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Selumetinibe está aprovado nos Estados Unidos para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis

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Comentário das médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais

 

Algumas entidades estão comemorando a aprovação de um medicamento nos EUA, o selumetinibe, para o tratamento de uma complicação da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1): os neurofibromas plexiformes que se tornam sintomáticos, mas que não podem ser removidos cirurgicamente.

Cerca de metade das pessoas com NF1 apresentam um ou mais neurofibromas plexiformes, que são tumores não-malignos e congênitos (mais informações sobre os plexiformes VER AQUI ).

Cerca de metade destas pessoas com NF1 e plexiformes não apresenta sintomas e os neurofibromas plexiformes permanecem estáveis durante um longo tempo.

No entanto, na outra parte das pessoas com NF1 e plexiformes, estes tumores causam sintomas importantes. Os mais comuns são:

  • Deformidades estéticas
  • Diminuição da capacidade de movimento
  • Dor
  • Obstrução das vias aéreas
  • Alteração da visão
  • Disfunção do controle da bexiga ou do intestino

Muitas vezes estes neurofibromas plexiformes não podem ser removidos com cirurgias, então, até agora, pouco tínhamos a fazer por estas pessoas, além de tentar tratar a sua dor, melhorar sua ventilação e controle da bexiga, o que nem sempre tem funcionado (sobre dor neuropática VER AQUI).

É importante lembrar que não estamos falando de neurofibromas plexiformes que apresentam transformação maligna em cerca de 15% dos casos. Esta transformação maligna tem que ser tratada cirurgicamente (  VER AQUI )

 

A boa notícia – o que sabemos?

Um estudo científico, realizado nos últimos anos sob a coordenação da pesquisadora Andrea Gross nos Estados Unidos, veio nos trazer uma esperança de melhora para cerca de 70% das crianças tratadas com a droga SELUMETINIBE.

O estudo foi financiado com recursos públicos pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos e com financiamento do Laboratório Farmacêutico AstraZeneca e publicado em 18 de março de 2020 numa das revistas médicas mais famosas do mundo: o The New England Journal of Medicine (artigo completo VER AQUI).

Este estudo mostrou que o selumetinibe, usado por 8 a 16 meses em 50 crianças (de 2 a 18 anos) com NF1 e neurofibromas com pelo menos uma complicação e quase a metade deles progressivos e inoperáveis, produziu redução de cerca de 30% no volume do tumor em 70% das crianças tratadas, além de possível benefício clínico numa parte delas.

Estes efeitos permaneceram até um ano depois do início do tratamento em 56% das crianças, mas o estudo continua em andamento.

Segundo os autores, os benefícios compensam os efeitos tóxicos do medicamento, permitindo o tratamento de longa duração, porém 28% tiveram redução de dose por causa de efeitos colaterais e 5 crianças interromperam o tratamento por toxicidade do medicamento (10%).

Por outro lado, para comparação, os autores escolheram 93 crianças (com mesma idade e proporção de meninos e meninas) de um outro estudo, que vem sendo feito para se conhecer o comportamento natural dos plexiformes. Estas crianças não estão sendo submetidas a nenhum tipo de tratamento para reduzir os plexiformes (para dados deste estudo VER AQUI .  Nesse grupo, os pesquisadores observaram que os neurofibromas plexiformes aumentaram em 78%. No entanto, não sabemos se estas crianças tinham o mesmo perfil daquelas que receberam o selumetinibe.

Nesta semana, dia 10 de abril de 2020, a Food and Drug Administration (FDA), órgão de fiscalização semelhante à nossa ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) autorizou a comercialização do medicamento selumetinibe pelo Laboratório AstraZeneca com o nome de Koselugo®, para neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis (para a declaração completa da FDA VER AQUI ).

Esta declaração da FDA foi baseada nesse estudo recente que descrevemos, liderado pela Dra. Andrea Gross, e em outras pesquisas que já citamos neste blog ( VER AQUI ).

A Children’s Tumor Foundation (CTF) é outra entidade, muito importante no desenvolvimento do conhecimento científico sobre as Neurofibromatoses, que também lançou uma nota comemorando a aprovação do selumetinibe pela FDA  (nota completa VER AQUI).

