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Pergunta 208 – Os testes avaliam bem as dificuldades sociais na NF1?


Na semana passada, comentei sobre os resultados dos testes cognitivos realizados pela psicóloga Danielle de Souza Costa, que mostraram que a maioria das pessoas com NF1 (61%) se encontra dentro da média da população em geral, enquanto 35% está abaixo e apenas 3% acima da média.

Muitos destes testes neurológicos nos ajudam a compreender uma parte do problema das pessoas com NF1, aquelas dificuldades em realizar as tarefas mais conscientes e objetivas do cotidiano.

No entanto, a maior parte da nossa atividade mental é realizada de forma inconsciente, por exemplo, movemos todos os músculos necessários para evitar um buraco em nosso caminho enquanto continuamos a falar ao celular, ou sentimos que estamos entre amigos apenas pela expressão corporal do grupo, ou sorrimos para uma pessoa estranha quando cruzamos com ela para evitarmos agressões, ou, enfim, mudamos sem saber o tom de voz de acordo com a pessoa com quem conversamos.

Estas habilidades inconscientes são geneticamente determinadas e fazem parte do desenvolvimento de todo ser humano, habilitando-nos a viver em sociedade, porque somente sobrevivemos em grupos. No entanto, os grupos sociais humanos são muito complexos e viver neles exige grande capacidade de perceber indicadores sociais que são continuamente trocados entre as pessoas. É preciso ter muita atenção.

Para sermos socialmente integrados numa comunidade precisamos perceber, por exemplo, quando alguém está mentindo ou dizendo a verdade, quando o que foi dito é uma piada ou algo que deve ser levado a sério, quando é uma ironia ou um elogio sincero, quando alguém é um verdadeiro amigo ou apenas está interessado nas balas que levei para a escola.

Minha impressão é de que muitas pessoas com NF1 demoram mais para aprender estes indicadores sociais (ou mesmo não os possuem), porque apresentam dificuldade de “atenção social” em decorrência do desenvolvimento do sistema nervoso modificado pela falta da neurofibromina. O Dr. Vincent Riccardi acredita, inclusive, que o melhor nome para a neurofibromina deveria ser “atentina”, tamanha a importância que teria esta proteína no desenvolvimento cerebral que permite as habilidades sociais.

A “atentina” é tão importante para o desenvolvimento da atividade mental, que, na vida selvagem, os animais com NF1 não conseguem sobreviver, porque são incapazes de avaliar permanentemente todos os riscos e benefícios de cada situação.


Conversando sobre isto com o Riccardi, fiz para ele o cartum abaixo, que ele mandou emoldurar e está pendurado no escritório em sua casa na Califórnia. Na natureza, o camundongo com NF1 (no desenho indicado pelo símbolo da mutação nf+/-) é capturado pelo gavião, enquanto o camundongo sem a mutação (indicado pelo símbolo nf+/+) consegue escapar.
















Talvez por isso, algumas pessoas com NF1 apresentam resultados dos testes cognitivos dentro da média da população em geral, mas sofrem com dificuldades sociais, as quais limitam sua rede de amigos e influenciam sua capacidade de trabalhar e conviver.

Como enfrentar esta questão?

Primeiro, identificar e reconhecer as dificuldades sociais nas pessoas com NF1. Em seguida, tentar criar um ambiente que estimule o desenvolvimento das habilidades sociais das pessoas com NF1, evitando a discriminação social.

Neste sentido, qual é o papel dos atestados e relatórios médicos sobre dificuldades de aprendizado para as escolas? 


Falarei disso amanhã.
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Pergunta 205 – Problemas de fígado nas neurofibromatoses?

“Tenho um filho com 14 anos com NF1, ele já fez uma cirurgia no cérebro para a retirada de um tumor astrocitoma benigno quando tinha 9 anos de idade e passa por acompanhamento médico e faz exames sempre. Ele tem muita dificuldade na escola. Ele tem aumento no fígado e no baço gostaria de saber se é por causa da neurofibromatose e se esse aumento pode vir a causar outras complicações. Ele tem muita náusea, vômito e queimação no estomago e além da NF1 ele tem síndrome de Gilbert que causa aumento na bilirrubina e cor amarelada nos olhos e pele”. RPB, de Itaobim, São Paulo.

Cara R. Obrigado pela sua pergunta, que pode ser útil a várias pessoas que me perguntam se as neurofibromatoses atingem o fígado e outros órgãos digestivos.

Parece-me que seu filho tem a neurofibromatose do tipo 1 e você relata que ele tem também a doença de Gilbert.

Salvo um melhor conhecimento futuro, creio que é uma casualidade, ou seja, aconteceu totalmente por acaso, que seu filho tenha sido acometido por estas duas doenças ao mesmo tempo, pois elas não têm relação entre si.

Geralmente, na NF1 o fígado, os rins, os intestinos e os pulmões não são diretamente afetados pela doença, ou seja, funcionam normalmente. Ocasionalmente, ocorrem problemas ou sintomas relacionados com estes órgãos apenas quando eles são invadidos ou comprimidos por algum neurofibroma (geralmente os plexiformes profundos) que estão na sua proximidade.

