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Tema 248 – Parte 2 – Cetotifeno na NF1

Continuo hoje a tradução e adaptação do artigo do Dr. Vincent M. Riccardi, no qual ele defende o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. O título do artigo é “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”  (ver AQUI o artigo completo ).

Para facilitar a compreensão, as palavras do Dr. Riccardi estão em itálico e em verde, e meus eventuais comentários em negro.
Introdução
A gravidade e a mortalidade da NF1 estão direta e indiretamente relacionadas com a “carga” de neurofibromas: quanto maior o número e o tamanho dos neurofibromas, maior o risco para a pessoa.
A maioria das pessoas com NF1 não apresenta neurofibromas ao nascer, no entanto eu calculo que entre de 5% a 15% das pessoas com NF1 apresentam um ou mais neurofibromas congênitos (ou seja, foram formados durante a vida intrauterina). Estes neurofibromas geralmente são chamados de Neurofibromas Plexiformes Difusos (NPD), mas sua descrição mais técnica deveria ser neurofibromas epineurais (ver comentário meu em outro post AQUI ).
Além disso, praticamente todas as pessoas com NF1 apresentam o risco de desenvolver neurofibromas cutâneos mais tarde, assim como algumas podem desenvolver os neurofibromas subcutâneos e os neurofibromas plexiformes nodulares. Estes últimos, os nodulares, estão associados com maior mortalidade e são especialmente comuns em pessoas com a deleção completa do gene.
Na maioria das vezes, a conduta de rotina para as pessoas com NF1 tem sido esperar até que o crescimento dos neurofibromas cause maiores consequências clínicas para então se usar medicamentos caros, geralmente com grandes efeitos colaterais, os quais não oferecem garantia de interromper ou reverter a progressão dos neurofibromas. Diante disso, tenho sugerido maior empenho nas condutas antecipatórias – minimizar a iniciação e progressão destes tumores.
Os neurofibromas da NF1 causam problemas de formas direta e indiretas, dependendo de seu tamanho, localização e infiltração nos tecidos ao redor.
Os neurofibromas cutâneos (endoneurais) geralmente aparecem na adolescência, podendo atingir centenas ou mesmo milhares de lesões numa só pessoa, variando em tamanho desde pequenos (gramas) até grandes volumes (quilogramas). Em qualquer tamanho eles geralmente causam transtornos estéticos e localmente produzem coceira, dor ou inchação.
Os neurofibromas subcutâneos (inclusive os nodulares) podem surgir em qualquer idade e são geralmente a causa de dor e problemas neurológicos. Os neurofibromas nodulares plexiformes (NNP) geralmente ocorrem nas raízes da medula ao longo de diversos pontos da coluna vertebral.
A transformação maligna ocorrem, no mínimo, em 10% das pessoas com neurofibromas plexiformes (nodulares ou difusos), e o tumor é um sarcoma, geralmente o neurofibrossarcoma.
Embora ainda não tenha sido provado que o uso regular dos medicamentos bloqueadores dos mastócitos (cetotifeno, por exemplo) seja capaz de evitar a transformação maligna dos neurofibromas, parece provável, – até mesmo obrigatório admitir, – que um neurofibroma inativo seja menos propenso a se transformar num tumor maligno.
Pode ser esta uma boa razão para tentarmos interromper o crescimento dos neurofibromas nas pessoas com NF1?
Amanhã continuo a tradução e adaptação do artigo do Dr. Riccardi.

Tema 248 – Por que o Dr. Riccardi recomenda o uso de cetotifeno para a NF1?

O Dr. Vincent M. Riccardi, que desde 1978 é o pioneiro mundial no atendimento clínico às pessoas com Neurofibromatoses, gentilmente enviou-me um artigo científico que ele escreveu defendendo o uso de cetotifeno para evitar o crescimento dos neurofibromas. Seus argumentos foram publicados no ano passado na revista científica Neuro Open Journal (ver aqui o artigo completo AQUI )

Minha admiração e amizade pelo Dr. Riccardi levaram-me a traduzir e adaptar o seu artigo para os leitores deste blog. Seus argumentos são muito bons e fazem com que nós indiquemos o cetotifeno para todas as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 que apresentam coceira ou problemas alérgicos em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. 

No entanto, nossa prática médica é orientada pelas normas da medicina baseada em evidências, ou seja, cada tratamento adotado deve passar por um conjunto de provas que demonstram sua eficiência e segurança. Neste sentido, a recomendação do Dr. Riccardi de que o cetotifeno seja indicado para TODAS as pessoas com NF1, inclusive de modo contínuo desde a infância, ainda precisa ser provado por outros pesquisadores para ser uma evidência científica.

Além do argumento sobre o cetotifeno, o artigo do Dr. Riccardi é muito bem escrito e traz ideias interessantes sobre a NF1 que merecem ser lidas. Por isso, reproduzirei a partir de hoje as principais partes de sua excelente contribuição, para a qual ele deu o seguinte título: “Utilização atual dos estabilizadores de mastócitos para o tratamento antecipatório dos neurofibromas na NF1”.

Começando a compreender os termos técnicos, lembro que mastócitos são células que produzem uma substância denominada histamina e estão envolvidos nos processos de defesa e imunidade do organismo, assim como em algumas doenças alérgicas. Estabilizadores de mastócitos são, portanto, medicamentos que impedem a liberação da histamina pelos mastócitos, ou seja, drogas chamadas anti-histamínicas. Uma destas drogas é o medicamento cetotifeno, que foi inicialmente usado para o tratamento da asma brônquica.

