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Tema 251 – Puberdade precoce na NF1

“Meu filho tem NF1 e glioma óptico. Por causa das alterações no crescimento dele e no comportamento, o senhor suspeitou de puberdade precoce. O exame de idade óssea deu 12 anos, mas ele tem apenas 8 anos de idade. A endocrinologista quer entrar com a medicação chamada “leuprorrelina” na dose de 3,75 mg por dia. O que o senhor acha? ” PEM, de Uberaba, MG.

Cara P, obrigado pelas informações e pela pergunta.

Sabemos que a complicação endocrinológica mais comum da NF1 é a puberdade precoce, ou seja, o desenvolvimento de características sexuais e mudanças de comportamento compatíveis com a puberdade, mas antes da hora: em meninas abaixo dos 7 anos e em meninos abaixo dos 9 anos de idade.

A puberdade precoce acomete cerca de 1 a 3% das crianças com NF1, mais os meninos do que as meninas, e geralmente está associada com um tumor benigno chamado glioma, que pode atingir o nervo óptico e outras partes do sistema nervoso central.

Já comentei sobre a puberdade precoce neste blog anteriormente (ver AQUI).

Ainda não é bem conhecida a forma como a NF1 provoca a puberdade precoce, mas admitimos que aconteça uma estimulação anormal dos hormônios produzidos em certas regiões do cérebro que estão próximas do nervo óptico, regiões estas chamadas de hipotálamo e hipófise.

É meio complicado, mas podemos tentar entender como acontece.

Em condições normais, à medida que uma criança se aproxima dos 11 anos de idade, sua programação genética começa a produzir alguns hormônios, chamados de Hormônios Liberadores de Gonadotrofinas (gônada é o nome médico para as glândulas sexuais, ovário ou testículo; e trofina quer dizer estimulante do crescimento ou da atividade). A sigla para estes hormônios geralmente é usada em inglês (para sofrimento de todos os povos que falam outras línguas) e nos resultados de exames de laboratório aparecem como GnRH (Gonadotrophin Release Hormone).

Liberadas no hipotálamo, as GnRH estimulam a hipófise a produzir dois outros hormônios que vão para a circulação sanguínea:

1) Um hormônio estimulador do crescimento dos folículos ovarianos (em inglês Folicular Stimulating Hormone, FSH), os quais passam então a amadurecer os óvulos que já haviam sido formados nos ovários das mulheres desde quando elas estavam no útero de suas mães. O mesmo FSH também estimula as células que produzem a formação de espermatozoides nos homens.

2) O outro hormônio produzido na hipófise segue pela circulação até uma parte dos folículos, chamada de corpo lúteo e por isso este segundo hormônio se chama Hormônio Luteinizante (LH em inglês). Estimulados pelo LH, os folículos começam a sintetizar o hormônio estrógeno. Como sabemos, o estrógeno aumentado na circulação produz no corpo das mulheres o aparecimento das características femininas determinadas pelo seu genoma XX.

O mesmo LH nos homens estimula nos testículos a síntese de testosterona, o que irá produzir as características masculinas de acordo com o seu genoma XY.

Portanto, a puberdade é uma consequência final do aumento de liberação cerebral de GnRH, com a produção de FSH e LH, os quais atuam sobre ovários (ou testículos) que passam a sintetizar estrógeno (meninas) ou testosterona (meninos).

Na puberdade, quando estas maiores quantidades de estrógeno (ou de testosterona) circulam no sangue, isto se constitui num sinal para que o crescimento ósseo comece a ser interrompido, ou seja, os hormônios sexuais causam a soldadura das epífises ósseas, aquela camada de tecido ósseo responsável pelo crescimento dos ossos longos. Desta forma, um tempo depois de iniciada a produção de estrógeno (ou testosterona) a pessoa termina o seu crescimento, o que acontece em torno dos 18 aos 20 anos.

Entre as pessoas com NF1, algumas delas parecem produzir certos hormônios hipotalâmicos e hipofisários em maiores quantidades, como o próprio GnRH comentado acima e outros hormônios controladores do crescimento corporal (GH em inglês), da função tireoidiana (TSH, em inglês) e da lactação (a prolactina).

Aparentemente, este descontrole hormonal do GnRH na NF1 seria a causa da puberdade precoce. Por isso o tratamento consiste em aplicar um medicamento cuja estrutura química é semelhante ao GnRH (como a leuprorrelina), o qual se liga de forma duradoura aos receptores do GnRH na hipófise, inibindo assim a produção de FSH e LH, o que interrompe a puberdade precoce e faz com que as características sexuais e comportamentais regridam.

O tratamento geralmente é eficaz, fazendo com que as crianças voltem a crescer normalmente, para retomar sua puberdade na ocasião adequada.

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Parte 3 – Relato da Dra. Juliana Ferreira de Souza sobre o Congresso de Neurofibromatoses nos Estados Unidos 2016

Ainda o Simpósio Satélite Educacional

Tema 6 – Manejo clínico do glioma de baixo grau – “não óptico” na NF1 (Dr. Roger Packer)
· O tronco cerebral é a localização mais comum destes tumores;

· A conduta expectante e a observação da evolução do tumor estão indicadas, inicialmente;

“Aqui houve uma discussão (inconclusiva, como poderíamos imaginar) sobre qual seria a indicação: de biópsia, do momento ideal para a biópsia das lesões (que forem passíveis de biópsia) e de abordagem cirúrgica das mesmas”. 

