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Análise genética e transformação maligna de neurofibromas plexiformes

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Como prometi há algumas semanas, apresento o resumo dos dados da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana, defendida no dia 13 de abril de 2018 no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, orientada pelos professores Renan Pedra de Souza e Débora Marques de Miranda e com a colaboração de Maria Raquel Santos Carvalho.

A questão dos marcadores biológicos para orientação do diagnóstico e tratamento vem ganhando maior importância na medicina moderna, como se vê pela recente adoção de análises genéticas pelo sistema público de saúde da Inglaterra (VER AQUI EM INGLÊS).

Nesta linha de trabalho, o título do estudo da Cinthia foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em resumo, ela procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar a medicina a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia analisou amostras de sangue de cerca de 100 pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) divididas em três grupos:

Grupo A – assintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes sem sintomas de dor, sem crescimento acelerado e sem perda de funções neurológicas.

Grupo B – sintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes com dor ou crescimento acelerado ou perda de funções neurológicas.

Grupo C – transformação maligna: pessoas com neurofibromas plexiformes que se transformaram em tumores malignos.

Além disso, foram coletadas amostras de sangue de cerca de 80 pessoas sem NF1 para servirem de controle.

 

São termos técnicos bastante complexos, mas as análises sanguíneas realizadas foram a técnica chamada MLPA, a medida do comprimento relativo do telômero, a genotipagem para alguns polimorfismos (TERT, TNF-alfa, AKT1) e a revisão in silico dos microRNA descritos na literatura científica para NF1.

Em outras palavras, o objetivo da Cinthia era saber se uma ou mais destas análises de laboratório seria capaz de identificar a qual grupo a pessoa pertence.

Os resultados mostraram que havia deleções completas do gene NF1 em 14.5% das pessoas com NF1, o que tem sido observado em outros estudos em nosso Centro de Referência e internacionais (ver aqui outras informações sobre deleção dos genes http://amanf.org.br/2017/04/delecao-completa-do-gene-nf1/ ). A deleção completa do gene NF1 geralmente resulta em formas mais graves da doença, mas não houve diferença neste estudo da Cinthia entre a frequência de deleção nos três subgrupos com NF1 A, B e C. Portanto, a deleção do gene isoladamente não é um marcador definitivo da transformação dos neurofibromas plexiformes.

Cinthia também encontrou que as pessoas com NF1 mostraram telômeros mais alongados do que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos A, B e C. Não sabemos ainda o significado exato deste dado, o que requer mais estudos neste sentido.

Outro resultado interessante foi que apenas um dos polimorfismos genéticos (rs10069690 de TERT) apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). Este dado precisa ser mais investigado para saber se podemos utilizá-lo como indicador da transformação maligna de um plexiforme.

Na análise dos microRNAs, 75 foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes nas pessoas com NF1 (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). Estes resultados indicam que as principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento.

 

Cinthia concluiu que, as análises da deleção e do comprimento relativo de telômeros nas pessoas com NF1 não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios da transformação do tumor plexiforme em tumor maligno, mas o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Além disso, os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentaram grande potencial como biomarcadores nesta doença.

 

O estudo da Cinthia deu mais um passo importante para que um dia tenhamos marcadores laboratoriais capazes de nos ajudar a tomarmos decisões clínicas importantes para a saúde das pessoas com NF1.

 

Em nome do Centro de Referência do HC UFMG, agradecemos sua contribuição.

 

Recebi a tese final (em português) e assim que ela for publicada no portal de Teses da CAPES/UFMG quem desejar pode obter uma cópia em PDF enviando-me um e-mail.