Tratamento antecipatório é um termo usado pelo Dr. Riccardi para indicar um procedimento que possa evitar o crescimento futuro dos neurofibromas em pessoas com NF1. 

Amanhã continuo a falar sobre este tema tão interessante.

Texto inédito e emocionante do pioneiro das Neurofibromatoses Dr. Vincent M Riccardi

Nora fala
Tradução Luiz Oswaldo C Rodrigues
Maio 2016


Você já passou por um hidrante ou caixa de correio e imaginou que eles falaram com você? Quando isto começou a acontecer comigo achei que estava maluca. Achei que estava maluca, mas desde os seis anos não sei exatamente o que maluco significa. Mas estou com treze anos agora e sei o que significa ser maluco e que eu não era maluca na época – ou agora, de qualquer maneira. Mas você pode me achar um tanto estranha. As coisas conversam comigo.

Na maioria das vezes elas são pequenas, como uma mosca ou um grão de areia. A maior de todas foi a ponte Smithville – onde passam e passam e passam pedestres, carros, caminhões e outros veículos. E algumas vezes, como uma mosca, que fica viva, com uma boca e outras partes do corpo. E, uau, algumas vezes as coisas se tornam muito reais, partes das coisas ou do meu corpo. Isto acontece tantas vezes que eu tenho que dar nomes às coisas para poder acompanha-las. Como a Mosca Flora, ou Caixa de Correio Miguel ou Herman Hidrante. Meus pais – sempre acharam que isto é divertido ou uma brincadeira – e dão alguns nomes também. Principalmente para coisas ao redor da casa ou minhas coisas preferidas ou mesmo partes de mim. Por exemplo, Torradeira Toby, Relógio Wanda ou Ombro Suzana.

Estou falando sobre isso porque agora as coisas se compicaram um pouco mais. Quando eu estava no segundo grau, meu professor achou que eu não ia tão bem quanto podia, especialmente em aritmética. Então, eu fiz uns testes e tive que ir ver uma médica. Mas ao invés de examinar meu cérebro, a doutora ficou interessada numas quinze manchas na minha pele, parecidas com café misturado com bastante leite. Além disso, ela disse que eu era meio baixinha para a minha idade e que o número do meu chapéu era bem grande. Eu já sabia disso, porque meu boné de beisebol era tamanho sete e meio. Naquele dia, ela disse que eu tinha uma doença, algo como requinrause ou coisa assim, mas ela não sabia muito a respeito daquilo. A médica disse que era para a gente esperar e ver.

Aquela doutora se mudou e a gente esqueceu as manchas e as coisas, até que começaram as minhas menstruações. E então, voltei a outro doutor, mas desta vez ele achava que meu eu era uma garota com problema genético por causa da tal requinrause. O sujeito, Dr. Wiley, ficou todo interessado e falou um bocado. A primeira coisa que ele fez foi dar um nome para o tal do meu requinrause, NF1, e em seguida fez um longo exame em mim. Foi aí que ele encontrou uma parte da pele da barriga, perto das minhas partes íntimas. Parecia uma das manchas café com leite, mas era maior e mais alaranjada, com alguns pelos curtos nas bordas e um pouco irregular. Eu já havia notado esta diferença, mas achei que fazia parte da minha adolescência que estava começando. Ela até já havia falado comigo diversas vezes, mas eu não cheguei a dar um nome para ela.

O doutor geneticista foi quem me deu um nome para ela: Nora Fibroma. Eu estava certa de que Nora e eu nos tornaríamos amigas especiais. Eu sabia que ela seria parte importante na minha vida, como disse o Dr. Wiley, inclusive. Em seguida, ele providenciou uma ressonância magnética para ver como Nora estava dentro de mim. Depois, uma enfermeira me levou para uma sala de espera, enquanto ele discutia alguns detalhes com meus pais. Na sala de espera, eu queria que Nora conversasse comigo para que a gente pudesse se apresentar formalmente. Mas tudo o que Nora fez foi dar risadinhas.

Cerca de três semanas depois, numa Sexta Especial, fomos fazer as imagens da ressonância magnética. Apesar de eles me colocarem para dormir no equipamento de ressonância, Nora tinha um monte de coisas para dizer e eu podia ouvir claramente o que ela dizia, apesar do restante dos sons estarem totalmente bloqueados. O principal do que ela disse foi que ela coçava e que algumas partes coçavam mais do que outras. Mas, especialmente, ela estava muito impressionada como ela era grande. Não enorme, mas maior do que o esperado para a meu tamanho. Então, nós duas dormimos. Quando acordamos, o Dr. Wiley confirmou as preocupações de Nora quanto ao seu tamanho e que nós deveríamos repetir os testes um ano depois. Dr. Wiley era um cara legal, mas havia um tom diferente na sua voz, especialmente quando se referiu a Nora por diversas vezes como “tumor”. Ele me deu um pirulito e disse: “Não se preocupe! Vamos esperar e ver.”


Desde aquele momento, Nora e eu desenvolvemos uma amizade especial. Não apenas amigas, mas companheiras de verdade. O restante ia bem. A escola estava OK, apesar de eu nunca ser muito boa em esportes e aprender o tal do piano foi um verdadeiro sufoco. Enquanto isso, Nora me dizia que estava crescendo, talvez um pouco mais rapidamente do que o resto de mim. Ela também avisava que, no geral, ela estava macia e confortável, mais ou menos da mesma forma de sempre. Em paz, eram suas palavras.