Em resumo, estamos diante de uma boa notícia: temos um medicamento que parece ser capaz de reduzir em 30% os tumores em cerca de 70% das crianças estudadas com NF1 e neurofibromas plexiformes SINTOMÁTICOS E INOPERÁVEIS.

Assim, é possível que algumas das nossas crianças se enquadrem no perfil das crianças estudadas para uma tentativa terapêutica com selumetinibe, especialmente aquelas com tumores progressivos.

 

Próximos passos

Nós da Associação Mineira de Apoio aos Portadores de Neurofibromatoses (AMANF) e do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas (CRNF) devemos nos manifestar junto à ANVISA sobre este medicamento, solicitando a sua avaliação, e, caso aprovado, que também seja avaliado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologia no SUS ( VER AQUI ), inclusive quanto ao aspecto econômico.

Depois disso, se aprovado, que seja introduzido como medicamento integrante dos recursos terapêuticos do Sistema Único de Saúde (SUS) para pessoas com NF1 e neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

 

Nossos comentários sobre o novo medicamento

Diante de uma boa notícia como esta, é natural que comecemos a imaginar que o selumetinibe poderia ser usado à vontade, para qualquer neurofibroma plexiforme ou mesmo para neurofibromas cutâneos. No entanto, é importante destacar que este medicamento não está indicado para os neurofibromas cutâneos.

Assim, é nosso dever alertar para alguns limites desta nova droga.

  • A melhora ocorreu em 70% das crianças estudadas. Isso quer dizer que em 30% a droga não funcionou. Portanto, não sabemos quem vai responder ou não quando iniciarmos um tratamento com o selumetinibe.
  • Nenhum neurofibroma plexiforme tratado com selumetinibe desapareceu completamente. Ou seja, as crianças QUE RESPONDERAM AO TRATAMENTO apresentaram resposta parcial (cerca de 30% do volume inicial), com redução do volume do tumor, da dor e da disfunção motora.
  • Não houve correlação significativa entre a redução do volume do tumor e a melhora dos sintomas.
  • Alguns neurofibromas plexiformes podem reduzir espontaneamente ao longo dos anos sem tipo de qualquer tratamento ( VER AQUI )
  • Nenhum estudo científico é definitivo e o uso clínico do selumetinibe em mais crianças com neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis, daqui para a frente, pode aprimorar nossa compreensão do medicamento e melhorar nossa precisão na sua indicação.
  • Os efeitos colaterais aconteceram em cerca de 28% das crianças, alguns impedindo que elas continuassem no estudo. Os mais comuns foram sintomas gastrointestinais (náusea, vômitos e diarreia), alteração de enzimas (CPK), urticária e micose nas unhas. No entanto, sabe-se que o selumetinibe pode produzir também pele seca, dor muscular e esquelética, febre, estomatite, dor de cabeça e coceira. Além disso, efeitos colaterais mais graves podem ocorrer, como insuficiência cardíaca, toxicidade ocular e rabdomiólise (destruição dos músculos). A FDA também alerta para o fato do selumetinibe poder aumentar a Vitamina E em níveis tóxicos.
  • O selumetinibe não pode ser usado durante a gestação, por isso, anticoncepcionais efetivos devem ser associados ao tratamento em mulheres férteis.
  • O tempo médio para começar a aparecer a resposta ao tratamento foi de 8 ciclos (cerca de 8 meses) e a melhor resposta foi atingida com cerca de 16 meses.
  • A Children’s Tumor Foundation apresentou a sua nota com duas imprecisões.
    1. A primeira é que excluiu o termo neurofibroma SINTOMÁTICO para o uso do que o selumetinibe, como está na declaração da FDA.
    2. A segunda, a nota termina com a frase “prenuncia o potencial desenvolvimento de opções de tratamento para todos os pacientes com NF1”. Temos que ter cuidado com esta expressão, pois ELA pode nos induzir a pensar que o selumetinibe já está estudado também para pessoas sem neurofibromas plexiformes SINTOMÁTICOS e inoperáveis. Não está.
  • Como o estudo foi desenvolvido em crianças, não há garantia de que os resultados sejam semelhantes se o selumetinibe for usado em adultos.
  • É muito importante lembrar que o selumetinibe não é uma opção de tratamento para a transformação maligna dos neurofibromas plexiformes.
  • Finalmente, é preciso considerar que este medicamento será provavelmente muito caro (talvez em torno de 15 mil reais por mês), o que vai dificultar a sua aprovação pelo SUS e pelos planos de saúde, se não houver outras evidências científicas de que o selumetinibe reduz efetivamente os neurofibromas plexiformes e suas complicações.