Portanto, será preciso saber quais sintomas são relacionados com a NF1 e quais são decorrentes da Síndrome de Gilbert, e isto pode ser difícil em algumas situações.

A NF1 causa dificuldades de aprendizado e tumores no sistema nervoso, como você relatou sobre seu filho.

Já a náusea, a icterícia (pele e olhos amarelados), a dor abdominal e os aumentos do fígado e do baço provavelmente devem estar relacionados com a Síndrome de Gilbert, que é uma doença hereditária causada por diversos genes. Na Síndrome de Gilbert, há uma dificuldade em eliminar a bilirrubina, uma proteína que surge na renovação da hemoglobina.

A Síndrome de Gilbert pode permanecer com poucos sintomas ou aumentar a icterícia durante estresse (exercícios, insônia, cirurgias, jejum, infecções) ou ingestão de paracetamol (um medicamento que nós usamos frequentemente na NF1 para a dor de cabeça).

Além disso, a síndrome de Gilbert pode causar sintomas e sinais que também ocorrem em pessoas com NF1, como fadiga precoce (as pessoas com NF1 têm metade da capacidade aeróbica comparadas às pessoas sem NF1), baixo peso, tendência para a pressão baixa, intolerância a algumas comidas, ansiedade, palpitações e dificuldades cognitivas, de atenção e problemas de aprendizado (na escola ou no cotidiano).

Como vê, é preciso cuidado e atenção porque algumas vezes não será fácil sabermos o que está sendo causado pela NF1 e o que é resultado da Síndrome de Gilbert.

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Pergunta 202 – As pessoas com NF1 apresentam mais deficiência da Vitamina D?

Lembrando que as pessoas com NF1 apresentam mais displasias ósseas do que a população em geral, suspeitamos que a causa das displasias poderia estar relacionada com a falta da neurofibromina, mas também com deficiência de Vitamina D e de cálcio.

Além disso, há alguns anos, um grupo de pesquisadores da Alemanha publicou um estudo no qual as pessoas com NF1 apresentaram mais deficiência de Vitamina D do que os controles sem NF1. Além disso, quanto menor o nível de Vitamina D no sangue, mais neurofibromas cutâneos (clique AQUI para ver o trabalho). 

Este estudo despertou grande interesse em todos que trabalham com as neurofibromatoses, pois levantava uma hipótese de que a falta da Vitamina D poderia participar do crescimento dos neurofibromas cutâneos, um problema que traz sofrimento a tantas pessoas com NF1.

No entanto, a Alemanha fica localizada numa região do planeta onde há menor incidência de raios solares do que no Brasil, e nós sabemos que os níveis de Vitamina D dependem da quantidade de radiação solar que a pessoa recebe, além da cor da sua pele e da sua dieta. Por isso, resolvemos repetir o estudo sobre os níveis de Vitamina D em pessoas com NF1 no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Nossos resultados foram apresentados pelo Dr. Nilton Rezende e pela Dra. Juliana Souza no Congresso sobre Neurofibromatoses realizado em Oregon, nos Estados Unidos em 2009 (Children’s Tumor Foundation NF Conference). Verificamos que os níveis de Vitamina D de 28 pessoas com NF1 não foram diferentes daqueles medidos em 20 voluntários sem NF1, que foram convidados a participar de tal forma que os dois grupos (NF1 e não-NF1) eram semelhantes quanto à idade, ao sexo e local de residência. Curiosamente, ambos os grupos, com e sem NF1, apresentavam níveis de Vitamina D abaixo do ideal. Esta pesquisa foi repetida em 2010, com um grupo maior de pessoas com NF1, e os resultados se repetiram.

Interpretamos nossos estudos pensando que a radiação solar em Minas Gerais é maior do que na Alemanha e os brasileiros usam menos roupas, o que poderia anular as diferenças observadas pelos alemães, pois eles suspeitaram que as pessoas com NF1 teriam vergonha de expor seu corpo ao sol em ambientes abertos por causa dos neurofibromas. Em nenhum dos nossos estudos contamos ou medimos o tamanho dos neurofibromas, por causa das dificuldades técnicas para esta medida, como já comentei anteriormente (ver AQUI).

No entanto, nas pesquisas anteriores havíamos encontrado níveis de Vitamina D abaixo do ideal, por isso um novo estudo realizado pelo doutorando Marcio de Souza em nosso Centro mostrou que as pessoas com NF1 apresentam, em média, ingestão menor de Vitamina D do que as recomendações internacionais para uma dieta saudável (ver o artigo publicado AQUI).

Além disso, mesmo que os níveis de Vitamina D das pessoas com NF1 não sejam diferentes das pessoas sem NF1, perguntávamos: e se as pessoas com NF1 têm menos receptores nas células, ou seja, haveria Vitamina D circulando no sangue, mas os seus ossos, por exemplo, não seriam capazes de usar esta vitamina e assim ficariam mais fracos?

