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A cor e o tipo das manchas podem ajudar no diagnóstico?

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Boa noite Dr. Estou escrevendo pois não estou mais aguentando tamanha aflição de saber que meu filho pode ter NF1. Logo após o nascimento percebemos que ele começou a apresentar várias manchas café com leite, hoje este está com 10 meses e continua surgindo manchas. A pediatra solicitou vários exames, oftalmológico, neurológico e com dermatologista e como graças a Deus todos os exames estão normais nos encaminhou a uma geneticista. Após a consulta, a geneticista disse que não estava parecendo NF1 em razão da tonalidade das manchas, mais clarinhas, e meu filho é loirinho, porém solicitou um exame genético para tirar a dúvida. Estou tentando a liberação do exame pelo plano de saúde, mas não está fácil e está demora está me consumindo por dentro. Meu filho vem se desenvolvendo normalmente, tamanho, peso, aprendizado etc. Gostaria de saber se a cor da mancha pode indicar se é ou não NF1? ES, de local não identificado.
Caro ES. Obrigado pela sua pergunta. Um dos critérios mais importantes para o diagnóstico das neurofibromatoses são as manchas café com leite (ver neste blog). Elas são tão comuns que podem até se transformar num tema de uma campanha de esclarecimento público nos postos de saúde e escolas: “Manchas café com leite podem ser neurofibromatose:  você pode ajudar! ”
Na maioria dos casos de pessoas com NF do tipo 1 elas estão presentes desde o nascimento ou são percebidas logo depois, e são em número de 5 ou mais, são ovaladas, com mais de meio centímetro de diâmetro, têm as bordas bem definidas e a cor é homogênea, ou seja, a tonalidade da mancha é uniforme.
Portanto, manchas na pele que surgem depois do primeiro ano de vida podem ter outras causas, que não as neurofibromatoses.
Quanto ao número: uma ou duas manchas podem ser encontradas em pessoas sem qualquer doença e até mesmo em vários membros de uma mesma família, a chamada mancha café com leite familial.
Menos de 5 manchas café com leite, visíveis ao nascimento ou logo depois, podem indicar outras doenças genéticas, por exemplo, neurofibromatose do tipo 2, schwannomatose e, portanto, precisam ser investigadas.
Existem outras poucas doenças nas quais podemos encontrar mais de 5 manchas café com leite, como nas Síndromes dos Cromossomos em Anéis, mas a criança apresenta problemas de desenvolvimento e deformidades mais acentuados do que na NF1.
Quanto à cor, em geral, quanto mais clara for a pele da pessoa, mais claras serão as manchas café com leite (mais leite do que café). No entanto, existem alguns casos com variações que podem nos confundir.
Quanto ao tamanho e forma: se a pigmentação varia em formato e coloração e apresenta as bordas irregulares e se espalha por grandes áreas do corpo, é preciso também considerar a possibilidade da Síndrome de Deficiência do Reparo do DNA e da Síndrome de McCune-Albright (ver diagnósticos diferenciais aqui).
Alguns especialistas em NF também consideram que filhos de pais de cor de pele muito diferentes entre si (negros e brancos, por exemplo) podem apresentar este tipo irregular de pigmentação da pele.
Se as manchas café com leite forem encontradas em apenas uma parte do corpo, por exemplo, em apenas uma perna, ou metade do tronco, podemos estar diante de pessoas com a forma segmentar de NF1 (ver neste blog sobre neurofibromatose segmentar).
Finalmente, a Síndrome de Legius apresenta manchas café com leite e sardas debaixo dos braços e/ou nas virilhas (indistinguíveis daquelas da NF1), dificuldade de aprendizagem e macrocrania, mas não apresentam neurofibromas nem Nódulos de Lisch.
Portanto, fica evidente que em alguns casos o diagnóstico da causa das pigmentações na pele se torna difícil, o que nos leva a pedir o teste genético para esclarecimento. Se o teste resultar em positivo para variante patogênica (ou deleção) do gene NF1, temos o diagnóstico confirmado. Se o teste resultar negativo, não podemos ainda afastar o diagnóstico de NF1 e temos que considerar as demais possibilidades comentadas acima.

 

Em conclusão, a maioria das pessoas com NF1 recebe seu diagnóstico com razoável segurança. Para os demais, a conduta é acompanhar clinicamente e continuar a investigação.
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Quais as diferenças entre NF1 e NF2?