· A quimioterapia é o tratamento indicado: vincristina e carboplatina;

· “Bevacizumabe” e “Irinotecan” são a última opção terapêutica;

“Alvos da cascata Ras, já explorados para o tratamento dos gliomas de baixo grau, sem grande sucesso até aqui: mTOR (tarceva e rapamicina), MAPK (inibidores da MEK). A ablação por laser, guiada por RNM, apresenta-se como uma nova opção terapêutica a ser testada.”

Novas possibilidade terapêuticas para os gliomas de baixo grau na NF1 (Dr. Mark Kieran)

· Diferentes pontos da cascata Ras são considerados como potenciais alvos terapêuticos, considerando seu papel na gênese dos tumores na NF1. Assim sendo: RAF, MEK e ERK seriam responsáveis pela proliferação celular, enquanto P13k, AKT e mTOR estariam relacionados à maior “sobrevida” celular. Novas drogas direcionadas a estes pontos específicos da cascata Ras estão em teste;

· Everolimus (inibidor mTOR) está em fase 2 de ensaio clínico para glioma de baixo grau na NF1: em indivíduos já tratados com a quimioterapia convencional indicada e ainda assim com evolução do tumor (RNM);

· MEK 162 (inibidor MEK) está em fase 1 de ensaio clínico para crianças com glioma de baixo grau progressivo;

· BRAF V600E (inibidor da RAF) e um inibidor BRAF tipo 2 estão sendo testados em crianças com glioma de baixo grau;

“Aqui não estou bem certa se para a população em geral ou só para indivíduos com NF1.”

· Uma das maiores dificuldades encontradas é a capacidade do medicamento ultrapassar a barreira hematoencefálica e obter boas concentrações destas drogas no cérebro (penetração de 2 a 4%) observada.

Tema 7 – Meningiomas na NF2: Aspectos clínicos (Dr. Justin Jordan), Abordagem cirúrgica (Dr. Michel Kalamarides), Mutações (Dr. Miriam Smith)

· Incidência média de 50%, com predomínio entre as mulheres, em qualquer local do cérebro;

· 33% dos indivíduos com NF2 apresentam meningioma espinhal;

· As mutações germinativas tendem a ser pequenas, enquanto as mutações somáticas (“second hit”) tendem a ser grandes;

· Tratamento: observação, cirurgia, radioterapia, quimioterapia;

· RNM com contraste para o acompanhamento, após diagnóstico a cada (3-6 meses);

· Os meningiomas espinhais e aqueles localizados na base do crânio são os mais difíceis de abordar cirurgicamente;

· O risco de malignização dos meningiomas é muito baixo sem radiação, mas há aumento do risco relativo de malignização com a radiação;

· Hormonioterapia e quimioterapia tradicional não são efetivas para o tratamento dos meningiomas.

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REVISÃO DO MÊS 01 – Avanços terapêuticos para os tumores das neurofibromatoses – Parte 1

Como prometido ontem, dou início hoje à REVISÃO DO MÊS, que será sempre uma revisão científica recente sobre as NF. 


Esta primeira revisão foi escrita pelos médicos Jaishri Blakeley e Scott Plotkin, da Faculdade de Medicina de Harvard, e  publicada em maio de 2016 na revista Neuro-Oncology (ver aqui link para o ARTIGO COMPLETO completo em inglês).

Os autores iniciam sua revisão afirmando que as neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) são doenças raras que possuem em comum o fato de serem propensas à formação de tumores. Isto porque as NF resultam de alterações (mutações) nos genes que codificam proteínas que regulam o crescimento das células.

Costumo imaginar que um gene é como uma senha, destas que usamos em cartões de crédito, só que seria uma senha gigantesca, formada por milhares de letras em sequência. Basta errarmos uma letra em nossa senha e nosso cartão não é reconhecido; da mesma forma, uma mutação genética é a troca de uma ou mais letras no gene e por isso ele não funciona corretamente na hora de formar a proteína correspondente.

Nas NF, o gene que deveria produzir uma proteína controladora do crescimento celular apresenta uma mutação, então o resultado é que as células podem crescer de forma descontrolada, ou seja, podem formar tumores.

Todas as pessoas com NF nascem com a mutação genética em apenas um dos alelos (na metade do cromossomo herdada do pai ou na metade herdada da mãe). Quando ocorre a mutação na outra metade do cromossomo numa determinada célula, aquela célula pode começar a se multiplicar indefinidamente, ou seja, ela se torna potencialmente formadora de um tumor.

Se os tumores forem formados por células normais, apenas em maior número do que o esperado, eles são chamados de “benignos” (embora este termo não represente o impacto do tumor sobre a expectativa ou qualidade de vida da pessoa). Se as células apresentarem estrutura anormal, os tumores são considerados “malignos” (aqui, sim, o termo corresponde a um risco para a vida da pessoa).