Por falta de condições técnicas, não pudemos responder a esta pergunta e por isso foi com grande satisfação que encontrei o excelente estudo realizado pelo grupo de Porto Alegre, sob a orientação da Dra. Patrícia Ashton-Prolla (ver AQUI o artigo completo) do Departamento de Genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

A Dra. Larissa Bueno e colaboradores também não encontraram níveis mais baixos de Vitamina D nas pessoas brasileiras com NF1, ao contrário de estudos europeus e norte-americanos (ver aqui os artigos dos grupos do MAUTNER e do STEVENSON). Além disso, as pesquisadoras gaúchas (9 mulheres e 3 homens no grupo – tenho que respeitar a maioria) não observaram relação entre variações genéticas nos receptores de Vitamina D e a NF1.

Portanto, apesar de ainda haver alguma controvérsia internacional sobre os níveis de Vitamina D nas pessoas com NF1, minha impressão atual é de que a causa das displasias ósseas não parece depender da Vitamina D, mas sim da falta da neurofibromina na vida intrauterina. 

Por outro lado, considerando que mesmo nas pessoas sem NF1 a Vitamina D é necessária para a saúde dos ossos, podemos supor que nas pessoas com NF1 (que apresentam tantas displasias ósseas) níveis ideais de Vitamina D seriam ainda mais necessários.

Em conclusão, recomendamos a todas as pessoas com NF1 que tomem banhos de sol, façam exercícios regulares e, para aquelas pessoas com NF1 e história de quedas frequentes, sugerimos acompanhamento inicial pela fisioterapia. Finalmente, uma dieta saudável deve fazer parte da alimentação de todos (ver AQUI sugestões de vida saudável para pessoas com NF1).

Para terminar, como já sabemos, o exame clínico anual da coluna e dos ossos é fundamental, especialmente no período de crescimento, e, se possível, acompanhado da medida dos níveis sanguíneos de Vitamina D, cálcio e hormônio da paratireoide. Caso necessária, a reposição diária de Vitamina D pura pode ser recomendada.

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Os ossos são mais fracos nas pessoas com NF1?

 

Nos últimos dias venho respondendo diversas perguntas sobre problemas ósseos que ocorrem com mais frequência nas pessoas com NF1 do que na população em geral.

 

Já comentei sobre dois grupos de problemas mais graves, os desvios da coluna (escoliose e cifoescoliose) e as displasias (da tíbia e da asa menor do esfenoide). Hoje veremos outros problemas ósseos relacionados com a NF1, que apesar de menos graves podem causar alguns transtornos na vida das pessoas que nasceram com eles.

De um modo geral, a NF1 reduz a resistência dos ossos, tornando-os mais fracos (a chamada osteopenia) e menos calcificados (osteomalácia), uma situação intermediária entre o osso normal e a osteoporose e até mesmo a osteoporose verdadeira (ver trabalho do grupo do Peltonen.

Estes problemas aparecem nas radiografias como ossos menos densos, menos mineralizados e com alterações no seu desenvolvimento e formato normais. A osteopenia, a osteomalácia e a osteoporose contribuem para as dificuldades de tratamento nas escolioses e na displasia da tíbia.

As pessoas com NF1 apresentam também menor força muscular e coordenação motora (ver AQUI o trabalho realizado em nosso Centro de Referência), o que as torna mais vulneráveis a quedas. Estas quedas mais frequentes associadas aos ossos menos resistentes fazem com que a chance de fraturas ósseas aumente nas pessoas com NF1. 


Outro problema encontrado em grande parte das pessoas com NF1 é a baixa estatura, o que significa que o esqueleto se desenvolve abaixo do tamanho médio da população, considerando a idade e o sexo da criança. Não sabemos ainda a causa da baixa estatura na NF1, mas sabemos que ela não responde bem aos tratamentos hormonais e por isso o hormônio do crescimento é contraindicado como tentativa de aumentar a estatura pelo risco colateral deste medicamento desenvolver tumores nas crianças com NF1.

Além da osteopenia e da baixa estatura, as pessoas com NF1 podem crescer com outras displasias ósseas menos graves do que da tíbia e do esfenoide, como o aumento da circunferência da cabeça, chamada de macrocrania (macro – grande, crania – crânio). A macrocrania é apenas um aumento do crânio e do cérebro um pouco além do desenvolvimento normal, que é mais acentuado nos meninos do que nas meninas, e que não causa problemas para a saúde.

A macrocrania não tem nenhuma relação com hidrocefalia, como infelizmente muitas pessoas e profissionais da saúde pensam, pois a macrocrania na NF1 acompanha o desenvolvimento da criança e não é causada por aumento da pressão dentro do cérebro. Não há necessidade de qualquer tratamento para a macrocrania na NF1.

Outras displasias ósseas congênitas mais comuns nas pessoas com NF1 do que na população em geral são algumas deformidades no tórax, como uma depressão na região do esterno (pectus excavatum) ou assimetria e elevação do esterno (pectus carinatum). Algumas destas displasias podem causar limitações para a saúde e seu tratamento requer cirurgia (ver AQUI uma revisão sobre o assunto).