Em conclusão, é com um sentimento de esperança que recebemos esta notícia de que poderemos oferecer no Brasil, num futuro ainda não definido, um medicamento que pode melhorar a doença para uma parte das crianças com NF1 que possuem neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.

Assinam estes comentários as médicas e médicos que fazem parte do Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC-UFMG (em ordem alfabética):

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Renato de Souza Viana

Dra. Vanessa Waisberg

 

 

“Projeto de Lei sobre Doenças Raras poderá facilitar a venda de medicamentos sem eficácia demonstrada” – diz médica especialista em novas tecnologias em saúde

Recebi do amigo Elcio Neves da Silva, que está organizando a associação de apoio às pessoas com doenças raras em Vitória (ES), as informações abaixo referentes a um Projeto de Lei Complementar (PLC) que envolve as doenças raras, entre elas as neurofibromatoses.

Dividi o tema em partes e transcrevo abaixo (em azul) a notícia como está na página do Senado (Fonte: informações da Agência Câmara e Agência Senado)

Em seguida, acrescento (em verde) os comentários sobre esta notícia que foram realizados a meu pedido pela Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues (foto acima), médica clínica e dedicada a aplicar a medicina baseada em evidências nas novas tecnologias em saúde, incluindo medicamentos. 
Além de sua especialidade atual, a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues já cuidou de muitas pessoas com neurofibromatoses e estudou alguns aspectos da NF1 durante seu mestrado em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto na Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (ver AQUI o artigo publicado com os resultados de sua pesquisa).

Parte 1

“A Comissão de Direitos Humanos e Legislação Participativa (CDH) analisa projeto que cria a Política Nacional para Doenças Raras no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). A proposta (PLC 56/2016) define como doença rara aquela que afeta até 65 em cada 100 mil pessoas.

O senador Romário (PSB-RJ) foi designado relator do texto, que após análise da CDH seguirá para a Comissão de Assuntos Sociais (CAS).

Pelo projeto, a política deverá ser implantada em até três anos, tanto na esfera nacional, como na estadual e na municipal, com o objetivo de estabelecer uma Rede Nacional de Cuidados ao Paciente com Doença Rara. A proposta estabelece as competências de cada um dos entes federativos (municípios, estados e União) na execução da política.

O Ministério da Saúde, de acordo com o projeto, será obrigado a fornecer medicamentos para o tratamento de doenças graves e raras, ainda que eles não constem na relação de remédios disponibilizados gratuitamente pelo SUS.

Comentário da Dra. Luíza de O. Rodrigues:

Pelas leis atuais, nenhum medicamento fora da lista do SUS (incluindo os de alto custo) é fornecido pelo Estado.

As listas do SUS são compostas por medicamentos que foram previamente registrados na Anvisa e avaliados pelas agências responsáveis para incorporação às listas do SUS (como o CONITEC). Estas avaliações consideram eficácia, segurança e custo-efetividade de um medicamento. Dessa maneira, fazer o Estado fornecer medicamentos que não passaram por essas etapas de avaliação pode colocar a saúde do usuário em risco, além de poder comprometer a sustentabilidade do sistema de saúde.

