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Novidades do último congresso sobre NF

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Participamos por videoconferência do congresso internacional do Children’s Tumor Foundation (CTF) sobre Neurofibromatoses VER AQUI a programação completa.

Abaixo destacamos alguns temas que nos pareceram interessantes, com informações novas para as pessoas com neurofibromatoses.

Para ver as informações originais (em inglês) citaremos apenas a página correspondente nos Anais do congresso.

Participaram da redação e aprovação deste texto a equipe do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais formada por: Nilton Alves de Rezende, Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues, Juliana Ferreira de Souza, Luiza de Oliveira Rodrigues, Bruno Cezar Lage Cota, Renato Viana e Marina Silva Corgozinho.

 

COVID-19 e neurofibromatose

Desde o início da pandemia, um grupo de especialistas da França observou um aumento nos casos de diagnóstico de tumor maligno da bainha do nervo periférico em pessoas com NF1, cujas causas ainda estão sendo estudadas. Por enquanto, parece ser um efeito do encaminhamento médico para os centros de referência e não um aumento desta complicação grave dos neurofibromas plexiformes (Página 108). 

 

Selumetinibe e outros inibidores tumorais

Em termos gerais, houve vários trabalhos relacionados com o medicamento selumetinibe, que foi aprovado pela ANVISA recentemente, para o tratamento de neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis. O selumetinibe ocupou cerca de 30% de todos os assuntos clínicos e a maioria dos trabalhos foi financiada pelo laboratório AstraZeneca, fabricante do medicamento (Páginas: 39, 49, 50, 51, 52, 56, 89, 93, 97, 99, 103, 106, 107, 108, 110, 113, 116, 121, 124, 127, 128, 136 e 137)

Nossa impressão, diante destes novos resultados apresentados, é de que a comunidade médica relacionada com a NF está convencida de que o medicamento é eficaz, mas nós do CRNF, apesar de estarmos convencidos de que o remédio reduz parcialmente os plexiformes de alguns pacientes, ainda achamos que precisamos de mais estudos para entendermos o verdadeiro benefício do medicamento para a vida dos pacientes. Inclusive, apresentamos esta opinião em dois resumos para este evento, um dos quais foi exposto, embora ambos estejam impressos nos Anais (Páginas 127 e 128).

Para mais informações sobre o uso deste medicamento nas pessoas com neurofibromas plexiformes, você pode consultar AQUI

 

Neurofibromas cutâneos

Como foi decidido na reunião de Paris de 2018, continuam os esforços para encontrarmos medicamentos capazes de reduzir ou inibir o crescimento dos neurofibromas cutâneos. Foram apresentados dados iniciais de um estudo (Fase 2) com um produto tópico (NFX-179) que parece ser útil, porque houve uma tendência para redução de 17% no volume dos neurofibromas com 28 dias de aplicação (P=0,073) (Página 56).

Outro estudo, realizado com 30 mulheres com NF1 (mediana de idade de 55 anos, gravidade leve 20%, gravidade moderada 73% e gravidade maior 7%), sugere estabilidade dos neurofibromas cutâneos em 95% delas, contrariando um senso comum que temos de que há um crescimento continuado, que ocorreria em torno de 5 a 18% das mulheres apenas (Página 101).

 

Neurofibromas plexiformes

Um dos estudos financiados pela AstraZeneca na Dinamarca (Página 103), trouxe dados concordantes com nossa impressão clínica, já manifestada publicamente algumas vezes, de que:

1)     1 em cada 3 crianças com NF1 apresenta neurofibroma plexiforme (30%);

2)     Metade destes plexiformes são sintomáticos (50%)

3)     1 em cada 3 desses tumores é volumoso (maior do que 3 cm) e inoperável (30%);

4)     Portanto, os casos que poderiam fazer o uso de medicamentos como o selumetinibe (plexiformes sintomáticos e inoperáveis) seriam = metade de 30% das pessoas com NF1 que possuem plexiformes (15%), e que apresentam plexiformes sintomáticos, mas somente 1 em cada 3 é inoperável (ou seja, 5%).

5)     Portanto, o número total de pessoas potencialmente candidatas aos medicamentos antitumorais sendo testados seria 5% de todas as pessoas com NF1.

 

Schwannomas na Neurofibromatose tipo 2

O tratamento clínico dos schwannomas na neurofibromatose tipo 2, especialmente os schwannomas vestibulares, continua um desafio, pela ausência de medicamentos com eficácia satisfatória. Um estudo (Página 21)  apresentou os resultados de experimentos pré-clínicos (em modelos animais) com uma droga (Fimepinostat) que atua na inibição de uma das vias moleculares responsáveis pelo desenvolvimento dos schwannomas. 

