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Tema 262 – Por que gêmeos idênticos apresentam a NF1 de formas diferentes?

Comentei ontem que no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG acompanhamos 14 pessoas nascidas gêmeas, sendo 6 pares idênticos com ambos os gêmeos com NF1 e 2 pares fraternos (onde apenas um deles tem NF1).

No entanto, todos os pares de gêmeos “idênticos” apresentam algumas diferenças de expressão da doença entre cada um dos irmãos.

Por exemplo, num dos pares de gêmeos idênticos com NF1, um dos irmãos apresenta inteligência normal e grave cifoescoliose enquanto o outro apresenta grandes dificuldades de aprendizagem e a coluna vertebral sem qualquer problema.

Noutro par de gêmeas idênticas com NF1, uma das irmãs apresenta um grande neurofibroma plexiforme numa das pernas que evoluiu para um tumor maligno, felizmente tratado a tempo, enquanto a outra irmã não apresenta nenhum neurofibroma plexiforme.

Num terceiro exemplo, duas outras gêmeas idênticas com NF1 apresentam cifoescoliose distrófica, muito semelhante em aspecto e gravidade entre elas, mas uma delas apresenta um plexiforme e a outra não.

Um último exemplo, que contraria os anteriores, duas outras gêmeas com NF1, com cerca de 8 anos de idade, até este momento são quase realmente idênticas (somente as manchas café com leite são diferentes entre elas), pelo menos aos meus olhos, o que me torna incapaz de distingui-las pelo nome, o que muito as diverte durante as consultas. E note-se que tenho um bom treinamento em casa, pois um dos meus genros é gêmeo monozigótico.

Por que estas variações na expressão da NF1 acontecem?

Sabemos hoje que o nosso genoma é a matriz genética que herdamos de nossos pais, mas a expressão dos genes o longo da vida sofre a influência de fatores externos, chamados de efeitos epigenéticos.

Assim, desde a vida intrauterina, mínimos acontecimentos ao acaso, por exemplo a posição dentro do útero, a disponibilidade de nutrientes, os erros aleatórios de cópias dos genes (por exemplo no caso das manchas café com leite e dos neurofibromas plexiformes que são formados na vida intrauterina) podem afetar o desenvolvimento do bebê. As pequenas diferenças iniciais podem dar origem a histórias de vida completamente diferentes.

E assim teremos gêmeos idênticos… diferentes!

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Tema 261 – Qual a chance de nascerem gêmeos com NF1?


Comentei ontem que acompanhamos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG seis pares de gêmeos univitelinos (idênticos) com NF1 e dois outros pares de gêmeos fraternos.

A incidência de NF1 em qualquer população é de 1 em cada 3 mil crianças nascidas. Metade das crianças com NF1 herdou a mutação no gene de um dos seus pais que já possui a doença.


A outra metade das crianças com NF1 tem a doença por causa de mutações novas, ou seja, são variações genéticas que acontecem por acaso no momento da formação do espermatozoide ou do óvulo e que podem causar erros na produção de uma proteína chamada neurofibromina que é responsável pelo controle do crescimento das células e pelo desenvolvimento do bebê (ver na Cartilha “As manchinhas da Mariana” clicando AQUI).

Em outras palavras, há “meia” pessoa com mutação nova para a NF1 em cada 3 mil pessoas na população, logo, para termos uma “pessoa inteira” com mutação nova, precisamos de reunir 6 mil pessoas na população.

Assim, a chance de um casal sem NF1 vir a ter um filho (ou filha) com NF1 (mutação nova) é de cerca de 1 para 6000. Por outro lado, a chance de um casal em com um dos pais com NF1 vir a ter um filho (ou filha) também com NF1 (mutação herdada) é de 1 para 2, ou seja 50%.

Estas chances de mutação nova (1 para 6 mil no casal sem NF1) ou transmissão hereditária da mutação de um dos pais (1 para 2) se repetem no nascimento de gêmeos idênticos ou de gêmeos fraternos.

No entanto, o nascimento de gêmeos é um acontecimento mais raro do que o parto de um único bebê em nossa espécie. Embora haja uma variação entre 20 a 60 gestações de gêmeos em cada 1000 mulheres grávidas em outras partes do mundo, na América Latina os partos de gêmeos acontecem em cerca de 10 em cada 1000 gestações (1%).

Portanto, a probabilidade de encontramos na população brasileira gêmeos com NF1 é uma combinação destas duas incidências independentes (1 pessoa com NF1 em cada 3000 e uma pessoa gêmea em cada 100), ou seja, encontraremos uma pessoa gêmea com NF1 em cada 30 mil brasileiros.