A grande maioria dos tumores nas NF são do tipo benigno, embora haja uma possibilidade de transformação para o tipo maligno em alguns deles, especialmente na NF1. No entanto, mesmo sendo em sua maioria benignos, os tumores nas NF são tumores formados em tecidos relacionados com o sistema nervoso, podendo afetar as funções neurológicas, causando limitações à vida. Por isso, o tratamento das NF constitui um desafio único para os especialistas em oncologia.

Os autores declaram que conhecer os mecanismos celulares dos tumores nas NF, especialmente a NF1, poderia ajudar a compreender outros tipos de cânceres que apresentam problemas em comum. Por exemplo, a maioria dos tumores sólidos (da mama, tireoide, próstata, colo, reto, pulmão e cérebro) apresentam a mesma hiperatividade celular da NF1 numa etapa chamada RAS.

Além disso, mutações no gene NF1 estão relacionadas a diversos tumores encontrados em pessoas sem NF1 (glioblastoma, leucemia mielomonocítica juvenil, melanoma neurotrófico, tumor do estroma gástrico, feocromocitoma, adenocarcinoma primário pulmonar, câncer de mama e de ovário).

Os tumores encontrados nas NF correspondem à metade de todos os tumores do sistema nervoso diagnosticados em todo o mundo, afetando milhões de pessoas, e para os quais ainda não temos tratamentos aprovados.

A identificação dos genes relacionados com as NF (NF1, NF2, LZTR1 e SMARCB1) permite agora a identificação do local exato onde ocorre a desregulação do controle celular, o que abre novas portas para as tentativas de tratamento. Ou seja, sabendo-se em qual etapa do processo de reprodução celular se encontra o problema, pode-se tentar drogas específicas para reparar aquele mecanismo celular.

Além dos possíveis benefícios resultantes destes novos tratamentos para as pessoas com NF, outros milhões de outras pessoas com aqueles cânceres que possuem semelhanças com os tumores da NF também poderão ser beneficiadas.

Amanhã continuo esta REVISÃO DO MÊS com novas informações sobre as NF.

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Pergunta 233 – Por que não se estudam os “tratamentos alternativos” para as NF com os métodos científicos?

Ontem afirmei que desconheço informações científicas sobre possíveis efeitos dos chamados “tratamentos alternativos” para as NF porque não existem estudos empregando os métodos adotados pela ciência nestas questões. Naturalmente, surge a pergunta: e por que não se estudam estas possibilidades terapêuticas na NF com métodos científicos?

Há duas respostas para isto.

A primeira resposta se refere à própria natureza dos problemas das NF. Sabemos que as manifestações das NF são múltiplas, complexas, e muito diferentes de uma pessoa para outra, e de evolução imprevisível. Isso tudo dificulta a sua medida objetiva que é exigida pela ciência. Veja, por exemplo, um comentário anterior sobre as dificuldades de medirmos cientificamente o crescimento dos neurofibromas cutâneos, um problema aparentemente simples (porque está visível aos nossos olhos), mas para o qual ainda não temos um método adequado para saber se eles estão crescendo ou não (VER AQUI).

Assim, mesmo os estudos científicos com medicamentos convencionais (como Lovastatina, Cetotifeno ou Imatinibe, por exemplo) enfrentam as dificuldades naturais da complexidade e variabilidade das neurofibromatoses. Por isso, demoram vários anos para chegar a conclusões seguras, custam grande investimento de pessoal e recursos financeiros e produzem resultados lentamente, passo a passo.

A segunda resposta é sobre a natureza do método científico. Todo estudo científico começa com uma hipótese a ser testada, ou seja, uma pergunta para a qual exista alguma suspeita de que seja verdadeira. Por exemplo, será que o medicamento Lovastatina (usado há muitos anos para baixar o colesterol) poderia melhorar as dificuldades de aprendizado escolar em crianças com NF1? Por que chegamos a esta pergunta? Porque um grupo de cientistas observara antes que camundongos geneticamente modificados para NF1 melhoraram o seu desempenho cognitivo em testes de laboratório. Ou seja, dali surgiu uma hipótese a ser testada em seres humanos.

Quando nós, cientistas, voltamos nossos olhos para os chamados tratamentos alternativos, não encontramos boas hipóteses a serem testadas nas pessoas com NF. Por exemplo, vamos imaginar um estudo que pode parecer interessante à primeira vista: será que banhos de lama na cidade de Lambari, Minas Gerais, poderiam diminuir os neurofibromas cutâneos?

Hum… Qual seria o efeito esperado por trás desta ideia? Talvez a lama pudesse conter elementos minerais que associados ao calor levariam à inibição do crescimento dos neurofibromas…. Será? Pode ser que sim, pode ser que não, ainda não o sabemos.

Nosso primeiro passo científico deve ser buscar algum estudo na literatura científica mundial que tenha testado banhos de lama em pessoas com NF1. Fui ao PubMed, o maior portal de artigos científicos do mundo (ver aqui o portal AQUI), e nada encontrei em termos de banhos de lama em geral, muito menos com a lama específica de Lambari. Este primeiro resultado nos faz pensar que esta ideia do banho de lama pode ser um caminho totalmente original ou pode se tratar de uma ideia equivocada.