A via judicial, de acordo com uma discussão do STF,1 só deveria ser acionada quando houvesse demora excessiva (acima de 365 dias) na apreciação do medicamento pelos órgãos competentes, dentro de determinadas circunstâncias. Eu cito:

“O Estado não pode ser obrigado a fornecer medicamentos experimentais, sem eficácia e segurança comprovadas, em nenhuma hipótese. Já em relação a medicamentos não registrados na Anvisa, mas com comprovação de eficácia e segurança, o Estado somente pode ser obrigado a fornecê-los na hipótese de irrazoável mora da agência em apreciar o pedido de registro (prazo superior a 365 dias), quando preenchidos três requisitos: 1) a existência de pedido de registro do medicamento no Brasil; 2) a existência de registro do medicamento em renomadas agências de regulação no exterior; e 3) a inexistência de substituto terapêutico com registro no Brasil.”

Pois, como avalia o ministro Luís Roberto Barroso, “o Poder Judiciário não é a instância adequada para a definição de políticas públicas de saúde”.

Na perspectiva das doenças raras, de fato, há poucas alternativas terapêuticas, mas aumentar o acesso a tratamentos sem comprovação mínima de eficácia e segurança não vai resolver essa questão.

São mais necessários os incentivos à pesquisa clínica nacional de qualidade, o que permitirá oferecer tratamentos inclusive experimentais, de forma mais segura e controlada.

Voltando ao texto do Senado:

Parte 2

Atenção básica e especializada

A política será implementada tanto na chamada atenção básica à saúde, quanto na atenção especializada.

Na atenção básica (Unidades Básicas de Saúde e Núcleo de Apoio à Saúde da Família), serão identificados os indivíduos com problemas relacionados a anomalias congênitas, erros inatos do metabolismo, doenças geneticamente determinadas e doenças raras não genéticas. A ideia é que os portadores de doenças raras sejam identificados precocemente, no pré-natal ou ainda recém-nascidos, e que recebam o tratamento adequado desde a primeira infância. A política prevê ainda o suporte às famílias dos pacientes com doenças raras.

Já na atenção especializada (Unidades de Atenção Especializada e Reabilitação e Centros de Referência), serão realizados o acompanhamento especializado multidisciplinar e os demais procedimentos dos casos encaminhados pela atenção básica.

Centros de referência

Conforme o projeto, cada estado deverá estruturar pelo menos um Centro de Referência, que deve, na medida do possível, aproveitar a estrutura já existente em universidades e hospitais universitários.

A proposta determina ainda que os estabelecimentos de saúde habilitados em apenas um serviço de reabilitação passarão a compor a rede de cuidados à pessoa com doença rara. O objetivo é dar assistências aos pacientes sem tratamento disponível no âmbito do SUS. A ideia é que esses centros possam se articular com a rede do SUS, para acompanhamento compartilhado de casos, quando necessário.

Medicamentos órfãos

A política reconhece o direito de acesso dos pacientes diagnosticados com doenças raras aos cuidados adequados, o que inclui a provisão de medicamentos órfãos (aqueles destinados ao diagnóstico, prevenção e tratamento de doença rara).

Pelo texto, a necessidade de utilização desses medicamentos órfãos deverá ser determinada pelos centros de referência do SUS e reavaliada a cada seis meses.
Segundo o projeto, a incorporação do medicamento órfão pelo SUS deverá ser considerada sob o aspecto da relevância clínica, e não sob o aspecto da relação custo-efetividade. 

Comentário da Dra. Luíza de O. Rodrigues:

A relevância clínica de um medicamento vem de sua eficácia em desfechos de interesse à saúde do paciente, comprovada em estudos de qualidade. O simples fato de um medicamento ter sido avaliado em um ensaio clínico não é um atestado de sua relevância clínica. Para tanto, o medicamento tem que demonstrar, de forma clara, benefícios consistentes em desfechos importantes, como qualidade de vida, mortalidade, etc. E, de preferência, de forma comparativa a outro tratamento sabidamente ativo na doença.

No entanto, a própria definição de medicamento órfão implica em medicamento direcionado ao tratamento de doenças raras, sobre as quais é difícil conduzir estudos de boa qualidade metodológica.

Os estudos (científicos) com portadores de doenças raras geralmente incluem poucos participantes e não conseguem comparar outros tratamentos, portanto, nestes estudos a eficácia ou a relevância clínica geralmente não são claramente demonstradas.