Eu gostaria de saber se tenho NF1 ou NF2? JFS, de Sabará MG.
Caro JFS, obrigado pela sua pergunta. De fato, a maioria das pessoas, inclusive profissionais da saúde, pode se confundir com os nomes destas duas doenças, pensando que elas seriam estágios ou níveis de gravidade diferentes de uma mesma doença. Esta confusão é, pelo menos em parte, justificada pelo fato de que até a década de 90 a NF1 e a NF2 faziam parte de uma única doença conhecida como Doença de von Recklinghausen.
No final dos anos oitenta, as mutações responsáveis pelas duas doenças foram identificadas em genes diferentes: no cromossomo 17, para a NF1, e no cromossomo 22 para a NF2. Desde então, sabemos que são doenças completamente diferentes entre si, mas que possuem em comum algumas coisas:
1) Ambas apresentam tumores benignos múltiplos no sistema nervoso ou na pele e manchas cutâneas.
2) Ambas são de origem genética, podendo tanto ser herdadas ou como resultado de mutações novas, e se manifestam de forma autossômica, dominante e com penetrância completa (ver outras postagens sobre isto).
Para começar, é importante reafirmar que: 
1) a NF1 não se transforma na NF2 ou vice-versa; 
2) a chance de uma pessoa possuir as duas doenças, NF1 e a NF2, é remotíssima (não conheço nenhum relato de um caso como esse até hoje).
Vejamos as principais diferenças nas formas mais comuns de NF1 e NF2. Não podemos esquecer que ambas as doenças se manifestam em casos mais raros de maneira muito variável e há casos nos quais somente uma pessoa experiente pode saber se é uma ou outra doença. Por isso, os exames médicos são necessários para o diagnóstico com segurança.
A NF1 geralmente se manifesta desde o nascimento ou nos primeiros anos de vida, enquanto a NF2 se manifesta geralmente no final da segunda ou na terceira década de vida.
Na NF1, as manchas café com leite são mais comuns, maiores e em maior número do que na NF2, que pode nem apresentar manchas café com leite.
Na NF1, a queixa mais comum é a dificuldade de aprendizado e alterações de comportamento na infância, enquanto na NF2 não ocorrem dificuldades de aprendizado ou alterações de comportamento e a queixa mais comum é a diminuição da audição de um ou dos dois lados da cabeça.
Na NF1, os tumores mais comuns são os cutâneos a partir da adolescência, chamados de neurofibromas, enquanto na NF2 os tumores característicos da doença são chamados de schwannomas e ocorrem no nervo vestibular (ligado ao equilíbrio) em ambos os lados em 95% das pessoas.
Outros tumores comuns na NF1 são os neurofibromas plexiformes (35 a 60% das pessoas) e os gliomas ópticos (15 a 20% das pessoas). Já na NF2, outros tumores comuns são os meningiomas (50% das pessoas) e os schwannomas subcutâneos (60% das pessoas).
Na NF1, podem ocorrer alterações ósseas (alterações no crescimento, chamadas de displasias, e na coluna vertebral, chamadas de escoliose e cifoescoliose). Na NF2 não há problemas ósseos.
Na NF1, pode haver alterações nos olhos sem qualquer repercussão clínica, os chamados Nódulos de Lisch, que são pequenas saliências arredondadas na íris. Na NF2, pode haver catarata juvenil e alterações da retina, com efeitos indesejáveis sobre a visão.
Do ponto de vista prático, o quadro abaixo orienta para o diagnóstico simplificado da maioria das pessoas com uma das neurofibromatoses dos tipos 1 e 2 (ver em outras postagens os diagnósticos diferenciais com Síndrome de Legius e Schwannomatose).
Sinais
NF1
NF2
Manchas café com leite
5 ou mais
Menos de 5
ou ausentes
Sardas axilares e/ou inguinais
2 ou mais
Ausentes
Neurofibromas
Sim
Não
Dificuldade de aprendizado
Sim
Não
Schwannomas
Não
Sim
Diminuição da audição
Não
Sim
Problemas ósseos
Sim
Não
Nódulos de Lisch
Sim
Não
Catarata juvenil
Não
Sim

Para informações mais detalhadas para o diagnóstico diferencial entre NF1 e NF2, ver o artigo publicado em 2014 pela Sociedade Brasileira de Pesquisa em Neurofibromatoses (Clique aqui).


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Até quando aparecem as manchas café com leite?