Diante de todas estas alterações ósseas (desvios na coluna, displasias, macrocrania, baixa estatura e osteopenia), compreendemos porque é necessário o exame clínico anual da coluna e dos ossos das pessoas com NF1. Ocasionalmente, se algum novo problema é encontrado, pode ser necessária a realização de radiografias, da medida da densidade óssea e dos níveis sanguíneos de Vitamina D, cálcio e hormônio da paratireoide.

Por falar em Vitamina D, amanhã comentarei a suspeita de que as pessoas com NF1 apresentam deficiência de Vitamina D.

 

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Pergunta 198 – Qual o tratamento para os desvios da coluna na NF1?

“Minha filha com 7 anos foi diagnosticada com escoliose de 4 graus na coluna toracolombar. O médico recomendou natação e reavaliação em seis meses. Qual é o melhor tratamento para os desvios da coluna na NF1? ” VF, de Maracanaú, CE.

Cara V. Obrigado pela sua pergunta pertinente e provavelmente interessante para outras pessoas.

Algum problema na coluna vertebral pode acontecer em cerca de 10 a 30% das pessoas com NF1 e esta variação de dez por cento acontece por causa das diferenças entre os estudos médicos: alguns se dedicam mais a esta questão e registram qualquer alteração na coluna, enquanto outros só consideram os casos mais graves.

Os problemas na coluna vertebral podem ocorrer na região do pescoço (cervical), nas costas (torácica) ou na região lombar. Quando o ângulo principal acontece numa destas regiões, as outras se inclinam no sentido contrário para compensar e tentar manter a cabeça na posição correta.

Quando a curvatura da coluna acontece para a frente, chamamos de cifose, quando é para trás, chamamos de lordose e quando é para um dos lados, chamamos de escoliose. A escoliose é o desvio mais comum encontrado nas pessoas com NF1. Quando há uma mistura de duas curvaturas anormais, por exemplo para frente e para um lado, chamamos de cifoescoliose.

Na NF1 também podemos encontrar algum grau de retificação daquelas curvaturas normais da coluna, por exemplo, da lordose natural do pescoço, da cifose natural das costas ou da lordose natural da coluna lombar.

Os desvios da coluna vertebral nas pessoas com NF1 podem ser de três tipos: 1) funcional (causado por algum problema externo à coluna), 2) não-distrófico (sem deformidade do corpo vertebral) ou 3) distrófico (quer dizer com problemas no desenvolvimento ósseo do corpo vertebral).

No tipo não distrófico, o mais comum, os corpos vertebrais mantêm a sua forma normal e a coluna se inclina de forma suave e a curvatura envolve 8 a 10 corpos vertebrais (ver figura A).

No tipo distrófico, que acontece em cerca de 1% das pessoas com NF1, um ou dois corpos vertebrais apresentam problemas estruturais que levam a deformidades produzindo ângulos agudos que mudam subitamente a inclinação da coluna, seja para um lado (ver figura B), seja para a frente e para um lado (ver na figura a cifoescoliose).

No tipo funcional, problemas externos encontrados na NF1 podem ser a causa dos desvios na coluna: perda da força ou contratura muscular de um dos lados, membros inferiores de comprimento diferentes ou tumores (como os neurofibromas plexiformes) comprimindo a coluna.

A gravidade dos desvios da coluna na NF1 pode ser considerada LEVE (geralmente o tipo funcional), MODERADA (geralmente retificações e escolioses distróficas) ou GRAVE (geralmente a cifoescoliose distrófica).

A classificação da gravidade do desvio da coluna, portanto, depende do tipo (distrófico ou não), do ângulo da inclinação e dos sintomas que o desvio causa (por exemplo, dor, perda de função, risco de morte).

As condutas médicas em cada caso são diferentes e, para não ficar muito cansativo, falarei sobre elas na semana que vem.

Bom final de semana.

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Pergunta 196 – Estas fotos na internet ajudam ou atrapalham as pessoas com neurofibromatose?


Ontem recebi uma publicação eletrônica chamada “Alta Complexidade”, um instituto privado que se propõe a levar informações para as pessoas com problemas de saúde que requerem cuidados mais sofisticados, complexos e de alto custo.

A publicação trazia a notícia de que a “Comissão de Defesa dos Direitos das Pessoas com Deficiência da Câmara dos Deputados aprovou, com emenda, proposta que equipara a neurofibromatose (Síndrome de Von Recklinghausen) às outras deficiências físicas e intelectuais para garantir os mesmos direitos e benefícios sociais determinados na Constituição. ”

No entanto, a publicação ilustrou a reportagem com uma foto de um homem adulto com milhares de neurofibromas por todo o corpo. Esta foto, sem nenhuma legenda que a explicasse ou a justificasse, dá a entender que a “neurofibromatose” se manifesta daquela forma grave ou então que as pessoas com NF1 acabarão tendo aquela aparência.

A foto causa tanto espanto que não permite a simpatia por aquela pessoa doente. Eu não recomendo, mas se você deseja ver a imagem clique AQUI .