Ainda com a lama de Lambari em mente, o segundo passo seria verificar se banhos de lama poderiam ter algum efeito em outras doenças, parecidas ou não com a NF1. Encontrei, novamente no PubMed, apenas cinco revisões científicas sobre os possíveis efeitos de banhos de lama em algumas doenças: fibromialgia, osteoartrite, psoríase, dermatite atópica, vitiligo, eczemas e reabilitação ortopédica. Os bons resultados dos banhos de lama nestas doenças não foram muito evidentes, do meu ponto de vista.

Além disso, nenhuma daquelas doenças estudadas nos banhos de lama possui mecanismos genéticos semelhantes aos processos envolvidos no crescimento dos neurofibromas. Algumas são doenças do sistema imune, outras são inflamatórias, outras são traumáticas. E, para completar, há um relato de transmissão de doenças infecciosas por meio dos banhos de lama, ou seja, um efeito colateral a ser considerado.

A gente começa a achar que nossa ideia de estudar banhos de lama na NF1 não tem uma boa justificativa científica. Num último recurso, haveria, pelo menos, algum relato de pessoas com NF1 que se submeteram a banhos de lama em Lambari e melhoraram (ou pioraram) de forma evidente os seus neurofibromas? Desconheço, pelo menos, por enquanto.

Em conclusão, ainda que conseguíssemos medir cientificamente o crescimento (ou diminuição) dos neurofibromas de forma segura, parece-me que não valeria a pena gastarmos meses e meses de dedicação dos voluntários com NF1 e do trabalho de cientistas, assim como recursos financeiros públicos nesta pesquisa sobre os efeitos dos banhos de lama sobre o crescimento dos neurofibromas cutâneos.

Você pode repetir os mesmos passos, que seguimos acima para o banho de lama, em todos os “tratamentos alternativos” já mencionados por mim: práticas relacionadas às medicinas antigas (chás, homeopatia, banhos, hidroterapia), dietas (alimentos especiais) práticas físicas (acupuntura, exercícios, meditação) para saber se há uma boa hipótese de estudo neles, a qual valha a pena para realizarmos um estudo científico para testar a sua possível eficácia nas NF.

Eu já tentei e ainda não encontrei.
Quem sabe você descobre algo nesse sentido?

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Pergunta 231 – Há medicamentos específicos para NF?

“… O meu noivo é portador da NF1, faz acompanhamento frequente por meio de exames e consultas de rotina. Além disso, faz uso contínuo de medicamentos muito fortes e que não fazem o efeito esperado… cada vez que ele volta de uma consulta, vem com uma receita de remédios diferente”. NG, de local não identificado.

Cara N, continuando as respostas à sua pergunta de ontem, vamos falar hoje sobre medicamentos para NF e tratamento “alternativo.

Como sempre recordo a todos que me enviam perguntas pessoais, para responder com segurança devemos examinar pessoalmente seu noivo e para isto estamos à sua disposição pelo Sistema Único de Saúde no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Basta enviar um e-mail para agendar: adermato@hc.ufmg.br

Começando pelos medicamentos que ele usa, mesmo que você não tenha mencionado o nome dos remédios, é possível imaginar que estejam sendo receitados para ele medicamentos que não são específicos para a NF1, porque até este momento não existem medicamentos destinados ao tratamento da NF1.

Por exemplo, é possível que ele esteja usando algum analgésico (dor de cabeça crônica, por exemplo, é bastante comum em pessoas com NF1), ou para insônia (dificuldades para iniciar o sono ou para dormir várias horas seguidas também são comuns na as pessoas com NF1), ou para ansiedade (problemas de ajustes sociais e de comportamento podem ocorrer em pessoas com NF1), ou para convulsões (cerca de 10% das pessoas com NF1 apresentam convulsões em algum momento de sua vida), ou para outros sintomas que não são relacionados com a NF1.

Alguns medicamentos desenvolvidos para outros problemas de saúde têm sido testados em estudos científicos nas pessoas com NF1 em determinadas situações. Por exemplo, a Lovastatina é um medicamento criado há muitos anos para reduzir os níveis de colesterol e que talvez venha a ser útil nas dificuldades de aprendizado das pessoas com NF1.

O Cetotifeno é um medicamento desenvolvido também há muitos anos para o tratamento da asma alérgica e que o Dr. Vincent Riccardi experimentou como inibidor do crescimento dos neurofibromas, uma hipótese que ainda precisa ser comprovada com estudos mais amplos.

O Imatinibe é uma droga desenvolvida e utilizada no tratamento de certos tipos de tumores sólidos e que está sendo estudada nos casos de neurofibromas plexiformes em crescimento e sintomáticos.