Meu filho tem 3 anos e 2 meses e desde que nasceu tinha algumas pequenas manchinhas acastanhadas, umas 7 no total. Apenas quatro delas com mais de 0,5cm (uma delas bem grande abaixo do umbigo). Agora estão aparecendo outras menores pelo corpo, umas 15 no total (não na região das axilas nem da virilha), um pouco maiores que pintas, mas sem forma definida, e parece que está querendo aparecer uma grande no peito. Tenho dermatologista marcado, mas estou ansiosa. Se puder esclarecer uma dúvida, eu agradeço: até que idade as manchas da doença costumam aparecer? Digo, se até o momento ele não tem 6 manchas com mais de 0,5cm, ainda poderiam aparecer? Poderiam me recomendar algum médico na região de Campinas? Obrigada! G. de Indaiatuba, SP.
Cara G. Obrigado pela sua pergunta relativamente simples, mas que preocupa muitas famílias. No caso do seu filho, com 3 anos e pouco, creio que todas as manchas café com leite que são típicas da neurofibromatose do tipo 1 (ver foto de uma pessao com NF1 atendida no CRNF) já deveriam ter aparecido, pois elas são praticamente congênitas, ou seja, estão presentes ao nascimento ou se tornam visíveis nos primeiros meses de vida das pessoas com NF1.
No entanto, pela sua descrição, não é possível confirmarmos se seu filho tem ou não a NF1, sem o exame de um profissional experiente. A presença de manchas café com leite em qualquer número deve sempre ser avaliada por um profissional com experiência em neurofibromatoses, pois as outras doenças do grupo (NF do tipo 2, Schwannomatose e Síndrome de Legius) também apresentam manchas café com leite, às vezes em menor número.
É preciso também lembrar que pessoas sem qualquer doença podem apresentar uma ou duas manchas café com leite.
Por outro lado, as pequenas manchas acastanhadas que relatou, tanto podem ser efélides (quando nas axilas ou na região inguinal), como geralmente acontece na NF1, mas também podem ser outras alterações cutâneas (nevos ou outras pigmentações). Para isso, nada melhor do que a opinião de um (a) dermatologista, para fazer o diagnóstico diferencial entre estas possibilidades.

Quando são as efélides da NF1, elas podem estar presentes desde os primeiros meses de vida, mas podem aumentar de número ao longo da vida (sem aumentar visivelmente o tamanho), especialmente até a vida adulta.
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E qual é a chance de uma pessoa herdar a NF1 ou a NF2 de um de seus pais?

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Continuando a resposta para IT, de Portugal.
Para compreendermos as chances de uma pessoa herdar a NF1 ou a NF2, é preciso lembrar que há duas formas destas doenças: a forma completa e a forma segmentar (ou parcial).
Na forma completa, a mutação defeituosa já estava presente no espermatozoide ou no óvulo quando a criança foi gerada, assim, todas as células do seu corpo carregam a mutação, incluindo seus testículos ou seu ovário. Por causa disto, nesta pessoa com a forma completa a metade dos seus espermatozoides (ou óvulos) carregam a mutação e como consequência a chance de transmitir a doença para um (a) filho (a) é de 50%, ou seja, como jogar uma moeda para cima e sair cara ou coroa em cada gestação.
Na forma segmentar, a mutação defeituosa ocorre somente depois que o óvulo foi fecundado e por isso apenas uma parte das células da nova criança carregam a mutação. Como consequência, em algumas partes do corpo a doença se manifesta e noutras não. Por exemplo, a mutação pode estar presente de um dos lados da cabeça e não no restante do corpo; pode estar num dos ovários (ou testículo) e não no outro. Assim, a chance de transmissão da doença vai depender se a mutação defeituosa está presente ou não nos ovários (ou testículos).
Na imensa maioria dos casos, de NF1 as pessoas têm a forma completa e são raros os casos de forma segmentar. No entanto, na NF2, a forma segmentar é menos rara. Por isso, as chances de transmissão da doença são diferentes entre a NF1 e a NF2.
Enquanto na NF1 a chance de transmissão é praticamente de 50% em cada gestação, na NF2 a herança depende da possibilidade do futuro pai ou mãe serem pessoas com a forma parcial, a qual pode ou não acometer os seus testículos (ou ovários).
Uma maneira de avaliar esta possibilidade de uma pessoa ter a forma completa ou a forma segmentar da NF2 é sabermos a idade na qual a pessoa apresentou os tumores no nervo vestibular e se os tumores são ou não dos dois lados do cérebro.
O quadro abaixo, que adaptei de um capítulo de livro escrito pelo Dr. Gareth Evans, um dos líderes do grupo de NF de Manchester, na Inglaterra, nos ajuda a entender estas chances de transmissão da NF2 antes da realização do teste genético.
Idade da pessoa com NF2 no momento do diagnóstico
Tumores vestibulares (Schwannomas)
Risco de transmitir a NF2 para um filho ou uma filha
Menos de 20 anos
Bilaterais
45%
Unilateral
33%
20-29 anos
Bilaterais
36%
Unilateral
19%
30-39 anos
Bilaterais
28%
Unilateral
12%
Mais de 40 anos
Bilaterais
22%
Unilateral
10%
Portanto, cara IT, considerando que seu irmão herdou a NF2 de sua mãe e que ela apresenta complicações importantes (perda da audição e da visão, assim como dificuldade para engolir alimentos), podemos supor que ela deva ter a forma completa da NF2. Neste caso, sua chance de ter herdado a NF2 seria próxima de 50% e, por isso, você deve realizar exames complementares (ressonância magnética do encéfalo em busca dos tumores do nervo vestibular e avaliação oftalmológica para verificar a presença de catarata subcapsular e membrana epirretiniana). Se forem negativos estes exames, creio que o teste genético pode ser realizado para aumentar sua segurança de que não tem a NF2.
Para não ficarmos com excesso de informações, noutro dia comentarei sobre os testes genéticos e sobre a transmissão na Schwannomatose.