Imediatamente enviei à Alta Complexidade meu protesto contra a utilização daquele tipo de imagem numa publicação oficial, porque ela NÃO CORRESPONDE a aquilo que acontece com a maioria das pessoas com neurofibromatose (do tipo 1, no caso). Disse também que aquela foto poderia causar muito sofrimento aos milhares de brasileiros com NF e que não ela não aumentaria a empatia das outras pessoas para com a causa das neurofibromatoses.

Nossa experiência no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, atualmente com mais de 900 famílias com neurofibromatoses já cadastradas, indica que apenas menos de 1% das pessoas com NF1 atinge um estágio de tamanha gravidade como este. E por que?

Primeiro, porque existem grandes variações na apresentação da NF1, como já comentamos tantas vezes neste blog, mesmo entre pessoas com a mesma mutação no gene dentro de uma mesma família ou entre irmãos gêmeos univitelinos. Ou seja, há pessoas que apresentam mais neurofibromas cutâneos, outras menos.

Por exemplo, hoje mesmo acabo de receber um e-mail de E.M., de 48 anos, que teve seu diagnóstico de NF1 realizado somente este ano, quando entrou na menopausa, e alguns neurofibromas cutâneos começaram a aparecer somente agora. Ou seja, a gravidade do seu caso é mínima, pois levou uma vida normal até este momento sem nem mesmo saber que tinha NF1. O caso de E.M. representa cerca de 1 em cada 4 que tem NF1.

Segundo, porque há falta de médicos disponíveis para a população brasileira. Além de serem poucos profissionais disponíveis no Sistema Único de Saúde (por restrições financeiras do governo federal, dos estados e municípios), muitas pessoas que conseguem ser atendidas por cirurgiões para retirar seus neurofibromas, infelizmente escutam deles algumas frases como:

– Não adianta tirar, porque volta. Não vale a pena. (O que não é verdade, porque outro neurofibroma na região da cicatriz é um NOVO neurofibroma que iria crescer de qualquer forma).

– Quanto mais mexer, pior fica. (Embora o Professor Riccardi suspeite que os traumas físicos possam ter um papel no desenvolvimento dos neurofibromas, isto não está comprovado).

– Aqui no hospital público eu só posso retirar 6 neurofibromas, mas na minha clínica particular posso retirar mais. (São casos verídicos relatados por pessoas atendidas no nosso Centro de Referência, que me entristecem profundamente pela conduta antiética destes colegas).

– Você vai trocar um problema (neurofibroma) por outro (cicatriz), vai ficar feio da mesma forma. (Raramente as outras pessoas perguntam sobre uma cicatriz, mas sempre olham com medo para um neurofibroma e algumas expressam o seu medo: Isso pega?).

– Isso é benigno, não se preocupe, não precisa tirar porque não tem cura. (O velho conceito que confunde tratamento com cura, e tumor benigno na biópsia com efeitos “malignos” importantes dos neurofibromas sobre a qualidade de vida das pessoas com NF1).

E por aí afora vão certas respostas indelicadas de alguns médicos que não percebem o grande impacto que os neurofibromas trazem na vida das pessoas com NF1. Felizmente, há outros colegas que compreendem a importância da retirada dos neurofibromas cutâneos e ajudam as pessoas com NF1 a viver melhor e a evitar que cheguem à gravidade da foto em questão.

Terceiro, há pessoas com NF1 que, mesmo podendo, não querem retirar os neurofibromas por diversos motivos: 1) há os que acreditam que os neurofibromas são um castigo divino e que somente irão melhorar com a ajuda de orações (ver o caso do homem que foi beijado pelo Papa); 2) há os que procuram tratamentos alternativos sem comprovação científica e insistem neles por anos a fio até quando os neurofibromas já estão enormes; e 3) há os que não se preocupam com sua aparência, por levarem uma vida solitária em virtude da timidez e retraimento causados pela doença, algumas vezes bastante acentuado.

Portanto, se alguém quiser representar pessoas com neurofibromatose, sugiro que use a foto abaixo, realizada durante uma reunião da Associação Mineira de Apoio às pessoas com Neurofibromatoses. Nesta foto há várias pessoas com NF.

Veja como é difícil saber quais são elas.


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Pergunta 195 – Retirar um neurofibroma pode causar a perda do movimento da perna?


“Sobre o meu neurofibroma na coxa, que é muito doloroso, para o qual o senhor pediu e foi feito o exame PET CT, que deu no limite da normalidade (algum risco de transformação maligna), o cirurgião acha que se retirar o neurofibroma eu perderei alguns movimentos. O que devo fazer? ” THS, Indaiatuba, SP.

Cara T. Obrigado pelo retorno e pela confiança na minha opinião.

De fato, muitas pessoas com neurofibromas nodulares (abaixo da pele, ovoides, firmes e muitas vezes dolorosos) têm dúvidas parecidas com a sua. Vou tentar explicar porque podemos retirar alguns destes neurofibromas sem perder os movimentos musculares.