Apesar de não existirem medicamentos para os problemas específicos da NF1, como deter o crescimento dos neurofibromas, dos gliomas ou das displasias ósseas, todas as pessoas com NF1 podem se beneficiar dos medicamentos já desenvolvidos para as complicações da sua doença que se comportam de maneira semelhante nas pessoas sem NF1. Por exemplo, se houver dor, podemos usar analgésicos como qualquer outra pessoa; se houver ansiedade, podemos recorrer à terapia psicológica assim como aos medicamentos próprios para as dificuldades psíquicas.

É natural que a maioria das pessoas com NF (e suas famílias) imagine que num dado momento será “descoberta” a “cura” das neurofibromatoses e que isto se dará por meio de “uma” droga (ou medicamento), de preferência algo “natural” ou “alternativo”, e, melhor ainda seria, que esta cura será alcançada com algum tipo de dieta ou alimento especial.

No entanto, para enfrentarmos os problemas de forma eficiente, precisamos vê-los de forma realista. Otimismo e pessimismo não ajudam a mudar a realidade.

Diante da grande complexidade das neurofibromatoses e da sua variabilidade de manifestação de uma pessoa para outra, acredito que é mais provável que sejam desenvolvidos (e de forma lenta) vários medicamentos destinados a controlar as diversas complicações das NF.

Assim, no momento, penso que é na busca do controle das complicações das NF que os cientistas devem investir sua energia, porque a “cura” das doenças genéticas possui grandes desafios, como já comentei anteriormente neste blog (para ver a discussão sobre CURA ou TRATAMENTO CLIQUE AQUI).

Amanhã, concluirei minha resposta para NG sobre tratamentos “alternativos” nas NF.

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Pergunta 229 – Novo passo com o medicamento bevacizumabe para tratar a NF2?

“Tenho NF do tipo 2, com um schwannoma no nervo vestibular dos dois lados e perda da audição de 30% no lado direito. Tenho muito medo de realizar a cirurgia. Ouvi falar de um remédio chamado Avastin. Há alguma novidade sobre isso? ”. FPPB, de Londrina, Paraná.

Caro F. Obrigado pela sua pergunta, porque ela abre a oportunidade de falar um pouco para as pessoas com NF2. Aliás, na semana passada recebi o gentil pedido de uma associação de pessoas com NF2 que residem na Argentina, chamada CLAN2 (CLIQUE AQUI para ver o endereço do grupo no Facebook), solicitando minha permissão para traduzirem para o espanhol os textos publicados aqui. Claro que concordei e disse que é uma grande satisfação saber que os comentários aqui publicados estão sendo úteis.

Respondendo à pergunta do FP, de Londrina, peço-lhe que leia também um texto sobre este mesmo assunto, o uso do Avastin ® (nome comercial do medicamento bevacizumabe) na NF2, que publiquei em 2 de outubro de 2015 (CLIQUE AQUI).

Desde aquele texto, o que posso acrescentar hoje são os resultados de mais um estudo com a droga na NF2, agora feito pelo grupo do Dr. Scott Plotkin, de Boston, recentemente publicado (maio de 2016) na revista Journal of Clinical Oncology (CLIQUE AQUI para ver o artigo completo).

Em resumo, os pesquisadores administraram bevacizumabe para 14 voluntários com NF2 e tumores no nervo vestibular na dose de 7,5 mg por quilograma de peso corporal a cada 3 semanas, durante um ano, e depois acompanharam estas pessoas por mais 6 meses após o término do tratamento.

O principal objetivo do estudo foi saber se o bevacizumabe seria capaz de melhorar a audição, a qual medida num teste para avaliar a capacidade de reconhecimento de palavras. Além disso, eles analisaram a tolerância ao medicamento, seus efeitos colaterais, o tamanho dos tumores na ressonância magnética, a durabilidade do efeito e algumas substâncias sanguíneas relacionadas ao crescimento de tumores.

O primeiro dado que me chamou a atenção no estudo foi que a variação da idade dos voluntários foi grande e assimétrica, ou seja, a mediana foi 30 anos, mas as idades variaram muito, de 14 a 79 anos. Os autores não esclareceram se esta pessoa de 79 anos tinha mesmo NF2 (ou se as outras pessoas acima de 30 anos) ou seria um caso de schwannoma esporádico.

Além disso, para entrar no estudo como voluntárias, as pessoas precisavam apresentar perda progressiva da audição. Novamente, o grupo era formado por pessoas em situações clínicas bem diferentes entre si: a mediana da redução do reconhecimento de palavras antes do tratamento com bevacizumabe foi de 60%, mas com uma variação entre 13% e 82%. Ou seja, havia pessoas com discreta perda auditiva e outras com grande perda auditiva. Além disso, não compreendi bem qual foi o tempo de acompanhamento prévio de cada voluntário para ser medida a “perda progressiva da audição”, um dos critérios adotados para entrada no estudo.

Ao final do tratamento, 5 (36%) dos 14 voluntários apresentavam melhora auditiva, a qual perdurou por 3 meses. Ou seja, o objetivo principal foi atingido em menos da metade das pessoas que receberam o bevacizumabe.