Nesse estudo foi observada uma redução em torno de 44% do tumor, sendo considerado, a partir desse resultado, que a eficácia e a segurança desta droga talvez possam ser estudados em humanos futuramente. Contudo, ressaltamos que nem sempre o efeito observado em modelos animais se relaciona com o efeito observado em humanos. Além disso, é de crucial importância a análise criteriosa dos potenciais efeitos tóxicos da droga. 

Portanto, há um longo caminho a ser percorrido para sabermos se essa medicação poderá ser seguramente testada em pessoas com Neurofibromatose tipo 2, mas, de qualquer maneira, ficamos felizes por saber do resultado de esforços dedicados à pesquisa para o tratamento da Neurofibromatose tipo 2.

 Chamou nossa atenção uma palestra (Página 25) que mencionou abordagem psicológica, incluindo um tipo de meditação (conhecida como atenção plena ou mindfulness), como terapia auxiliar no controle da dor neuropática.

 

Dor na Schwannomatose

Um estudo (Página 38) avaliou a persistência e intensidade da dor em 79 pessoas com Schwannomatose ao longo de 1 ano, e mostrou que, mesmo em uso de vários medicamentos com efeito analgésico, a dor se manteve intensa em metade dos pacientes, e quanto maior era a sua intensidade, maior foi a chance do desenvolvimento de depressão. 

 

Impacto cognitivo e social da NF1

Um estudo chamou a atenção sobre o grande impacto da NF1 sobre as dificuldades cognitivas da NF1 (especialmente a inteligência verbal) sobre a capacidade das pessoas completarem a escolaridade e conseguirem emprego. Cerca de 35% delas não conseguem. (Página 31).

Outro achado interessante foi a constatação que quaisquer situações de estresse mental adicional (momento da prova, por exemplo), pioram o desempenho cognitivo das pessoas com NF1 comparadas com as crianças com desenvolvimento típico (Página 33).

 

Força muscular e problemas da orofaringe

Ficamos satisfeitos por ver um trabalho realizado na Inglaterra que confirmou nossos achados anteriores de que a força muscular e a capacidade física estão diminuídas nas pessoas com NF1 (Página 48).

Também comemoramos que o prêmio de melhor trabalho clínico tenha sido conferido ao trabalho de Kimberly Marrs, sobre problemas fonoaudiológicos na NF1 (Página 118), confirmando vários achados do estudo pioneiro realizado pela Dra. Carla Menezes da Silva em nosso CRNF ( VER AQUI aqui sua tese de doutorado).

 

 Fraturas em crianças com NF1

Um estudo mostrou que as crianças com NF1 e adultos com NF1 acima de 40 anos apresentam um risco aumentado de fraturas. Em crianças com NF1, a chance de ocorrer uma fratura é de 22%, ou seja, três vezes maior do que na população em geral. O uso do selumetinibe parece ter aumentado essa chance, mas este risco precisa ser mais bem estudado (Página 93).

 

Aprendizado de máquina (inteligência artificial)

Seguindo a tendência de outras áreas do conhecimento, alguns trabalhos mostraram a utilidade do aprendizado de máquina na solução de problemas diagnósticos e terapêuticos nas NF. Por exemplo, na distinção entre neurofibromas plexiformes (benignos) de tumores malignos da bainha do nervo periférico por meio de ressonância magnética (Páginas 46, 61).

 

Neurofibromatose do tipo 2 e Schwannomatose

Um estudo mostrou a importância de solicitarmos testes genéticos para orientação do prognóstico nas pessoas com NF2 e SCH (Página 36).

Outra informação relevante foi que as mulheres com NF2 apresentam mais meningioma e, portanto, este critério diagnóstico seria mais válido nelas do que nos homens (Página 37).

Outro estudo interessante mostrou que o gene LZTR1 (envolvido na Schwannomatose) pode estar também relacionado com a Síndrome de Noonan e a Cardiomiopatia Hipertrófica (Página 146).

 

 Evolução humana e NF1

Um trabalho muito interessante da Andrea Alveshere com o Vincent Riccardi mostrou que o gene NF1 sem variantes patogênicas (ou seja, em pessoas sem a doença) pode estar relacionado com a evolução humana que nos separou dos chimpanzés. Talvez algumas habilidades cognitivas humanas seriam dependentes do funcionamento normal do gene NF1, fazendo com que, quando aparece uma variante patogênica no gene NF1 ocorra dificuldades cognitivas  (Página 59).