 

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Nova publicação brasileira em Neurofibromatoses

Arquivos de Neuro-Psiquiatria


Acaba de ser publicado um novo artigo científico sobre o tratamento das neurofibromatoses na revista Arquivos de Neuro-Psiquiatria, uma das melhores do Brasil. 

O artigo foi escrito de forma coletiva por diversos profissionais da área da saúde e traz orientações sobre como realizar o acompanhamento das neurofibromatoses.

Este artigo vem completar o primeiro publicado pelo mesmo grupo de profissionais em 2014, o qual orienta sobre como realizar o diagnóstico das neurofibromatoses.

Infelizmente, os artigos estão escritos em inglês, mas prometo realizar em breve uma tradução e adaptação para o português, que seja bastante compreensível para a maioria dos leitores.
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Medicamentos psiquiátricos e neurológicos e os problemas de comportamento na NF1

Tenho recebido perguntas de alguns pais de crianças com NF1 e problemas de comportamento, para as quais foram receitados medicamentos psiquiátricos, como ansiolíticos, antidepressivos e medicamentos para transtorno bipolar. Os pais desejam saber se estes medicamentos são úteis para as pessoas com NF1.



Inicialmente, é preciso ficar claro que as pessoas com NF1 também estão sujeitas a problemas psiquiátricos e neurológicos independentes da NF1 e que elas podem necessitar de tratamento específico para estas outras doenças.
Devo lembrar também que não existem ainda quaisquer medicamentos comprovados que sejam específicos para os problemas da NF1, sejam os neurofibromas, os gliomas, os plexiformes, as displasias, as dificuldades de aprendizado e os problemas de comportamento. Dois medicamentos utilizados para outras finalidades, Lovastatina e Cetotifeno, têm sido submetidos a estudos para sabermos se eles têm ou não efeitos específicos na NF1, mas ainda não existe um consenso sobre isto.
No entanto, algumas cautelas podem ser recomendadas aos profissionais da saúde no diagnóstico dos problemas de comportamento das crianças com NF1. Sabemos que algumas características de comportamento, como retraimento social, agressividade, falta de flexibilidade nas condutas, timidez e outras, são comuns entre as crianças com NF1 e estes comportamentos podem confundir o diagnóstico com outras doenças psiquiátricas.
Por exemplo, entre as crianças com NF1, cerca de 30% delas apresentam sinais e sintomas compatíveis com o diagnóstico de autismo e outras 30% apresentam quadros próximos ao autismo, segundo o grupo da Dra. Susan Huson (Ver artigo aqui), que torna mais difícil o diagnóstico diferencial entre a NF1 e as doenças psiquiátricas.
Também do ponto de vista neurológico, entre as pessoas com NF1, há maior incidência de distúrbios do sono, dor de cabeça crônica, epilepsia, Doença de Parkinson e Esclerose Múltipla (Ver artigo aqui). Estes problemas neurológicos podem necessitar de medicação específica e serem confundidos com sintomas da própria NF1 ou com doenças psiquiátricas.

Em conclusão, é possível que medicamentos usados para outras doenças (neurológicas e psiquiátricas) sejam necessários para pessoas com NF1. No entanto, um cuidado maior deve ser tomado pelos profissionais da saúde na hora do diagnóstico: é preciso distinguir sinais e sintomas próprios da NF1 (e para os quais ainda não temos medicamentos) de outros problemas de saúde para os quais há medicamentos disponíveis. 
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