Além disso, 8 (57%) dos 14 indivíduos apresentaram melhora temporária da audição, um deles permaneceu estável, mas nenhum apresentou piora da audição ao longo de 1 ano e 6 meses de duração do estudo. Admitindo que antes do tratamento todos apresentavam perda progressiva da audição, a ausência de piora em 1 ano e meio sugere um resultado benéfico do bevacizumabe.

A redução do volume do tumor em pelo menos 20% do tamanho original foi observada em 6 (43%) dos 14 voluntários.

Três pessoas (21%) apresentaram efeitos colaterais importantes (Grau 3): hipertensão arterial (2) e púrpura trombocitopênica (1, uma complicação da coagulação sanguínea).

Alguns marcadores sanguíneos correlacionaram-se estatisticamente com os resultados do bevacizumabe sobre a audição e a redução do volume dos schwannomas vestibulares, sugerindo mecanismos de ação para o medicamento.

Em sua conclusão, os autores acham que os resultados que eles encontraram precisam ser confirmados em estudos ampliados, com maior número de pessoas, para que o medicamento seja sistematicamente recomendado na NF2.

Na minha opinião, sou obrigado a repetir que, infelizmente, o bevacizumabe ainda não é uma BOA opção de tratamento. Por enquanto, creio que devemos seguir o tratamento padrão (cirurgia quando necessária – ver post anteriores) e torcer para que outra alternativa melhor do que o bevacizumabe seja descoberta.

Amanhã volto a falar de outra descoberta importante do mesmo grupo de cientistas sobre como evoluem anualmente os schwannomas na NF2.

 

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Pergunta 219 – Suplemento alimentar no Facebook melhora NF?

“Olá Doutor LOR, me deparei com um grupo de pessoas com NF dos Estados Unidos no Facebook, onde muitas estão comentando e postando sobre o uso de um suplemento alimentar de Curcuma longa, a princípio achei duas fotos de pessoas que estão fazendo uso e que aparentemente parece ter melhorado um pouco o tamanho dos neurofibromas, sou um pouco cético com esse tipo de medicina natural e evito ao máximo qualquer tipo de medicamento, então gostaria de saber a sua opinião sobre, já tinha visto? ” AF, de local não identificado.

Caro A, obrigado pela sua pergunta, que também foi feita a mim por outras pessoas, pois me parece que o assunto dominou as páginas do Facebook recentemente entre as pessoas com neurofibromatoses.

Revi meus arquivos científicos e procurei atualizar as informações que dispunha sobre os possíveis efeitos da curcumina (a substância química diferuloilmetano) sobre as neurofibromatoses.

A meu ver, há apenas dois estudos plenamente confiáveis sobre o tema: um do grupo alemão coordenado pelo Dr. Victor Mautner (ver o artigo completo AQUI) e outro do grupo norte americano coordenado pela Dra. Nancy Ratner (ver o artigo completo AQUI ). Mautner e Ratner são pesquisadores envolvidos com as neurofibromatoses há muitos anos e muito respeitados no meio científico.


Ambos são estudos de laboratório, realizados em cultura de tecidos (Mautner) e enxertos de tecidos em animais (Ratner). Ambos trabalharam apenas com células retiradas de neurofibrossarcomas (tumor maligno da bainha do nervo periférico), que podem acontecer em pessoas com neurofibromatose do tipo 1.

Ambos os estudos mostraram que a adição de curcumina diretamente sobre as células aumentou o efeito de agentes inibidores do crescimento das células cancerosas.

Além desses dois estudos, encontrei outros três, sobre os quais precisamos de manter cautela pois seus autores possuem interesses comerciais em produtos vendidos com a curcumina.

Dois deles são da autoria de Hiroshi Maruta, sobre o qual já comentei neste blog suas ideias sobre o uso de própolis nas neurofibromatoses (ver AQUI ).

O Dr. Maruta é sócio do Instituto NF Cure localizado na Austrália, que produz e vende produtos fitoterápicos à base de curcumina e outras ervas. Dr. Maruta apresenta suas ideias sobre uma causa única para as mais variadas doenças, misturando num pacote estranho e confuso o diabetes, as neurofibromatoses, a asma, a artrite, a epilepsia, a depressão, as infecções viróticas, a esquizofrenia, a dificuldade de aprendizado e etc. e promete tratar todas elas com seus produtos comerciais.

Mais uma vez, penso que o Dr. Maruta busca lucrar com o desespero das pessoas em busca de uma cura para as NF com dois novos artigos envolvendo a curcumina (ver AQUI e AQUI). Sinceramente, não creio ser possível confiar nas afirmativas do Dr. Maruta, pois ele nunca apresenta resultados de estudos cientificamente controlados.


Um último estudo que encontrei no PubMed, que menciona a curcumina relacionada com as NF, foi publicado por um grupo de cientistas sob a coordenação de Razelle Kurzrock, do Departamento de Investigação de Terapias para o Câncer, do Anderson Cancer Center, localizado em Houston, Texas, nos Estados Unidos (ver o artigo completo AQUI).

Este estudo do grupo de Kurzrock foi realizado com cultura de tecido criado a partir de células com mutação para o gene NF2 e os autores encontraram que a curcumina adicionada a um inibidor da formação da proteína do estresse induzida pelo calor (HSP70) reduziu o crescimento das células tumorais.