Numa sociedade como a nossa, cada vez mais medicalizada,2 os potenciais benefícios de um medicamento costumam ser superestimados e seus riscos subestimados. É cada vez mais difícil aceitarmos, enquanto sociedade, o fato de que em muitos casos, o melhor tratamento (ou seja, aquele que produzirá melhores efeitos em aspectos da saúde de interesse ao paciente) não é um medicamento experimental ou de relevância clínica incerta, mas o melhor cuidado de suporte ou cuidados paliativos.3

A custo-efetividade, por outro lado, é uma análise econômica, que tenta calcular o preço de cada ano de vida ajustado para qualidade (QALY) supostamente ganho com o uso do medicamento. Seu cálculo, no entanto, depende de modelos complexos (como os modelos de Markov4) que, por sua vez, dependem de dados robustos de ensaios clínicos randomizados (os quais raramente estão disponíveis para medicamentos e doenças órfãos), para que possamos estimar o impacto do medicamento no sistema de saúde que o financiará (SUS ou Saúde Suplementar).

Assim, muitas vezes são desenvolvidos remédios muito caros, mas com relevância clínica incerta (ou por terem efeitos demonstrados em poucos pacientes do estudo, ou pelos efeitos serem somente em aspectos indiretos da doença ou por serem muito tóxicos). A custo-efetividade deste remédio certamente será desfavorável (custo muito alto para uma efetividade baixa).

Em países (como o Reino Unido e o Canadá, por exemplo) onde os sistemas públicos de saúde utilizam sistematicamente a análise de custo-efetividade para decisões de incorporação, são definidos os limiares de custo, acima dos quais um tratamento não pode ser incorporado. Para doenças raras e cuidados de fim de vida, o limiar de custo-efetividade costuma ser maior, ou seja, o preço que o sistema de saúde se propõe a pagar por cada QALY ganho é maior. Mas, no Brasil não temos esses limiares definidos. Assim, as análises econômicas em saúde, no Brasil, ainda não têm força regulatória suficiente, o que ameaça gravemente a sustentabilidade do SUS.

Por isso, a relevância clínica, apesar de ser muito importante para o usuário, não pode ser o único parâmetro para as decisões de incorporação e financiamento de medicamentos, pois a custo-efetividade é uma ferramenta importante para decisões que envolvem recursos finitos. Essa é uma preocupação mundial e envolve também os países com sistemas de saúde com mais recursos do que o nosso.5

Do ponto de vista das doenças raras, dado que os recursos são finitos, me parece mais custo-efetivo (ou seja, algo que produzirá efeitos melhores em aspectos de interesse à saúde do paciente – como qualidade de vida e tempo de vida – para um número maior de pessoas com a doença) buscar a garantia de financiamento de uma rede de cuidados multiprofissionais para diagnosticar, tratar e/ou prevenir as manifestações e complicações das doenças (muitas vezes incuráveis) do que buscar a garantia de financiamento de medicamentos caros e de relevância clínica incerta.


Parte 3

A proposta no Senado diz ainda que os medicamentos órfãos destinados ao tratamento de doenças raras terão preferência na análise para concessão de registro sanitário junto à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e estabelece algumas regras para facilitar o registro.”

Comentário da Dra. Luíza de O. Rodrigues:

Segundo a própria Agência:

“O registro de medicamento é o ato por meio do qual a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) autoriza a comercialização deste produto, mediante “avaliação do cumprimento de caráter jurídico-administrativo e técnico-científico relacionada com a eficácia, segurança e qualidade destes produtos”.”

Entendo que o registro tem seus prazos determinados pelo volume de demanda e pela necessidade de análises técnicas das solicitações de registros. Facilitar esses registros pode comprometer a seriedade das análises, que já são bastante flexíveis do ponto de vista da Avaliação de Tecnologias em Saúde, dado que diversos medicamentos são aprovados mesmo tendo sido avaliados somente em estudos de menor qualidade metodológica (do tipo ensaio clínico de fase II).

Já existem normas para solicitar priorização nestas análises.6 No entanto, as análises, reitero, não dizem respeito à custo-efetividade ou às indicações clínicas baseadas em evidências comparativas ou ao impacto do medicamento no sistema de saúde. O registro da ANVISA é o que permite a comercialização do medicamento no país.

