apresentar um ou mais de cada um destes tipos. Os diferentes tipos apresentam crescimento e complicações variadas e uma mesma pessoa pode apresentar um plexiforme que está crescendo e outro que permanece do mesmo tamanho (ou até se reduz, veja adiante).

No entanto, no estudo em questão, por meio da ressonância magnética tridimensional de corpo inteiro, a equipe do Dr. Mautner examinou todos os plexiformes em conjunto, sem separar em difusos ou nodulares ou mistos.

Parte 2 – Resultados dos estudos na Alemanha

Segundo o estudo do grupo do Dr. Mautner, cerca da metade das 201 pessoas com NF1 apresentou neurofibromas plexiformes, sendo 40% internos, ou seja, visíveis nos estudos de imagem, e 30% superficiais, ou seja, visíveis no exame clínico.

Os plexiformes geralmente são congênitos, ou seja, já estão presentes no momento do nascimento. No estudo, aquelas pessoas que não possuíam plexiformes no início do estudo, não apresentaram novos tumores. Aquelas outras pessoas que já apresentavam plexiformes, desenvolveram novos tumores ao longo do estudo, numa taxa de 1 novo tumor a cada dois anos.

Este resultado sugere que quem não apresenta um plexiforme até o final da infância, provavelmente nunca desenvolverá este tumor ao longo da vida e esta é uma informação importante para as famílias.

Os pesquisadores também verificaram que os plexiformes podem ser pequenos ou grandes em volume: o tamanho médio encontrado foi de 86 mililitros (ou seja, cerca de quatro colheres de sopa), variando do menor com 5 mililitros ao maior com quase 6 litros.

A taxa de crescimento médio dos plexiformes foi de 3,7% ao ano, e foi influenciada pelo volume do tumor: quanto maior o volume inicial, maior a taxa de crescimento, que variou de -13,4% até + 111% ao ano.

Um achado surpreendente, pelo menos para mim, foi a diminuição de 3,4% do volume do plexiforme por ano em cerca de 35% dos adultos, sem qualquer tipo de medicamento ou cirurgia. Embora os autores tenham levantado a possibilidade de erro de medida, esta redução espontânea (ou erro de medida) precisa ser levada em conta nos estudos que testam medicamentos, como o SELUMETINIBE.

A taxa de crescimento dos plexiformes também variou conforme a idade, sendo maior na infância do que depois dos 18 anos. O mesmo grupo de cientistas já havia observado até 20% de aumento de volume por ano em crianças mais novas (ver AQUI resumo do artigo). Por exemplo, uma criança de 5 anos com um plexiforme com o volume de 200 ml (um copo comum) pode apresentar o tumor com cerca de 240 ml um ano depois.

Em torno dos 25 anos a taxa de aumento dos plexiformes já é bem menor, apenas cerca de 0,5% (meio por cento) ao ano. Ou seja, um adulto com 25 anos com um tumor de 200 ml estaria com um tumor de 201 ml no ano seguinte, ou seja, uma mudança praticamente imperceptível a olho nu.

Parte 3 – Efeitos da cirurgia sobre os plexiformes

Num outro estudo científico publicado no ano seguinte (2013), o mesmo grupo do Dr. Mautner apresentou novas informações sobre o comportamento dos plexiformes após tratamento cirúrgico (ver AQUI).

Estes resultados são fundamentais para compararmos os efeitos da cirurgia com o SELUMETINIBE ou outras drogas.

Os pesquisadores estudaram 52 pessoas com NF1, com a média de idade de 25 anos, que foram submetidas à cirurgia para tratamento de neurofibromas plexiformes por causa de dor (20), ou de deformidade estética (21), ou de déficit neurológico (16) ou por estas causas combinadas.

Os principais resultados da cirurgia foram: resolução completa dos sintomas em 46% das pessoas, resolução parcial em 10% e resultado inalterado em 31% dos casos operados. Os tumores voltaram (ou continuaram) a crescer em 23% das pessoas depois da cirurgia, e a análise mostrou que a cirurgia não interferiu na taxa de crescimento dos plexiformes.

Por outro lado, os efeitos indesejáveis da cirurgia foram complicações agudas, como sangramento, em 10% e dificuldades de cicatrização em 5%. Alguns pacientes (13%) desenvolveram novas queixas depois da cirurgia.

O melhor resultado observado com a cirurgia foi quando os médicos conseguiram remover completamente (a olho nu) os plexiformes e isto aconteceu em 25% dos casos, e estes tumores não voltaram a crescer até o final do acompanhamento (cerca de 3 anos). No entanto, estes tumores que puderam ser completamente ressecados eram os menores e mais superficiais e em pessoas acima dos 18 anos.

Em conclusão, os dois estudos comentados sugerem que as crianças com plexiformes mais volumosos apresentam a maior taxa de crescimento dos tumores e que a cirurgia dos plexiformes apresenta seus piores resultados nos tumores maiores e mais complexos (pescoço e cabeça) justamente nesta população.

Assim, os novos estudos com medicamentos (como o SELUMETINIBE) deveriam focar esta população na qual a cirurgia apresenta seus piores resultados.

Em outras palavras, precisam esclarecer se o medicamento deverá ser usado apenas nas crianças ou também nos adultos. Além disso, deveria ser usado apenas nos tumores que estão crescendo ou em todos eles?

Parte 4 – Então, qual seria a duração das novas fases das pesquisas com o SELUMETINIBE? 

Não sou capaz de responder precisamente sobre este medicamento, o SELUMETINIBE, porque ainda não conheço os detalhes do projeto de pesquisa. No entanto, de um modo geral, se a meta dos novos estudos continuar sendo a de diminuir em pelo menos 20% o tamanho do tumor inicial, será preciso um tempo de estudo suficientemente grande e parecido com o estudo original para este efeito ser observado, que foi de um ano e meio do uso do SELUMETINIBE.

Outro problema na determinação da duração de qualquer estudo com medicamentos é que ele pode ser interrompido quando se percebe que já se tem as respostas antes do prazo marcado, seja para o bem (efeitos positivos sobre a saúde) ou para o mal (efeitos tóxicos ou piora da saúde).

Portanto, de um modo geral, eu imagino que a duração de cada uma destas próximas fases da pesquisa com o SELUMETINIBE será em torno de 2 anos, para que ele seja definido como uma droga adequada ou não para o tratamento dos plexiformes. Isto, no plano das pesquisas científicas. Se o medicamento se mostrar efetivo, deverá ser submetido aos órgãos de vigilância sanitária nos Estados Unidos e no Brasil, o que pode levar mais um tempo que não sou capaz de definir com segurança.

Finalmente, o leitor FP havia perguntado se seu filho teria a oportunidade de entrar em uma das próximas fases da pesquisa ou se seria melhor esperar o medicamento chegar ao comércio.

Minha impressão é que o mais seguro para qualquer pessoa é receber uma medicação que seja adequada ao seu caso e que seja comprovadamente eficaz e somente depois de ter sido aprovada pelos órgãos reguladores, no nosso caso a ANVISA.