O estudo também observa que a biodisponibilidade (capacidade de uma substância atingir os tecidos alvo) da curcumina comercializada atualmente ainda é um fator limitante para seu uso em seres humanos e que novos produtos estão sendo testados para superar este problema. Curiosamente, o Dr. Kurzrock possui uma patente e recebe rendimentos dos lucros gerados pelas vendas de um produto que pretende exatamente resolver esta dificuldade.

Em resumo, apesar destes poucos resultados positivos da curcumina em estudos de laboratório, ainda estamos distantes do momento em que poderemos recomendar o seu uso em seres humanos com a segurança de que estaremos prescrevendo um medicamento eficiente.

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Entusiasmo às pampas!

Na semana passada estive no Hospital de Clínicas de Porto Alegre participando de um seminário sobre “cura ou tratamentos” nas neurofibromatoses, a convite da Dra. Patrícia Asthon-Prolla (foto), médica geneticista, Professora de genética da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Coordenadora da Rede Brasileira de Câncer Hereditário.

Participaram também do seminário cerca de 30 pessoas, entre as quais as médicas Cristina Brinckmann Oliveira Netto e Marjeane Hockmuller, afetiva e efetivamente engajadas no atendimento de pessoas com neurofibromatoses. Havia também outros profissionais da genética, da pediatria, da cirurgia, da enfermagem, da psicologia e da biomedicina.

Fui carinhosamente recebido pela equipe médica do Centro de Pesquisa Experimental, coordenado pela Professora Ursula Matte, que pertence ao Hospital de Clínicas, e é um centro de referência latino-americano em genética médica para a Organização Mundial da Saúde.

O ambulatório de genodermatoses abriu suas portas para as pessoas com neurofibromatoses desde 2008. Na vista da semana passada, tive a oportunidade de participar do atendimento ambulatorial de algumas famílias com neurofibromatose do tipo 1, realizado de forma muito cuidadosa pela equipe do HC e pudemos discutir de forma muito produtiva as condutas em cada caso.

Além disso, fiquei muito bem impressionado com os trabalhos de pós-graduação que estão sendo desenvolvidos pela psicóloga Julia Protas (qualidade de vida nas pessoas com NF1) e pela biomédica Clevia Rosset (análise molecular de aspectos genéticos da NF1, NF2 e esclerose tuberosa) sob as orientações das professoras Patrícia Ashton-Prolla e Cristina Netto.

Ao final da tarde, depois de várias horas de excelentes diálogos entre nós, voltei com a grande esperança de que o entusiasmo contagiante, a dedicação e a competência daquela equipe são sinais promissores de um futuro melhor para todas as pessoas com neurofibromatoses.

Parabéns, Patrícia, Cristina, Marjeane, Julia, Clevia e demais colaboradores. Longa vida para a cooperação que estamos iniciando.

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Pergunta 206 – Pulso de luz e vitamina nas manchas café com leite?

“Tenho NF e muitas manchas efélides pelo corpo. Estava olhando sobre “Luz intensa pulsada” e também cremes “despigmentantes”. Eles funcionam em quem tem NF?” F. de Boa Esperança, Minas Gerais.

Caro F. Obrigado pela sua pergunta que tem sido feita de outras formas por diversas pessoas: é possível tratar as manchas café com leite e as efélides?

Sabemos que as manchas café com leite e as sardas (efélides) fazem parte das neurofibromatoses e especialmente na neurofibromatose do tipo 1 (NF1) elas se apresentam em maior número. Sabemos que cinco ou mais manchas café com leite maiores do que meio centímetro indicam a probabilidade de 95% de chance de serem causadas pela NF1. Se associadas a duas ou mais efélides, o diagnóstico de NF1 está praticamente confirmado.

As manchas café com leite estão presentes ao nascimento ou aparecem logo em seguida e depois não aumentam mais em quantidade, e apenas crescem de acordo com o crescimento do corpo da criança. Elas são congênitas e não dependem da luz solar.

As efélides podem aparecer um pouco mais tarde e continuarem a aumentar durante a vida em algumas pessoas. As efélides na NF1 ocorrem em regiões que geralmente não recebem a luz solar (axilas, região inguinal de debaixo das mamas), enquanto as “verdadeiras” efélides (sardas) dependem da luz solar. Na NF1, as efélides podem ás vezes surgir ao redor da boca e dos olhos e causar preocupação estética.

Nem o tamanho e nem a quantidade ou localização das manchas e das efélides tem qualquer relação com a gravidade da NF1 ou com o aparecimento de neurofibromas a partir da adolescência.

Por outro lado, dependendo de sua quantidade, tamanho e localização as manchas café com leite são motivo para discriminação social, o que gera sofrimento nas pessoas com NF1 e, por isso, algumas delas gostariam de se livrar destas marcas da doença.

De início, podemos compreender que realizar cirurgias para retirar as manchas café com leite e as efélides seria trocar um pequeno problema por outro maior, que seriam as cicatrizes. Assim, a alternativa imaginada para a cirurgia seria o uso de alguma substância, algum creme ou produto que fizesse desaparecer ou diminuir as manchas.