Então, cerca de dois anos depois da primeira ressonância magnética, um domingo, Nora me acordou para dizer que alguma coisa tinha acontecido. Alguma coisa, numa parte muito pequena dela, havia mudado muito profundamente, próxima à linha do biquíni. Quando amanheceu, as coisas pareciam ter se acalmado. Mas, nas duas semanas seguintes ou mais, o desconforto de Nora parecia maior e pior. Ainda pequeno, mas, ah, bem diferente. Isso era totalmente novo para mim. Nenhuma das outras mensagens que que eu já havia recebido de outros objetos ou de Nora eram como esta sensação. Minha mãe tentou me tranquilizar sugerindo que tudo era parte dos meus ciclos menstruais, especialmente porque eles eram muito irregulares. Eu sentia algo na minha barriga sob a mancha café de Nora. Mais nada.

Nora continuou reclamando e era a única coisa que ela vivia falando. Coitada da Nora. Eu gostaria de poder fazer algo para ajudar.


 Mas deixamos as coisas correrem. Dois dias depois do feriado de 4 de julho, assim que acordei de um sono agitado, Nora insistiu que havia algo de errado e eu pude sentir “aquilo” no fundo da barriga novamente e eu tinha vontade de apertar com força. Sonolenta, pressionei meus dedos profundamente alguns centímetros perto do meu quadril direito. De repente, acordei completamente quando meus dedos encontraram um caroço que era meio macio quando apertado com força. Chamei minha mãe. Ela sentiu o caroço também. Dois dias depois, o Dr. Wiley também. A sua expressão preocupada no rosto chamou minha atenção e ele disse algumas palavras, três das quais foram “biópsia” e PET scan. 


No dia seguinte fui submetida à Tomografia com Emissão de Pósitrons (o tal PET scan) e à tal biópsia. Mais tarde, naquele mesmo dia, primeiro nos disseram que o PET havia descoberto algumas coisas anormais, geralmente associadas com Nora Fibromas atípicas. Depois, que receberíamos o resultado da biópsia em uma semana ou duas. Dez dias mais tarde, ainda com Nora muito infeliz com a espetada da agulha da biópsia, disseram que o caroço era potencialmente um estágio precoce de câncer e que os estudos de genética haviam mostrado que junto com a mutação NF1, que eu havia nascido com ela, havia ocorrido outra mutação num outro gene que antes era normal. Era o momento para a cirurgia.

Na cirurgia, a maior parte, mas não toda, da Nora, foi removida. Viram que não havia câncer, mas o caroço ainda foi considerado uma Nora Fibroma atípica. Os médicos, incluindo o Dr. Wiley, estavam satisfeitos. Nora, não. Depois, ela disse que havia superado a dor da cirurgia, mas, mais importante, ela continuava preocupada porque o que havia restado dela ainda causava a mesma sensação daquela Sexta Especial dois anos antes.

Nos seis meses seguintes, Nora não se recuperou e as coisas pioraram novamente e todos os exames foram repetidos. No entanto, desta vez o PET foi positivo no local onde Nora havia passado todo o tempo e também em pelo menos doze outros lugares. Foi impressionante ver Nora fazer piada com isso: “Ainda sou uma Nora com treze endereços, ou eu tenho doze irmãos e irmãs?”


Estou escrevendo isto agora para alertar outros como eu e Nora que não podemos continuar naquela maneira dos médicos de “esperar e ver”. Tínhamos que fazer algo mais cedo, assim que Nora e eu notamos as primeiras diferenças. Precisamos entender que o que aconteceu com Nora vem acontecendo com outras Noras. Nós temos que prevenir aquilo tudo que trouxe Nora e eu para uma nova e terrível situação. Começamos com um problema e então aconteceu o segundo. A gente não devia deixar isto acontecer.

Por enquanto, Nora e eu estamos nos virando. Já aguentamos um bocado, mas esperamos que a nossa falta desperte mais atenção para o que vem antes do que para o que acontece depois – trocar o “esperar e ver” por “vamos agir agora”.

Eu e Nora.



Veja abaixo o texto original em inglês.

NORA FIBROMA TELLS IT STRAIGHT

Did you ever wander by a fire hydrant or a mail box and wonder what it just said to you? When it first started happening to me I thought I was whacko. I mean I thought that I thought I was whacko, but since I was only six years old I was not really sure what whacko meant. But, I’m 13 now and I know what whacko is and that I wasn’t whacko then – or now for that matter. But I am kinda what you might call weird. Things talk to me.

Most of the time they’re small, like a fly or a grain of sand. The biggest one was the Smithville Street Bridge – it would go on and on and on about the pedestrians and cars and busses and trucks and trailers. And sometimes, like the fly, they’re actually alive and with a mouth and other body parts. And, wow, sometimes they get realty personal about certain body parts – theirs or mine. It happens so often that I have to give them names to try to keep track of ’em. Like Flora Fly or Michael Mailbox or Herman Hydrant. My parents – who have always thought this is funny or a game – do some naming too. Mainly for things around the house or my jewelry or even parts of me. For example, Toby Toaster, Wanda Watch or Susan Shoulder.

I’m telling y’all this now because it’s gotten kinda serious on several levels. When I was in the second grade my teacher thought I was not doing as good as I should, especially in arithmetic. So, I took some tests and then hadda see a doctor. But, instead of my brain, the Doctor got all interested in about 15 or so places on my skin that looked like coffee with lots o’ milk in it. Plus, she said that although I was short for my age and that my hat size was too big. I already knew that ’cause my Pirates’ baseball cap was a size 7½ (Cathy Cap). At that time she said that I had a disease that was some kinda wreck, but she didn’t know that much about it. She said that we’d just wait and see.

