REVISÃO DO MÊS 01 – Avanços terapêuticos para os tumores das neurofibromatoses – Parte 5
Continuo hoje a REVISÃO DO MÊS escrita pelos médicos Jaishri Blakeley e Scott Plotkin, da Faculdade de Medicina de Harvard, e foi publicada na revista Neuro-Oncology de fevereiro de 2016.
Como a figura acima mostra, a NF1 resulta de uma mutação num gene (17q11.2), que codifica uma proteína (a neurofibromina), cuja função é controlar a atividade de uma outra proteína (guanosina trifosfatase, ou GTP), a qual, por sua vez, ativa um outro gene chamado Ras. O gene Ras controla a atividade celular, regulando a proliferação, diferenciação, transformação e morte das células.
Um pouco complicado, não? Mas é assim mesmo.
A mutação do gene NF1 é uma das mais comuns na espécie humana e já foram identificadas mais de 500 mutações diferentes e a maioria delas resulta em incapacidade de produção ou defeito na neurofibromina. Assim, ela não consegue impedir a ação da GTP sobre a Ras, a qual dispara a atividade celular. O resultado é o crescimento das células de forma desordenada, ou seja, a formação de tumores.
Esta mutação pode ocorrer “de novo”, ou seja, espontaneamente durante a formação do espermatozoide ou do óvulo, sem qualquer causa conhecida até o momento, ou seja, totalmente por acaso. Basta a mutação em um dos alelos (a metade de cada cromossomo) para que uma pessoa nascida com a mutação passe adiante o gene com o problema, de forma dominante, ou seja, basta que um dos pais tenha a mutação para que metade dos filhos possam herdar a NF1.
A neurofibromina é necessária para o desenvolvimento de todos os tecidos corporais, como os músculos, ossos, coração, pulmão, etc., mas é especialmente importante no cérebro, na medula espinhal, nos nervos e na pele, motivo pelo qual a doença se manifesta mais frequentemente nestes órgãos. Apesar da mutação estar presente em todas as células do organismo, para haver o aparecimento de tumores é necessário que uma determinada célula perca também o segundo alelo, ou seja, não há nenhuma formação de neurofibromina naquela célula.
O crescimento celular aumentado por causa da atividade do gene Ras leva à formação de tumores não apenas nas pessoas com NF1, mas as mutações no gene da neurofibromina também estão relacionadas a diversos tumores encontrados em pessoas sem NF1 (como glioblastoma, leucemia mielomonocítica juvenil, melanoma neurotrófico, tumor do estroma gástrico, feocromocitoma, adenocarcinoma primário pulmonar, câncer de mama e de ovário).
A participação do gene NF1 na origem destes outros tumores mais comuns na espécie humana faz com que haja um interesse dos pesquisadores em descobrir tratamentos para as consequências da mutação NF1 que possam ser úteis às outras doenças que afligem milhões de pessoas, além daquelas com NF1 propriamente dita.
Por exemplo, em estudos pré-clínicos (animais de laboratório e cultura de tecidos) alguns inibidores de uma das etapas do metabolismo celular (MEK), que são ativadas pelo gene Ras (como se fosse uma das chaves no final da figura), diminuíram o crescimento de neurofibromas plexiformes e de gliomas de baixo grau, assim como agiram em problemas ósseos e de formação do cérebro. Alguns destes estudos pré-clínicos deram origem a estudos em seres humanos que estão em andamento.
Portanto, segundo os autores, há razão para otimismo de que alguma terapia medicamentosa poderá surgir para o tratamento doa plexiformes, dos gliomas e de outras complicações da NF1.
Na próxima semana continuo esta revisão, comentando outras abordagens terapêuticas em andamento.