 

Novos dados sobre incidência de NF1 e NF2 e Legius

Um estudo retrospectivo com metanálise observou diferentes incidências de NF1 e NF2, dependendo da maneira como os estudos foram realizados:

NF1 : incidência variou de 1/6.238 a 1/1.001

NF2: incidência variou de 1/600.000 a 1/56.161

Assim, a NF1 pode ser mais frequente do que pensávamos (até 1/mil pessoas) e a NF2 pode ser mais rara (até 1/600 mil pessoas) (Página 98).

Outro estudo mostrou que provavelmente diagnosticamos apenas 1/3 das variantes patogênicas na Síndrome de Legius (Página 125).

 

Angiomas em rubi

Um estudo realizado na França, mostrou que os angiomas em rubi (pequenas dilatações vasculares na pele, arredondadas e vermelhas) são mais comuns nas pessoas com NF1 (48%) do que na população em geral (18%), confirmando nossa impressão clínica (Página 104).

 

Principais causas de morte na NF1

Novas informações sobre as causas de morte mais frequentes nas pessoas com NF1, confirmou a importância da transformação maligna dos neurofibromas plexiformes especialmente na faixa etária dos 20 aos 40 anos. Além disso, houve mortes por tumores do sistema nervoso, câncer de mama e das doenças vasculares (estas, acima de 40 anos) (Página 1125).

 

100% de bons resultados: um acontecimento incomum na medicina!

O Dr. Dror Paley, dos Estados Unidos, apresentou os resultados de uma cirurgia que desenvolveu para a correção da displasia congênita da tíbia nas pessoas com NF1. Segundo ele, sua técnica foi aplicada em 39 pessoas com esta grave complicação da NF1 e houve bons resultados em todas elas. A média de idade das crianças foi 3,4 anos e o acompanhamento pós operatório por 5 anos mostrou que TODOS os casos evoluíram bem, sem novas fraturas. É um resultado bastante animador, mesmo em uma amostra pequena de pacientes.  Ele propôs que os métodos anteriores (que dão 50% de bons resultados) devem ser abandonados em favor do método que ele desenvolveu.

Os resultados completos do estudo foram publicados (Children 2021, 8, 547. VER AQUI) e, em breve faremos uma análise para podermos avaliar qual seria o perfil das crianças que poderiam se beneficiar dessa nova opção terapêutica.

 

UNIMED BH comenta nosso trabalho

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É com grande satisfação que recebemos a nota publicada ontem pela UNIMED BH sobre o trabalho que estamos desenvolvendo no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais e nesta página. Ver a notícia completa aqui.

O resumo do trabalho comentado pela UNIMED BH pode ser visto abaixo.

 

Resumo do Tema Livre apresentado no Congresso Mundial de Neurofibromatoses em Paris 2018

Título: O que as pessoas com NF procuram? – Análise de cerca de 250 mil visitantes a um blog de informações médicas.

Autores:

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (1, 6)

Juliano Junio Viana (2)

Luiz Otávio Fernandino Tinoco (3)

Nikolas Mata-Machado (4)

Rogério Lima Barbosa (5)

Bruno Cezar Lage Cota (1, 6)

Juliana Ferreira de Souza (6)

Nilton Alves de Rezende (1, 6)

Instituições participantes

1 Presidente da Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses – AMANF – Rua Roberto Lúcio Aroeira 40, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, CEP 31710-570. amanf.org.br

2 Cientista da Computação na Empresa Kunumi – BHTEC – Rua Professor José Vieira de Mendonça, 770 – sala 208 – Engenho Nogueira, Belo Horizonte – MG, 31310-260. http://kunumi.ai/

3 Presidente da Argument – Empresa de Comércio Exterior e Tecnologia da Informação – Avenida Cristiano Machado 640, sala 601, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. (https://www.argumentcomercioexterior.com.br/)

4 Neurologista pediatra na Universidade de Illinois, em Chicago, nos Estados Unidos.

5 Doutorando em Sociologia na Universidade de Coimbra, Portugal.

6 Médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – Alameda Álvaro Celso 55, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, CEP 30150-260. E-mail: loc@gmail.com

 

Introdução

A busca por informações médicas na internet é um comportamento comum, especialmente para pessoas com doenças raras, que pode auxiliar na identificação de profissionais da saúde, tratamentos e recursos terapêuticos. As neurofibromatoses são doenças raras, com grande diversidade de sinais, sintomas e complexidade clínica, e por isso dispõem de poucas pessoas com conhecimento adequado para o seu diagnóstico e acompanhamento. Diante disso, a AMANF e o CRNF criaram um blog denominado “Neurofibromatoses – Dr LOR” (https://amanf.org.br/blog/) para oferecer regularmente informações médicas baseadas em evidências científicas e responder perguntas dos usuários. O blog está ativo desde 2015 e tem recebido cerca de 15 mil visitantes por mês e esta análise pretende avaliar os 30 meses iniciais (de 8/5/2015 a 7/11/2017) da sua existência.