Em nosso ambulatório acompanhamos 14 pessoas nascidas gêmeas (6 pares monozigóticos com ambos os gêmeos com NF1 e 2 pares fraternos onde apenas um deles tem NF1) em 970 registros até o momento, ou seja, cerca de 1 em cada 100 pessoas atendidas. Ou seja, o número de gêmeos (cerca de 1%) entre as pessoas com NF1 acompanha a sociedade brasileira.

Em outras palavras, não parece haver maior ou menor incidência de gêmeos nas pessoas com NF1.

Mas por que as manifestações da NF1 são diferentes, mesmo nos gêmeos “idênticos”?

Veremos amanhã.
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Por que alguns pares de gêmeos apresentam NF1 e outros não?

“Tenho gêmeos de 11 anos portadores de NF1. Eles têm muitas manchas café com leite. Um dos meninos apresenta pequenos neurofibromas, muitos na coxa, um no pescoço e um na língua. Ele praticamente não se queixa, mas gostaria de saber se o da língua é recomendável a retirada. Por conta do problema, também sofrem com dificuldades de aprendizado. É recomendável trabalhar com conteúdo escolar especial? Estou meio perdida, se puder me ajudar agradeço muito. ” RCS, de local não identificado.

Cara R, obrigado pela sua pergunta, pois ela me dá a oportunidade de tentar esclarecer melhor algumas questões.

Primeiro, como sempre digo, para orientar com segurança sobre questões específicas de uma pessoa (por exemplo, o neurofibroma da língua em um de seus filhos) preciso realizar um exame clínico pessoalmente. Para isto, estamos à disposição pelo SUS no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF-HC), e basta telefonar para agendar: 31 3409 9560.

Em termos gerais, nossa conduta no CRNF-HC é de que na NF1 não precisamos retirar um tumor só porque ele existe. Sempre devemos considerar que a maioria deles tem uma evolução benigna e os riscos e benefícios devem sempre ser levados em conta antes da decisão de uma cirurgia.

Atualmente podemos afirmar que, em termos gerais, sim, a NF1 causa dificuldades de aprendizado e pode se beneficiar de atenção especial e apoio pedagógico, assim como tratamentos fonoaudiológicos. Um elemento fundamental neste processo de apoio é a PACIÊNCIA com o ritmo mais lento de aprendizado que as crianças com NF1 apresentam.

É interessante saber que a dificuldade de aprendizagem escolar, psicomotora e social acontece em graus diferentes de gravidade, variando muito de uma pessoa para outra, até mesmo entre gêmeos “idênticos” (chamados de monozigóticos, antigamente chamados de univitelinos).

Em nosso Centro de Referência temos orientado alguns pares de gêmeos monozigóticos, ou seja, aqueles gêmeos formados pela divisão posterior de um embrião resultante da fecundação de apenas um óvulo por um espermatozoide (ver figura). Até o momento, são 6 pares de gêmeos monozigóticos, sendo 5 pares femininos e um par masculino. Todos estes pares de gêmeos monozigóticos apresentam a NF1.

Acompanhamos também dois outros pares de gêmeos (chamados hoje de dizigóticos e que correspondem a cerca de 2 em cada 3 pares de gêmeos) fraternos, ou seja, formados por embriões decorrentes da fecundação de dois óvulos por dois espermatozoides em separado (ver figura). Um destes pares é formado por dois homens e outro por um homem e uma mulher. Em ambos os pares, apenas um dos gêmeos apresenta a NF1.

Como se sabe, os gêmeos “idênticos” são formados com o mesmo genoma, metade dos genes herdada do pai (pelo espermatozoide) e metade dos genes herdada da mãe (pelo óvulo), ou seja, sua constituição genética é a mesma.

 

Já entre os gêmeos fraternos o genoma de cada um deles é tão diferente quanto o de quaisquer dois outros irmãos ou irmãs nascidos em épocas distintas, pois foram formados por dois espermatozoides com diferentes combinações genéticas herdadas do pai e dois óvulos também com diferentes combinações genéticas herdada da mãe (ver figura).

Quando ocorre a fecundação dos gêmeos idênticos, se o óvulo ou o espermatozoide traziam em si a mutação patológica no gene NF1, ambos os bebês apresentarão os sinais da doença. Ao contrário, na fecundação dos gêmeos fraternos, apenas um dos espermatozoides ou um dos óvulos pode conter a mutação patológica para o gene NF1 e somente aquele bebê resultante desta fecundação realizada com a mutação para NF1 expressará os sinais da doença, enquanto o outro nascerá sem a NF1. 


E qual é a chance de nascerem gêmeos com NF1?

Veremos amanhã.

/por