Olhando para a figura acima, você percebe que o neurofibroma está localizado num ramo de um nervo (número 1) onde há fibras nervosas sensitivas (azuis), ou seja, que levam a sensibilidade da pele para o cérebro (veja as setas pretas) onde ela será percebida de forma consciente. Observe que, ao lado do nervo 1 com o neurofibroma, existe outro nervo sadio, que também leva sensibilidade para o cérebro (nervo 2).

Acontece que quando o neurofibroma se forma, o nervo fica impedido de funcionar, portanto, o nervo 1 já está sem função desde o início do crescimento do neurofibroma. 


Como existem nervos ao redor da região inervada pelo nervo 1, que estão funcionando normalmente (como o nervo 2), a sensibilidade da pele não é muito alterada e a percepção da região inervada pelo neurofibroma geralmente não faz falta.

Já os movimentos, eles são realizados pelos músculos estimulados por nervos chamados motores (nervo 3). Geralmente eles não são afetados pelos neurofibromas que estão por perto. Por isso, se retirarmos apenas o neurofibroma sem tocarmos nos nervos motores, não haverá perda de movimentos. O nervo 1, que já estava inativo, não fará nenhuma falta depois da cirurgia.

No entanto, a maioria dos médicos procura retirar bastante tecido ao redor de qualquer tumor, com o receio natural de deixar alguma parte de um tumor maligno e ele voltar a crescer depois da cirurgia. Por isso, mesmo diante de um neurofibroma benigno, eles costumam ampliar a margem da cirurgia, o que pode atingir nervos sadios, inclusive nervos motores, o que pode resultar em perda de movimentos.

Por isso, temos pedido aos colegas cirurgiões que realizem apenas a remoção do neurofibroma que apresenta aumento do metabolismo no PET CT (como é o seu caso), tomando cuidado para não machucar os nervos vizinhos. Não há necessidade de retirar também linfonodos e outras estruturas próximas.

Então, qual seria a conduta mais adequada nestes casos? Abre-se a pele até atingir o neurofibroma, disseca-se apenas o neurofibroma e retira-se apenas ele. Como medida de segurança, pode-se fazer um corte do neurofibroma retirado (pelo método do congelamento) e examinar a lâmina no laboratório para ver se há sinais de malignidade.

Confirmando-se a benignidade (ou, no máximo, a forma chamada “atípica”, que acredito que deva ser seu caso, pelos exames clínicos e de imagem que já fizemos), simplesmente encerra-se a cirurgia. Se, numa eventualidade, ficar claro que há sinais de malignidade, a cirurgia pode se estender a outros tecidos nas proximidades do neurofibroma e que pareçam suspeitos aos olhos do cirurgião.

Compreendo que é difícil para os cirurgiões lidarem desta forma menos agressiva com os neurofibromas nas pessoas com NF1, porque no seu cotidiano eles estão acostumados a operar tumores mais invasivos e que precisam ser completamente removidos para que haja a cura da doença.

Espero que a pessoa que for realizar sua cirurgia possa ler este comentário e concordar com estas recomendações, as quais não são apenas minhas, mas dos especialistas em neurofibromatoses. Caso haja alguma dúvida, estou à disposição dela para uma conversa por telefone ou e-mail.

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Há estudo no Brasil usando o imatinibe nos neurofibromas plexiformes? – Parte 3 – Final

Ontem comentei sobre o estudo realizado na Universidade de Indiana nos Estados Unidos, usando o imatinibe em diversas pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes (quem desejar ver o artigo completo em inglês basta clicar AQUI – em inglês).

Outros estudos mais recentes sobre o uso de imatinibe em neurofibromas plexiformes inoperáveis em pessoas com NF1 apontam na mesma direção, ou seja, de que devemos continuar a estudar mais ampla e profundamente esta possibilidade terapêutica.

Algumas reflexões podem ser feitas sobre os resultados do Dr. Robertson e colaboradores, que deram origem ao nosso atual projeto de pesquisa.

A primeira delas é que não sabemos a taxa de crescimento dos plexiformes antes do tratamento com o imatinibe no estudo do grupo do Dr. Robertson. É possível que aqueles tumores com maior taxa de crescimento apresentem resposta melhor ao imatinibe do que os outros menos ativos? Será que a utilização inicial da tomografia computadorizada com emissão de pósitrons (PET CT) poderia definir o nível metabólico dos plexiformes e indicar os mais adequados para o uso do imatinibe?

Segundo, os autores relatam que o tamanho mínimo dos neurofibromas plexiformes deveria ser de 10 mm, ou seja, tumores muito pequenos para causar grandes riscos, de um modo geral. Não seria mais indicado o imatinibe para pessoas com plexiformes maiores (e, de preferência mais ativos, como vimos acima) e inoperáveis?

Terceiro, não sabemos se houve uma distinção segura entre os neurofibromas difusos (epineurais) e os neurofibromas nodulares (perineurais), os quais possuem origens embriológicas distintas, diferentes momentos de crescimento, diferentes padrões vasculares e possíveis diferenças nas barreiras teciduais à perfusão do medicamento. Não teria sido prudente a separação prévia ou retrospectiva dos efeitos do imatinibe sobre os neurofibromas difusos e os nodulares?