That lady doctor moved away and we mostly forgot about the spots and stuff until just when I started to get my periods. So, back to another doctor, but this time he was supposed to be a genetics guy because of this wreck thing. The guy – Dr. Wiley – turned out to be very interesting and talked a lot. The first thing he did was give my wreck disease a new name: NF1 and he did a real long examination. That’s when he found a place on the skin on my lower tummy, going down towards my private parts. It kinda looked like one o’ them coffee spots, but it was larger than the other ones and seemed more orangey and had some short hairs at the edges and was kinda lumpy. I had noticed it before, but just thought it was part of my becoming ladylike. It had even talked to me several times, but I’d hesitated to give it a name.

The genetics doctor named her for me – Nora Fibroma. I was sure Nora and I would become special friends. I knew she would be an important part of my life. Dr. Wiley even said so. The first thing we did was arrange to see what it looked like inside of me using magnetic reasoning. After that, he had the nurse take me out into the waiting room. He said they just had to discuss some boring details with my parents. In the waiting room I’d hoped Nora would talk with me now that we’d finally been formally introduced. All Nora did was giggle.

About three weeks later – on Good Friday – we had the magnetic reasoning images done. Even though they put me to sleep in the magnet machine, Nora had a lot to say and I could hear her clearly with everything else blocked out. Mainly she said it tickled and that some parts tickled more than others. But, mostly she was impressed by how big she was. Not huge, but bigger than she expected for my size. Then we both fell sound asleep. When I woke up, Dr. Wiley confirmed Nora’s concerns about size and that we would have to test again in a year or so. Dr. Wiley was very nice, but now there was an edge to his voice, especially the several times when he referred to Nora as a “tumor.” He gave me a lollipop and said “Not to worry! Let’s wait and see.” 


From that time on, Nora and I developed a very special relationship. Not just friends, but buddies. And otherwise, things were good. School was okay, though I never was very good at sports and learning to play the piano was a real chore. Along the way, Nora could communicate that she was growing, perhaps a bit faster than the rest of me. She could also share that mostly everything was smooth and comfortable, more or less throughout her substance. “Peaceful” was her word.

Then almost two years to the day since the first MRI – Easter Sunday to be exact – Nora woke me to tell me that something had just happened. Something very localized in one of her parts had changed, deep inside, near my dew drop. As the morning wore on, things seemed to have quieted down. But, over the next two weeks or so the disturbing sensation seemed to be getting bigger and worser. Still small, but, oh so different. This was all new to me. None of the other “messages” I’d received from other objects or from Nora herself were like this. Mom tried to tone things down by suggesting this situation was merely part of one of my menstrual cycles, especially since they were so irregular. I felt my tummy over Nora’s coffee spot. I didn’t feel anything different.

Nora kept complaining and that’s about the only thing she had to share. Poor Nora. I wanted to do something to help. 

But, we just let things ride. Two days after the Fourth of July, just as I was waking from a fitful sleep, Nora insisted that something was wrong and that I should feel “down there” again and that I should “push hard.” Sleepily, I reached down and pressed the fingers of my right hand a couple of inches in and down from the bone of my right pelvis. Suddenly, I was fully awake as my fingertips found a quarter-sized lump that was kinda tender if I pushed real hard. I called my Mom. She felt it, too. Two days later, so did Dr. Wiley. The look on his face said more than his words, three of which were “biopsy” and “PET scan.”

The next day I went through the Positron Emission Tomography (PET scan) and the biopsy. Later that day we were told first, that the PET scan revealed abnormal findings usually associated with an “atypical” Nora Fibroma, and second, that we would have the full results of the biopsy in a week or so. Ten days later, with Nora still unhappy about the needle jab, we were told that the lump was a potentially early stage of cancer and that the genetic studies showed both the NF1 mutation I’d been born with and yet another, second mutation in the previously normal gene. It was time for surgery.

At surgery, most, but not all, of Nora was removed. No actual cancer was present, but the lump was indeed the “atypical Nora Fibroma.” The doctors, including Dr. Wiley, were pleased. Nora was not. She said that she’d get over the surgery pain, but, more importantly, she had this niggling concern that what was left of her still felt like what woke us up on Good Friday two years ago.

The following six months, Nora never let up and things worsened again and the procedures were repeated. However, this time the PET scan was positive where Nora had spent most of her time and in at least twelve other locations. It was amazing that Nora could joke about it. “Am I still one Nora with thirteen addresses or do I have twelve brothers and sisters?” I am writing this now to emphasize to others like me and Nora that we are still too long in that “wait and see” doctor’s approach. We need to do things sooner – like when Nora and I first noticed the differences. We need to keep that thing that happened in Nora from ever happening to other Noras. We need to prevent that one thing that brought her and me into a terrible new realm. It was like we started out with one thing and then this second thing happened. They shouldn’t have let it happen. For now, Nora and I have decided for us. We’ve had enough, but hopefully our absences will kick-start a more intense focus on the before than on the after – less on “let’s wait and see” and “this is all we’ve got.”

Me and Nora Fibroma

Pergunta 208 – Os testes avaliam bem as dificuldades sociais na NF1?


Na semana passada, comentei sobre os resultados dos testes cognitivos realizados pela psicóloga Danielle de Souza Costa, que mostraram que a maioria das pessoas com NF1 (61%) se encontra dentro da média da população em geral, enquanto 35% está abaixo e apenas 3% acima da média.

Muitos destes testes neurológicos nos ajudam a compreender uma parte do problema das pessoas com NF1, aquelas dificuldades em realizar as tarefas mais conscientes e objetivas do cotidiano.