Sabe-se que na NF1 as manchas são causadas pelo aumento da produção de melanina, um pigmento que dá cor à pele. A maior pigmentação da pele é uma adaptação natural da nossa evolução humana, porque nossos antepassados surgiram na África, onde muita radiação solar (contendo raios ultravioleta) poderia danificar uma vitamina essencial para a formação dos espermatozoides e para o desenvolvimento neurológico do bebê: o ácido fólico. Assim, nossa sobrevivência naquele ambiente depende de maior pigmentação da pele com melanina justamente para proteger o ácido fólico.

Por isso, as mulheres brancas gestantes que vivem em regiões ensolaradas devem acrescentar ácido fólico na sua dieta para seus bebês nascerem saudáveis.

Quando algumas populações humanas migraram para regiões com menos radiação solar, como o norte da Europa, a pele escura (originada na África) protegia tanto a pele que os raios ultravioleta não conseguiam ativar outra vitamina: a Vitamina D. A falta da Vitamina D causa raquitismo e osteoporose. Assim, apenas sobreviveram naquelas regiões as pessoas com a pele mais branca, ou seja, com menos melanina na pele.

Por isso que as pessoas negras que vivem em regiões menos ensolaradas, na Inglaterra, por exemplo, precisam acrescentar Vitamina D na sua dieta para manterem seus ossos saudáveis.

Voltando às manchas café com leite e efélides, elas são áreas de maior produção de melanina causada pela insuficiência da neurofibromina na NF1 desde a vida intrauterina. Assim, a solução de fornecer neurofibromina para aquelas células da pele se torna mais complicada, como já comentei neste blog (VER AQUI).

Outra possibilidade seria evitar o sol com protetores solares somente nas manchas e efélides e apenas e tomar sol nas demais áreas do corpo, na tentativa de se igualar a tonalidade da pele. Não conheço algum estudo científico neste sentido, mas não me parece uma alternativa muito prática.

De qualquer forma, supondo que mais Vitamina D disponível nas pele evitaria a formação de melanina, foi realizado um estudo num pequeno grupo de pessoas com NF1, no Japão (VER AQUI), aplicando-se sobre a pele pulsos de luz de alta frequência combinados com cremes contendo Vitamina D. Segundo os autores os resultados foram médios ou bons em 75% das pessoas.

Minha impressão é de que são necessários mais estudos científicos sobre esta possibilidade, para sabermos se o benefício estético compensa os custos, em termos do tempo gasto, do equipamento necessário e do produto utilizado.

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Pergunta 199 – Quando indicar colete ou cirurgia para os desvios da coluna na NF1?


Continuando minha resposta à pergunta da semana passada, veremos hoje em linhas gerais como são tratados os desvios da coluna, embora cada caso tenha suas características e as manifestações da doença nunca são as mesmas em duas pessoas com NF1.

Gravidade 1 – Começo com os casos menos graves, que são os desvios funcionais (clique aqui para ver a resposta 198) e as escolioses (distróficas ou não distróficas) com ângulo menor do que 20 graus.

Para estes casos é necessária a revisão clínica de 6 em 6 meses até os doze anos de idade. Além disso, recomendamos exercícios regulares e livres e medir periodicamente os níveis cálcio, de Vitamina D e de hormônio da paratireoide e manter uma dieta adequada ou mesmo reposição destes fatores quando necessário.

É claro, banhos de sol para todos, de acordo com a cor da pele, época do ano e localização da cidade onde mora a criança (ver a Tabela disponível clicando aqui).

Gravidade 2 – Em seguida, aumentando em gravidade, temos as escolioses não distróficas com ângulo entre 20 e 35 graus, que devem realizar fisioterapia e usar coletes ortopédicos. Neste grupo também podem ser incluídas as cifoescoliose distróficas com ângulo menor que 50 graus, mas sem sintomas importantes, as quais também devem realizar fisioterapia e usar o colete ortopédico.

Gravidade 3 – Aqui encontramos as escolioses não distróficas com ângulo maior do que 35 graus e escolioses distróficas com ângulo entre 20 e 40 graus, as quais precisam de cirurgia de estabilização realizada pela parte posterior da coluna.

Gravidade 4 – Casos ainda mais graves são as escolioses e as cifoescoliose distróficas com ângulo maior do que 50 graus, porque ambas necessitam de cirurgia para estabilização anterior e posterior da coluna.

Gravidade 5 – Cifoescoliose distrófica com ângulo maior do que 70 graus, que precisam, mesmo depois da cirurgia de estabilização anterior e posterior, do uso de colete ortopédico.

É preciso dizer que as cirurgias de estabilização são complexas e de elevado risco cirúrgico, especialmente aquelas que requerem estabilização anterior e posterior. Além disso, os resultados das cirurgias são insatisfatórios em boa parte dos casos.

Por tudo isso, sabemos que, infelizmente, neste momento, as cifoescolioses distróficas de gravidade 3, 4 e 5 ainda constituem grandes problemas para as pessoas com NF1.

Amanhã comentarei outras complicações ortopédicas na NF1.

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