Quarto, sentimos falta de informação sobre os efeitos do imatinibe sobre os sintomas (como dor e disfunção neurológica) e a qualidade de vida das pessoas com o tratamento experimental. Não teria sido mais útil, para todos nós que trabalhamos na clínica e para as pessoas com NF1, se soubéssemos como o tratamento com o imatinibe foi percebido pelas pessoas que o usaram?

Finalmente, quando se busca corretamente a objetividade (medindo-se apenas o tamanho do tumor) não se corre o risco de perdermos informações que talvez sejam mais importantes para as pessoas com NF1, como dor, outros sintomas e qualidade de vida?

Por exemplo, outra pesquisa, realizada com 3 pessoas com NF1 e plexiformes inoperáveis, mostrou que a intensa dor neuropática (presente em muitos plexiformes, especialmente os nodulares), que é de difícil tratamento, praticamente foi eliminada com o uso de outro medicamento (sirolimus), sem que houvesse redução apreciável do tamanho dos tumores (ver aqui o trabalho completo). Portanto, o tamanho do tumor não é o único problema a ser resolvido.

De qualquer forma, a pesquisa do Dr. Robertson e colaboradores (2012) constitui uma base segura sobre a qual podemos formular a proposta de um novo estudo multicêntrico no Brasil.

Pretendemos realizar um estudo com 50 pessoas com NF1 (25 crianças e 25 adultos), as quais utilizariam o imatinibe em neurofibromas plexiformes inoperáveis e sintomáticos e em crescimento (avaliado pelo PET CT), medindo-se o tamanho do tumor e os efeitos clínicos sobre as pessoas, além de levarmos em conta as diferenças entre plexiformes difusos e plexiformes nodulares.

Estamos dando os passos necessários para este projeto, como submetê-lo aos Comitês de Ética em Pesquisa e buscar o financiamento (cerca de 400 mil reais) junto à Universidade Federal de Minas Gerais, à FAPEMIG e ao CNPq.

Quem sabe, algum leitor deste blog tem recursos financeiros para patrocinar este projeto?

 

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Pergunta 191 – Quais os resultados do imatinibe em neurofibromas plexiformes? – Parte 2

Continuando os comentários sobre o medicamento imatinibe, ontem eu disse que um grupo de pesquisadores, liderados pelo Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina de Indiana, em Indianápolis nos Estados Unidos, observou redução dos neurofibromas plexiformes provocados em camundongos geneticamente modificados. 

Em 2008, eles resolveram experimentar o medicamento em uma criança com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), que estava em estado crítico por causa de um neurofibroma plexiforme na cabeça e pescoço.

Era uma menina de 3 anos de idade, que havia nascido com um grande plexiforme que ocupava sua face, envolvendo a boca e a língua, e se espalhava para trás da cabeça e alcançava o crânio. 

O plexiforme envolvia e comprimia algumas estruturas vitais, como a artéria carótida, a veia jugular e vias aéreas superiores. Esta compressão causava sintomas graves de falta de ar, bloqueando o fluxo de ar para os pulmões e interrompendo o sono.

Sei que nem todos entendem imagens radiológicas, mas as figuras abaixo são ressonâncias magnéticas de parte da cabeça e do pescoço, vistas de frente e que foram realizadas antes (1) e depois (2) do tratamento com imatinibe durante 3 meses. 


A área mais escura (A) é ar ao redor da cabeça ou dentro das vias aéreas (D), a área cinza  é o corpo da menina (B) e a área mais clara (C) circundada por uma linha vermelha é o neurofibroma plexiforme. 

Acho que todos podem ver que a área dentro da linha vermelha (C) ficou menor na segunda ressonância (2), realizada depois do tratamento com o imatinibe. É possível observar como o espaço aumentou na via aérea (D), permitindo melhor respiração e sono.

É claro que os pesquisadores ficaram muito animados com este resultado. Quem desejar conhecer o trabalho original, em inglês, publicado numa das melhores revistas científicas do mundo, a Cell, basta clicar aqui. 

Os resultados em camundongos e este caso clínico da menina com plexiforme inoperável deram origem a um estudo maior, envolvendo mais pessoas, hospitais e universidades, e que foi realizado sob a coordenação da mesma universidade de Indiana, nos Estados Unidos. 

O Dr. Robertson e outros 24 colaboradores conseguiram reunir 36 voluntários, pessoas com NF1 entre 3 e 65 anos de idade, todas elas com neurofibromas plexiformes. As crianças receberam imatinibe por via oral na dose de 220 mg/m2 e os adultos 400 mg/m2 duas vezes por dia durante seis meses.

O imatinibe existe como genérico no Brasil e, apenas como ilustração, do ponto de vista de custo financeiro, hoje, no Brasil, o preço médio do tratamento de uma criança seria de 120 reais por dia e o de um adulto cerca de 250 reais por dia. O medicamento está disponível no SUS para outras doenças, como lembrei ontem.