No entanto, a maior parte da nossa atividade mental é realizada de forma inconsciente, por exemplo, movemos todos os músculos necessários para evitar um buraco em nosso caminho enquanto continuamos a falar ao celular, ou sentimos que estamos entre amigos apenas pela expressão corporal do grupo, ou sorrimos para uma pessoa estranha quando cruzamos com ela para evitarmos agressões, ou, enfim, mudamos sem saber o tom de voz de acordo com a pessoa com quem conversamos.

Estas habilidades inconscientes são geneticamente determinadas e fazem parte do desenvolvimento de todo ser humano, habilitando-nos a viver em sociedade, porque somente sobrevivemos em grupos. No entanto, os grupos sociais humanos são muito complexos e viver neles exige grande capacidade de perceber indicadores sociais que são continuamente trocados entre as pessoas. É preciso ter muita atenção.

Para sermos socialmente integrados numa comunidade precisamos perceber, por exemplo, quando alguém está mentindo ou dizendo a verdade, quando o que foi dito é uma piada ou algo que deve ser levado a sério, quando é uma ironia ou um elogio sincero, quando alguém é um verdadeiro amigo ou apenas está interessado nas balas que levei para a escola.

Minha impressão é de que muitas pessoas com NF1 demoram mais para aprender estes indicadores sociais (ou mesmo não os possuem), porque apresentam dificuldade de “atenção social” em decorrência do desenvolvimento do sistema nervoso modificado pela falta da neurofibromina. O Dr. Vincent Riccardi acredita, inclusive, que o melhor nome para a neurofibromina deveria ser “atentina”, tamanha a importância que teria esta proteína no desenvolvimento cerebral que permite as habilidades sociais.

A “atentina” é tão importante para o desenvolvimento da atividade mental, que, na vida selvagem, os animais com NF1 não conseguem sobreviver, porque são incapazes de avaliar permanentemente todos os riscos e benefícios de cada situação.


Conversando sobre isto com o Riccardi, fiz para ele o cartum abaixo, que ele mandou emoldurar e está pendurado no escritório em sua casa na Califórnia. Na natureza, o camundongo com NF1 (no desenho indicado pelo símbolo da mutação nf+/-) é capturado pelo gavião, enquanto o camundongo sem a mutação (indicado pelo símbolo nf+/+) consegue escapar.
















Talvez por isso, algumas pessoas com NF1 apresentam resultados dos testes cognitivos dentro da média da população em geral, mas sofrem com dificuldades sociais, as quais limitam sua rede de amigos e influenciam sua capacidade de trabalhar e conviver.

Como enfrentar esta questão?

Primeiro, identificar e reconhecer as dificuldades sociais nas pessoas com NF1. Em seguida, tentar criar um ambiente que estimule o desenvolvimento das habilidades sociais das pessoas com NF1, evitando a discriminação social.

Neste sentido, qual é o papel dos atestados e relatórios médicos sobre dificuldades de aprendizado para as escolas? 


Falarei disso amanhã.

O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 4): como medir a gravidade dos neurofibromas?

Riccardi reafirma que o grande desafio nos estudos sobre tratamento dos neurofibromas é a nossa pouca capacidade atual de quantificarmos cientificamente a “carga de tumores” de uma pessoa, ou seja, qual a gravidade de cada caso, uma vez que a NF1 se apresenta de formas extremamente diferentes entre uma pessoa e outra, ainda que ambas possuam a mesma mutação genética, como no caso de gêmeos univitelinos.
Para enfrentarmos esta questão da quantificação da carga de tumores, Riccardi propõe uma tabela de descrição dos neurofibromas, a qual adaptei para nosso uso ambulatorial e que estará disponível para quem se interessar, bastando enviar-me um e-mail neste sentido.
O desafio consiste em sermos capazes de avaliar cada tipo de neurofibroma de acordo com alguns critérios apresentados na Tabela abaixo.
Tipo
Critérios
Endoneurais (cutâneos)
Número total (dúzias a centenas)
Tamanho (poucos milímetros a vários quilogramas)
Localização (em qualquer parte da pele e mucosas)
Densidade regional (especialmente na parte central das costas, lombares, torácicos)
Planos, sesseis, pedunculados ou invertidos
Pós-traumáticos
Influência no conforto pessoal e desempenho cotidiano
Coceira – dor – rigidez
Areolares (dificuldade para amamentar)
Estética (face, mãos, braços e genitais externos)
Perineurais (subcutâneos)
Número total (poucos a muitos)
Tamanho (poucos milímetros a vários centímetros)
Localização (em qualquer parte ao longo do trajeto de um nervo)
Influência no conforto pessoal e desempenho cotidiano
Invasão regional
Coceira – dor – rigidez
Transformação maligna
Neuropatia
Estética
Perineurais (plexiformes nodulares)
Número total (poucos a geralmente muitos)
Tamanho (pequenos a muito grandes)
Localização (geralmente, mas não exclusivamente, para-espinhais)
Transformação maligna
Influência no conforto pessoal e desempenho cotidiano
Invasão regional
Coceira – dor – rigidez
Neuropatia (disfunção neurológica)
Estética
Epineurais (plexiformes difusos)
Número total (um ou vários)
Tamanho (pequenos a muito grandes)
Localização (proximal ou distal, interno ou externo, frequentemente ganglionares)
Transformação maligna
Influência no conforto pessoal e desempenho cotidiano
Invasão regional
Coceira – dor – rigidez
Neuropatia (disfunção neurológica)
Estética
Atípicos
Número total (um ou poucos)
Tamanho (médios a grandes)
Localização (geralmente se desenvolvem num subcutâneo, ou em plexiformes já existentes)
Transformação maligna
Influência no conforto pessoal e desempenho cotidiano
Invasão regional
Coceira – dor – rigidez
Como podemos ver, é uma tarefa bastante complexa em muitos casos, o que exige grande dedicação dos pesquisadores interessados em desenvolver tratamentos para os neurofibromas.
Agradeço mais uma vez ao Dr Riccardi por ter escrito este artigo e gentilmente nos ter enviado uma cópia nesta segunda feira.
Amanhã volto com outro assunto do nosso interesse: as dificuldades cognitivas na NF1.