Já o papel da CONITEC, segundo a própria CONITEC:

“(…) difere bastante do papel da Anvisa na avaliação das tecnologias. A Anvisa realiza uma avaliação de eficácia e segurança de um medicamento ou produto para a saúde visando à autorização de comercialização no Brasil. No entanto, para que essas tecnologias possam ser utilizadas na rede pública de saúde (SUS), além de receber o registro da Anvisa, elas precisam ser avaliadas e aprovadas pela CONITEC, que considerará a análise da efetividade da tecnologia, comparando-a aos tratamentos já incorporados no SUS. Caso a nova tecnologia demonstre superioridade em relação às tecnologias já ofertadas no SUS, serão avaliados também a magnitude dos benefícios e riscos esperados, o custo de sua incorporação e os impactos orçamentário e logístico que trará ao sistema.”7

Portanto, penso que acelerar a aprovação na Anvisa não tem impacto direto na cobertura obrigatória pelo SUS ou pela Saúde Suplementar. É o CONITEC (para o SUS) e a Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) que têm esse papel. Mas, tendo a aprovação da Anvisa para a droga ser comercializada em território nacional, a judicialização se torna possível (ou seja, obtenção do medicamento por via judicial).

No entanto, como já comentamos, o Poder Judiciário não é a instância adequada para se decidir políticas de saúde. Especialmente quando o foco é a melhora dos aspectos de interesse à saúde do paciente, o que raramente é obtido com os medicamentos modernos.

Dr LOR pergunta: em resumo, podemos dizer que este projeto de lei tem como objetivo principal facilitar a venda de medicamentos sem evidência comprovada para pessoas com doenças raras?

Resposta da Dra. Luiza O Rodrigues:

Não sei se é o objetivo principal, mas, de fato, este projeto de lei, se aprovado dessa maneira, facilitaria a venda de medicamentos (geralmente muito caros e tóxicos) sem eficácia demonstrada, para pessoas com doenças raras que, não raramente, têm poucas opções terapêuticas, fazendo com que estejam mais dispostas a tentar esses tratamentos incertos.

Dessa maneira, isso pode fazer com que outros tratamentos, inclusive não-medicamentosos, com maior comprovação de eficácia em melhorar aspectos de interesse à saúde do paciente, ou menores riscos, não sejam tentados ou sejam abandonados por possibilidades incertas, de alto custo e com efeitos colaterais potencialmente graves.

Referências

1. STF. Pedido de vista adia julgamento sobre acesso a medicamentos de alto custo por via judicial. 2016. http://www.stf.jus.br/portal/cms/verNoticiaDetalhe.asp?idConteudo=326275 .

2. Brito MA de. Medicalização da vida: ética, saúde pública e indústria farmacêutica. Cien Saude Colet. 2012;17(9):2554-2556. doi:10.1590/S1413-81232012000900036 .

3. INCA. Cuidados paliativos. 2017. http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/cancer/site/tratamento/cuidados_paliativos .

4. Sato RC, Zouain DM. Modelos de Markov aplicados a saúde. Einstein. 2010;8(3 Pt 1):376-379. http://www.scielo.br/pdf/eins/v8n3/pt_1679-4508-eins-8-3-0376.pdf .

5. Sullivan R, Peppercorn J, Sikora K, et al. Delivering affordable cancer care in high-income countries. Lancet Oncol. 2011;12:933-980. doi:10.1016/S1470-2045(11)70141-3 .

6. ANVISA. Priorização de análise de medicamentos. 2017. http://portal.anvisa.gov.br/resultado-de-busca?p_p_id=101&p_p_lifecycle=0&p_p_state=maximized&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-1&p_p_col_count=1&_101_struts_action=%2Fasset_publisher%2Fview_content&_101_assetEntryId=2708799&_101_type=content&_101_groupId=3 .

7. CONITEC. Perguntas frequentes. 2017. http://conitec.gov.br/perguntas-frequentes .

8. Wise PH. Cancer drugs, survival, and ethics. BMJ. 2016:i5792. doi:10.1136/bmj.i5792 .