Objetivo

Foram analisadas 262.679 sessões de visita, por meio do sistema de análise do Blogger, para identificar quais os temas mais procurados entre os 405 temas publicados, assim como algumas características e perfil dos usuários.

Uma sessão corresponde ao conjunto de ações que o visitante realiza dentro de um site ou blog. Usuário corresponde a pessoas únicas que geraram as sessões.

Os posts foram publicados na língua portuguesa e alguns deles foram traduzidos por um de nós (4) para o inglês e reproduzidos no site da associação NF Midwest[1].

 

Resultados

A maioria das visitas foi realizada por pessoas localizadas no Brasil (83%), utilizando a língua portuguesa (92%) e a partir de smartphones (54%). As cidades mais frequentes de onde surgiram os acessos foram: São Paulo (10,8%), Belo Horizonte (9,7%) e Rio de Janeiro (5,8%), que estão entre as mais populosas do país.

Os temas mais procurados foram informações sobre Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1 – OMIM #162200), especialmente sobre o diagnóstico da doença (50,9%) e expectativa de vida (20,3%). Outros temas que despertaram interesse estão apresentados no Gráfico 1.

Discussão

 Os dados sugerem que a busca por informações sobre a NF1 seja uma necessidade básica das famílias com pessoas acometidas pela doença, porque se trata de uma doença relativamente rara (1:3000), o que dificulta o conhecimento das várias manifestações clínicas e complexidade da doença pelos profissionais da saúde e educação.

Além disso, as cerca de 250 mil visitas constituem um número maior do que a população estimada de pessoas com NF1 no Brasil (cerca de 80 mil). Considerando que 63% das casas no Brasil[2] têm acesso à internet, podemos supor que muitas pessoas visitaram o blog mais de uma vez, mantendo-se a taxa de 31,9% de retornos ao longo dos meses.

Outro achado, que reforça a carência de informação sobre a NF1 entre os profissionais de saúde, foi a busca por informações sobre diagnóstico (50,9%), especificamente sobre manchas café com leite, que são os sinais mais comuns e precoces da NF1. Ao contrário do que se imaginava, a busca por informações sobre tratamentos (3,9%) foi relativamente pequena, o que merece novas análises.

Os meios de acesso utilizados foram predominantemente Android (44%) e IOS (10%), ou seja, metade das pessoas usaram celulares para acessar o site. Este dado nos fez reformular a apresentação e a lógica do blog, inserindo-o na página oficial da AMANF.

A duração média das visitas foi de 3 minutos e este tempo sugere três possibilidades:

  1. Baixo interesse despertado pela maioria dos temas publicados, fazendo com que as pessoas tenham permanecido pouco tempo na página, o suficiente apenas para a leitura do título ou das primeiras linhas.
  2. Pouca profundidade na leitura da maioria dos temas, porque grande parte deles necessitaria de mais tempo para serem compreendidos adequadamente.
  3. Inadequação da linguagem do blog ao nível de instrução formal dos internautas, fazendo com que tenham desistido de ler na íntegra a maioria dos temas.

Este achado mostra a necessidade de revisão da seleção de temas de maior interesse, assim como mais simplificação didática na apresentação inicial do texto, permitindo que o internauta decida se deseja ou não ler o texto completo. Estes recursos já foram implantados na nova plataforma do post na página da AMANF.

Em paralelo ao grande número de acessos, o blog tem recebido manifestações de satisfação por parte dos usuários, que dizem ter encontrado informações científicas e seguras, além do tratamento respeitoso para com as pessoas com neurofibromatoses.

Uma nova análise, por meio do Google Analytics, das visitas realizadas ao blog de setembro de 2017 a janeiro de 2018, quando o blog já estava incorporado na plataforma digital da AMANF, revelou um padrão de comportamento semelhante aos dados desta primeira análise, sugerindo a veracidade do conjunto de dados que dispomos.

Como limitação deste estudo, devemos considerar a existência de mecanismos automáticos de busca na internet, o que nos faz manter cautela quando ao total de acessos considerando também a possibilidade de acesso por robôs. No entanto, as ferramentas que capturam visitantes conseguem distinguir acessos realizados por pessoas daqueles realizados por máquinas.

Conclusão

 A criação de um blog com informações médicas científicas sobre neurofibromatoses atraiu milhares de visitantes, que estavam interessados especialmente no diagnóstico da doença, mas que permaneceram pouco tempo na leitura da maioria dos temas.