 

O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 3): quais os diferentes tipos de neurofibromas?

 

Depois de ter comentado os conceitos do Riccardi sobre a distinção entre ”achados, consequências e complicações” da NF1 e lembrarmos os 5 níveis de tratamento dos neurofibromas, tentaremos hoje compreender os diferentes tipos de neurofibromas sob o olhar do nosso mestre inspirador. Na opinião do Riccardi, precisamos distinguir as características anatômicas dos neurofibromas para manejá-los clinicamente de forma adequada.

Riccardi divide os neurofibromas em três tipos fundamentais, cujos termos indicam a origem dos tumores em relação ao nervo.

Um nervo (ver figura acima) é formado por feixes de axônios (o prolongamento dos neurônios) são envolvidos pelas células de Schwann, que estão num ambiente chamado ENDONEURO. Vários axônios e o endoneuro são agrupados por uma membrana chamada PERINEURO. Vários feixes reunidos são abraçados por outra membrana mais externa, chamada EPINEURO.

 

 

Assim, conforme a origem dos neurofibromas, eles podem ser: ENDONEURAIS (crescem sem limitações dentro na camada chamada endoneural – ver figura abaixo), ou PERINEURAIS (crescem sempre limitados pela camada perineural) ou EPINEURAIS (começam limitados pela camada epineural e depois perdem os limites, espalhando-se pelos tecidos ao redor).

Cada tipo de neurofibroma tem sua história clínica particular e precisamos conhecer as diferenças entre eles para tratarmos adequadamente.

Endoneurais (também chamamos de cutâneos e pedunculados)

São os mais comuns, geralmente pequenos e indolores, de consistência macia e rosados. Nascem na parte interna (endoneuro) da terminação de um nervo sensitivo na pele, crescem especialmente a partir da puberdade e praticamente nunca se tornam malignos.

PERINEURAIS (também chamamos de neurofibromas subcutâneos ou nodulares)

Surgem em qualquer parte do nervo sensitivo, da raiz até a extremidade, são nodulares e firmes porque estão envolvidos por uma bainha (perineuro), a qual define bem os seus limites, separando-os dos tecidos ao redor. Às vezes formam cordões com vários neurofibromas ao longo do trajeto de um nervo como se fossem “contas de um rosário” e podem ser dolorosos. Geralmente se apresentam nos primeiros 5 anos após o nascimento e continuam a crescer ao longo da vida.

Algumas pessoas com NF1 apresentam estes neurofibromas perineurais ao longo das raízes nervosas em várias partes da coluna vertebral ou mesmo em toda ela, situação em que denominamos de forma espinhal da NF1. Segundo Riccardi, estes neurofibromas se comportam como plexiformes e há a chance de pelo menos 15% deles sofrerem transformação maligna.

EPINEURAIS (também chamamos de neurofibromas plexiformes difusos)

São formados entre o perineuro e ocorrem em cerca de 30% das pessoas, são geralmente congênitos, surgem na vida intrauterina em qualquer parte de um nervo sensitivo, desde a raiz nervosa próxima à medula até suas terminações nervosas. Costumam estar associados a manchas cutâneas grandes (hiperpigmentadas) que são confundidas com manchas café com leite. Seu pico de crescimento é nas primeiras três décadas de vida.

Segundo Riccardi, com exceção daqueles que acontecem no nervo trigêmeo (na face), cerca de 15% deles sofrem transformação maligna em tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP). Mesmo quando benignos podem causar deformações e atingir grandes tamanhos.

Riccardi chama a atenção para um “quarto” tipo de neurofibroma, que temos chamado de “atípico”, o qual, na verdade, seria um passo intermediário na transformação de um neurofibroma epineural (nodular) ou perineural (difuso) para um tumor maligno da bainha do nervo periférico (TMBNP). Estes neurofibromas atípicos apresentam aumento anormal do metabolismo no PET CT e devem ser tratados com rapidez.

Amanhã farei meus últimos comentários sobre o artigo do Riccardi, no qual ele propõe uma forma de medirmos a gravidade dos neurofibromas, o que, segundo ele, seria fundamental para tratamentos mais eficazes.

O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 2): quais os tratamentos para os neurofibromas?

Continuando o breve resumo das ideias publicadas pelo pioneiro Vincent M Riccardi recentemente, retomo a sua proposta dos cinco níveis de tratamento dos neurofibromas.

Para o nível 1, da prevenção, Riccardi lembra que ainda não dispomos de um tratamento recomendado como consenso entre os especialistas e repete seu argumento, conhecido desde 1990, que o uso contínuo de um medicamento estabilizador das células chamadas mastócitos (o Fumarato de Cetotifeno) seria capaz de evitar o surgimento dos neurofibromas, e pede aos especialistas em neurofibromatoses que realizem estudos amplos sobre esta possibilidade.

No nível 2 do tratamento (parada do crescimento dos neurofibromas), ele também sugere que o Cetotifeno seria capaz de parar o crescimento dos neurofibromas, mesmo depois que eles aparecessem, embora reconheça que ainda não tenhamos evidências de estudos com grandes grupos de pessoas.