O objetivo primário do estudo era atingir uma redução de pelo menos 20% do neurofibroma plexiforme, cujo tamanho foi medido em ressonâncias magnéticas repetidas. O estudo foi aprovado eticamente e recebeu financiamento do laboratório farmacêutico Novartis (um dos fabricantes do imatinibe) e da própria Universidade de Indiana.

Eles observaram que seis de todos os 36 voluntários (17%) atingiram o objetivo do tratamento, ou seja, apresentaram redução de pelo menos 20% do tamanho do tumor. Alguns voluntários não conseguiram completar os seis meses de tratamento por diversas razões, mas 23 receberam imatinibe por seis meses, e entre eles seis (26%) também apresentaram 20% de redução de um ou mais plexiformes.

Os efeitos colaterais observados foram: urticária (irritação e inflamação da pele e mucosas) em 5 pessoas, edema e aumento do peso em 6 pessoas, baixa reversível da contagem de leucócitos (neutrófilos) em 2 pessoas, hiperglicemia em uma delas e aumento de uma enzima hepática (aminotransferase) em uma.

A conclusão geral dos autores foi de que o estudo com o imatinibe deve ser ampliado para outras instituições de pesquisa para sabermos se é uma boa opção de tratamento para os neurofibromas plexiformes inoperáveis em pessoas com NF1.

Quem desejar conhecer o trabalho completo, basta clicar aqui.

Amanhã comentarei estes resultados do segundo estudo e o que pretendemos fazer no Brasil.


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Pergunta 190 – Imatinibe: quais são os resultados clínicos no tratamento dos neurofibromas plexiformes? – Parte 1

Como prometi na semana passada, apresentarei a partir de hoje, os resultados clínicos dos estudos sobre o uso de imatinibe no tratamento dos neurofibromas plexiformes.

O mesilato de imatinibe (nome do medicamento genérico) é uma droga bem conhecida pelos oncologistas, que a usam no tratamento de algumas doenças hematológicas (inclusive a leucemia mielógena crônica) e alguns tumores de crianças e adultos.

Sabemos que os neurofibromas plexiformes acometem cerca de 50% das pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), os quais surgem na vida intrauterina em qualquer parte do corpo e são de evolução imprevisível.

Os plexiformes são a principal causa de morte (transformação maligna) e de complicações entre as pessoas com NF1 (dor, deformidades estéticas e perdas funcionais). Tanto para os plexiformes difusos como para os nodulares, o tratamento atual disponível é cirúrgico (ver aqui revisão recente).

A conduta clínica deve ser definida em cada caso em função da localização do plexiforme, dos seus impactos na qualidade de vida da pessoa, da sua taxa de crescimento, dos sintomas que produz e do risco de transformação maligna. Diante de cada uma dessas situações, deve ser pesada a viabilidade da cirurgia e o risco cirúrgico.

O risco cirúrgico é sempre considerável, pois, além das dificuldades técnicas de cada caso (localização, estruturas vitais envolvidas), os plexiformes costumam sangrar muito durante o procedimento cirúrgico e para isto o banco de sangue deve estar de sobreaviso especial.

Assim, temos sugerido uma conduta para os cinco níveis de estado clínico dos plexiformes: (1) estável, (2) crescendo sem sintomas, (3) crescendo com sintomas (dor, disfunção neurológica, impacto estético), (4) crescendo com sintomas e risco de morte (sinais sugestivos de grande atividade celular, por exemplo, captação aumentada de glicose no PET CT) e (5) transformação maligna evidente.

Do ponto de vista da cirurgia, podemos considerar quatro níveis de dificuldades técnicas: (A) baixo (tumores superficiais, relativamente bem delimitados, de fácil acesso), (B) médio (tumores internos, porém ressecáveis, sem envolver estruturas vitais), (C) alto (tumores profundos, envolvendo estruturas internas, especialmente torácicas, plexos nervosos e sistema vascular), e (D) inviável (tumores inoperáveis, geralmente de grande volume, difusos e envolvendo estruturas vitais).

(Ver aqui postagem anterior neste blog com a Tabela de sugestão de condutas nos neurofibromas plexiformes nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1).

Os plexiformes sintomáticos (dor, deformidade e disfunção) e inoperáveis constituem o maior problema para as pessoas com NF1, motivo pelo qual têm sido buscados tratamentos medicamentosos capazes de reduzir a dor, o volume e os seus impactos sobre a saúde.

Com a descoberta de que o crescimento dos plexiformes depende (pelo menos em parte) de um tipo de receptor (chamado de KIT) nos mastócitos, a inibição destes receptores com mesilato de imatinibe foi experimentada em camundongos e diminuiu os plexiformes daqueles animais geneticamente modificados para NF1.

Animados com os resultados obtidos em camundongos, em 2008, um grupo de pesquisadores do Departamento de Pediatria da Universidade de Indianápolis, nos Estados Unidos, tratou com imatinibe uma criança com NF1 em estado crítico por causa de um grande plexiforme na sua cabeça e pescoço, e ela melhorou muito.

Amanhã, vamos ver em detalhes o caso desta menina.
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