Agradecimento: À engenheira Ana de Oliveira Rodrigues pela inspiração e orientação no desenvolvimento inicial do blog.

 

[1] Ver, por exemplo: https://www.nfmidwest.org/blog/spinal-neurofibromas-in-nf1/

[2] Ver https://g1.globo.com/economia/noticia/mais-de-63-dos-domicilios-tem-acesso-a-internet-aponta-ibge.ghtml

Notícia – Participação dos nossos pesquisadores no congresso sobre NF nos Estados Unidos

Recebemos na semana passada a comunicação da Comissão Organizadora do 2016 NF Conference que foram aprovados todos os oito trabalhos científicos enviados pelos nossos pesquisadores do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF).

O 2016 NF Conference é promovido pela Children’s Tumor Foundation e será realizado neste ano em Austin, no estado do Texas nos Estados Unidos de 18 a 21 de junho de 2016. A CTF NF Conference é o maior congresso científico mundial voltado para as Neurofibromatoses e nossos pesquisadores do CRNF têm participado dele desde 2007 com diversos estudos realizados aqui no Brasil, inclusive com um deles premiado em 2012 como o melhor trabalho do ano (ver http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajmg.a.35729/abstract).

Para o evento de 2016, enviamos os resultados de pesquisas realizadas no último ano, abrangendo oito diferentes assuntos em NF1 e NF2 e todos foram aceitos. Eles serão apresentados na forma de pôsteres pelo Dr. Nilton Alves de Rezende e pela Dra. Juliana Ferreira de Souza.

Em resumo, os resultados que enviamos mostram o seguinte:

1) Identificação de três novas mutações capazes de produzir a NF1 (IDENTIFICATION OF THREE NOVEL PATHOGENIC MUTATIONS IN NF1 GENE – primeiro autor: Frederico Malta);

2) A deleção completa do gene NF1, que são formas um pouco mais graves da doença, está relacionada com a presença de uma anatomia especial dos pés (segundo dedo mais curto e elevado, excesso de tecidos subcutâneo e unhas pequenas) (GENE DELETION IS ASSOCIATED WITH SECOND TOE SIGNAL PHENOTYPE IN NF1 – Primeiro autor: Luiz Oswaldo Rodrigues);

3) O exame da Tomografia de Coerência Óptica é muito útil na definição da NF2 e de seu prognóstico (RETINAL OPTICAL COHERENCE TOMOGRAPHY CONTRIBUTES TO THE DIAGNOSES OF NF2 – Primeira autora: Vanessa Waisberg, lembrando que ela já conquistou com este trabalho o Prêmio Varilux de 2016 ver aqui http://lormedico.blogspot.com.br/2016/03/noticia-importante-estudo-sobre.html );

4) A análise de múltiplos aspectos da Tomografia com Emissão de Pósitrons pode auxiliar a conduta nos casos de suspeita de transformação maligna de neurofibromas plexiformes (18F-FDG PET/CT IN PLEXIFORMES NEUROFIBROMAS IN NF1 – Primeira autora: Hérika Martins);

5) Indicadores metabólicos circulantes no sangue de pessoas com NF1 ajudam a entender sua menor chance de desenvolver diabetes do tipo 2 (EVALUATION OF INSULIN RESISTANCE AND ADIPOCYTOKINES IN NF1 – Primeira autora: Aline Martins);

6) Menor habilidade para cantar ou tocar instrumentos musicais é muito comum nas pessoas com NF1 e pode vir a ser um instrumento de melhora dos déficits cognitivos (AMUSIA IS A COMMON FEATURE IN NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 – Principal autor: Bruno Cota);

7) Aumento dos telômeros (a extremidade dos cromossomos) está presente nas pessoas com NF1, mas não se correlaciona com a transformação maligna dos neurofibromas plexiformes (INCREASED TELOMERE LENGTH IN NEUROFIBROMATOSIS TYPE 1 – Primeira autora: Cinthia Vila Nova Santana);

8) Treinamento fonoaudiológico do processamento auditivo contribui para a melhora das dificuldades de aprendizagem nas pessoas com NF1

(AUDITORY TRAINING: A NEW APPROACH TO LEARNING DISABILITIES IN NEUROFIBROMATOSIS TYPE I – Primeira autora: Pollyanna Batista).

Os pôsteres serão avaliados por uma comissão e os três considerados mais importantes de todo o evento serão apresentados de forma oral numa sessão especial.

Vamos torcer para que continuemos a colaborar para o conhecimento das neurofibromatoses.