No nível 3 do tratamento (reversão do tamanho), Riccardi lembra que alguns resultados parciais têm sido apresentados com alguns medicamentos usados em oncologia, como o Sunitinibe, o Sirolimus e o Imatinibe. No entanto, sabemos que estes estudos ainda não estão concluídos.

No nível 4 do tratamento dos neurofibromas (assim como em caso de sua eventual transformação maligna), nosso amigo pioneiro lembra que contamos com as cirurgias ou eventualmente com o recurso complementar da quimioterapia nas malignizações. Devo comentar que nossa impressão é de que a radioterapia pode ser mais eficaz como tratamento complementar da cirurgia dos tumores malignos da bainha do nervo periférico (ver artigo aqui) do que a quimioterapia, embora ambos os recursos sejam pouco efetivos no enfrentamento deste tipo de tumor.

Finalmente, no nível 5 do tratamento dos neurofibromas (paliativo), Riccardi lembra a necessidade do tratamento efetivo da dor causada pelos neurofibromas quando eles não podem ser removidos. É fundamental garantirmos dignidade, conforto e paz para as pessoas que enfrentam as formas mais graves e intratáveis da neurofibromatose.

Amanhã comentarei a opinião do Riccardi de que precisamos distinguir os diferentes tipos de neurofibromas para manejá-los clinicamente de forma adequada.

O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 1): por que surgem os neurofibromas?


Quero começar as notícias deste ano comentando um artigo recentemente aprovado (12 de janeiro de 2016) pelo grande especialista em neurofibromatoses Dr. Vincent M. Riccardi, na revista Jacobs Journal of Neurology and Neuroscience.

Riccardi tem sido nosso inspirador e nos visitou por duas vezes (2009 e 2014[1]) e é conhecido mundialmente não apenas pelo seu papel como o primeiro médico a se especializar no tratamento das neurofibromatoses (1978), como também pela sua postura vigilante, criativa e crítica sobre diversas questões envolvendo as NF.

Neste seu último artigo, que ele teve a gentileza de nos enviar assim que foi aceito, Riccardi retoma sua perspectiva de que precisamos olhar para as NF como doenças decorrentes de uma falha no desenvolvimento dos tecidos e órgãos (displasias) e não como uma doença oncológica. Ou seja, ele acha que os problemas mais comuns da NF1 são decorrentes de defeitos genéticos na formação dos órgãos desde o embrião até a vida adulta.

Riccardi insiste que para tratarmos corretamente as NF precisamos distinguir as características clínicas das NF, porque elas se dividem em “achados” (por exemplo, neurofibromas plexiformes), “consequências” (por exemplo, a dor nos neurofibromas plexiformes) e “complicações” (por exemplo, as deformidades físicas causadas pelo crescimento dos plexiformes ou a sua transformação maligna, esta última ocorre pelo menos em 15% dos casos).

Neste novo artigo de 2016, Riccardi escolheu os neurofibromas para aprofundar seu olhar crítico e experiente sobre eles. Primeiro ele mostra que ainda sabemos relativamente pouco sobre como exatamente os neurofibromas surgem numa pessoa com NF1.

O pensamento tradicional entre os especialistas em neurofibromatoses diz que os neurofibromas se formariam quando ocorre por acaso o “segundo defeito” (second hit) no gene NF1. Em outras palavras, uma pessoa que já possui uma mutação num dos alelos do gene (por exemplo, naquele herdado no espermatozoide do pai), sofre uma nova mutação na metade do gene que foi herdada da mãe. A partir deste momento, então, a célula com defeito nas duas metades (alelos) do gene começaria a crescer anormalmente, formando o neurofibroma.

No entanto, Riccardi insiste em reafirmar que esta hipótese do “segundo defeito” não está provada na NF1 e que outras causas devem ser estudadas, por exemplo, os traumas celulares (um ferimento, por exemplo) poderiam ser desencadeadores do crescimento do neurofibroma. Resolver esta dúvida sobre como surgem os neurofibromas, portanto, seria muito importante para descobrirmos formas eficazes de tratamento para o futuro.

Riccardi distingue cinco níveis potenciais de tratamento dos neurofibromas: 1) Prevenção do seu aparecimento, 2) Parada do crescimento, 3) Reversão do crescimento, 4) Redução do tamanho e 5) Tratamentos paliativos.

Amanhã continuarei com mais informações sobre estas ideias do Riccardi.

[1] Foto do encerramento do nosso Simpósio em Neurofibromatoses em Belo Horizonte (2014), da esquerda para a direita, Nilton, eu, Juliana, Susan Riccardi, Danielle, Vincent M Riccardi (com o Troféu Monica Bueno nas mãos), Aline, Márcio, André, Darrigo, Eric e Pollyanna.

Qual a finalidade do CETOTIFENO na neurofibromatose?

Olá! Estou participado de um grupo de NF no Facebook e lá duas pessoas falaram sobre um medicamento chamado ASDRON, na bula do medicamento de fato fala sobre a NF, mas tudo que leio sobre a doença é que não tem tratamento, a não ser por meios cirúrgicos, esse remédio de fato diminui a possibilidade de aparecer nódulos? AK, de Campina Grande, PB.
AK, obrigado pela sua pergunta. O medicamento ASDRON é uma das formas comerciais da substância chamada CETOTIFENO, um medicamento habitualmente usado para tratar alergia, asma e coceiras.
O CETOTIFENO inibe a liberação de histamina pelos mastócitos (um tipo de célula abundante nos neurofibromas) e foi lançado no Brasil há muitos anos para o tratamento da asma. A liberação de histamina na pele provoca aquela coceira típica das picadas de insetos.
A coceira é uma queixa comum entre as pessoas com NF1, especialmente quando a pessoa sua porque realiza exercícios ou durante os dias mais quentes ou no calor. Esta coceira parece depender do número de neurofibromas cutâneos, mas pode ocorrer em pessoas com NF1 sem nenhum ou com poucos neurofibromas.
Aliás, muitas crianças com NF1, muito antes de apresentarem os neurofibromas, que costumam aparecer a partir da adolescência, coçam bastante quando sofrem picadas de insetos, o que pode resultar em impetigo, ou seja, naquelas múltiplas lesões de pele infectadas por bactérias.
Por isso, para as pessoas com NF1 com coceiras, nós recomendamos a estas pessoas, se não houver contraindicações, que usem o CETOTIFENO.

Por que preferimos o CETOTIFENO para diminuir a coceira e não outro anti-histamínico qualquer?
Porque o pioneiro do tratamento das neurofibromatoses, o médico norte-americano Vincent M. Riccardi, realizou alguns estudos clínicos que o convenceram de que, além de tratar a coceira, o CETOTIFENO seria capaz de evitar o crescimento dos neurofibromas, se for usado desde cedo e de forma contínua.

Nós ainda não temos certeza de que o CETOTIFENO produz de fato este efeito tão desejado por todos, o de evitar o crescimento dos neurofibromas. Mas, por via das dúvidas, quando a coceira é um sintoma importante preferimos o CETOTIFENO, porque, quem sabe estaremos pescando dois peixes com apenas um anzol?

Testes genéticos para todos com neurofibromatoses?

No nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das da Universidade Federal de Minas Gerais temos adotado a conduta de somente pedir testes genéticos quando o resultado possa mudar a nossa conduta clínica.

Na maioria das pessoas com neurofibromatoses (NF1, NF2 e Schwannomatose) encontramos sinais clínicos suficientes para preenchermos os critérios diagnósticos com relativa facilidade. Assim, os testes de DNA têm sido reservados para situações de dúvida no diagnóstico e para o aconselhamento genético em alguns poucos casos.

No entanto, recentemente surgiu o conhecimento de que cerca de 5% das pessoas com NF1 apresentam formas mais graves da doença por causa de uma mutação genética especial chamada de deleção (ou microdeleções).

Nas pessoas sadias, o gene da NF1 codifica uma proteína necessária para o desenvolvimento normal dos tecidos. Na maior parte das pessoas com NF1, a proteína neurofibromina é defeituosa por causa de mutações no gene (ver figura). Nas chamadas deleções, grande parte (ou mesmo todo o gene e outros genes nas proximidades do mesmo cromossomo é perdida no momento da cópia genética para formar o espermatozoide ou o óvulo.

As pessoas com a deleção do gene NF1 podem apresentar algumas das características apresentadas no quadro abaixo, adaptado do livro “Neurofibromatose na prática clínica” da equipe de Manchester (Dra. Ferner, Dra. Huxon e Dr Evans, 2011).


  
Características
Frequência
Face especial (grande separação entre os olhos, pálpebras caídas, nariz mais grosso, aparência mais velha do que a idade) (Ver foto do livro citado)
89%
Estatura acima da média com mãos grandes e pés grandes
46%
Pectus excavatum
Pescoço largo,
Excesso de tecido macio nas mãos e pés
31%
31%
50%
Excesso de flexibilidade das articulações
Hipotonia muscular
Cistos ósseos
Pé plano
72%
44%
50%
17%
Tumor maligno da bainha do nervo periférico
20%
Atraso intelectual importante
Índice de inteligência (QI) menor que 70
Dificuldades de aprendizado
48%
38%
44%
Outras alterações mais frequentes do que nas demais pessoas com NF1: Doença cardíaca e Escoliose


Observando-se o quadro acima, percebemos que as pessoas com deleções do gene podem apresentar uma evolução mais grave, com grande carga de neurofibromas, com aparecimento precoce deles, de vários tipos, inclusive espinhais.

Assim, pode ser importante do ponto de vista clínico saber quem tem este tipo prognóstico pela análise do seu DNA para que possamos realizar melhor a supervisão médica.

Diante disso, iniciamos em 2014 um projeto de pesquisa em parceria com o Laboratório Hermes Pardini para desenvolvermos a tecnologia para a detecção de deleções no gene NF1 e, depois, realizarmos o sequenciamento genético completo das mutações. Para esta pesquisa, diversas pessoas com NF1 com e sem a suspeita de deleção, foram voluntárias, cedendo amostras de sangue para análise.

Nesta semana, recebi os 7 primeiros resultados desta pesquisa. Entre as 5 pessoas com NF1 analisadas, uma delas apresentou a deleção do gene da NF1.

Curiosamente, esta pessoa foi examinada também pelo Dr. Vincent Riccardi, quando ele esteve aqui no nosso Centro de Referência em 2014. Naquela ocasião, um dos médicos da nossa equipe disse ao Dr. Riccardi que aquele era um caso provável de deleção, pelo seu aspecto clínico. O Dr. Riccardi, que possui uma das maiores experiências clínicas do mundo em NF1, opinou que não lhe parecia um caso de deleção.

A importância do resultado da análise do DNA afinal ter mostrado que há, de fato, deleção do gene NF1 naquela pessoa, apesar da opinião em contrário de um grande especialista, indica que não é tão fácil fazer o diagnóstico de deleção clinicamente.

Isto aumenta a necessidade de realizarmos testes genéticos em mais pessoas com NF1 do que temos defendido até agora.