Este espaço é destinado a opinião de pessoas com experiência em diversos assuntos relacionados com as neurofibromatoses.
Nesta semana, foi publicado um estudo mostrando que aumentou em quatro vezes o interesse científico pelos neurofibromas cutâneos nos últimos 20 anos (ver figura acima e clique aqui para ver o artigo completo em inglês).
Sabemos que o tratamento dos neurofibromas cutâneos nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) ainda é cirúrgico e há uma grande expectativa das famílias por algum tratamento mais simples e eficiente.
O grupo de cientistas coordenados pela Dra. Wang realizou uma pesquisa bibliográfica abrangente numa grande base de dados sobre o período 2003-2022, avaliando a publicação ou colaboração de países, instituições, autores e jornais científico. A análise incluiu 927 artigos de 465 periódicos e 1.402 instituições de 67 países.
O estudo concluiu que a pesquisa científica sobre os neurofibromas cutâneos tem aumentado nos últimos anos e os Estados Unidos lideram esse campo. O médico Pierre Wolkenstein foi o autor principal, enquanto a Universidade de Hamburgo foi a instituição mais produtiva. O American Journal of Medical Genetics Parte A publicou o maior número de artigos.
Os assuntos mais abordados foram a qualidade de vida e a correlação genótipo-fenótipo em pacientes com NF1.
Os inibidores tópicos sob a forma de gel também são interesse crescente dos pesquisadores (clique aqui para ver nosso comentário sobre o gel).
Este interesse crescente da comunidade científica sobre como tratar os neurofibromas cutâneos nos traz grande esperança.
Dra. Juliana Ferreira de Souza – Coordenadora do CRNF HC UFMG
Dr. Lor
O Dr. Bruno Cézar Lage Cota concluiu na última terça feira, diante da banca examinadora do seu doutorado, que apenas seis meses de vivências musicais foram capazes de mudar para melhor algumas dificuldades cognitivas de 17 adolescentes e adultos jovens com Neurofibromatose do tipo 1!
A conclusão de seu estudo, inédito em todo o mundo, é motivo de grande esperança porque:
- Mostrou que apenas 6 meses de atividades musicais, organizadas como prática musical, foram capazes de alterar o funcionamento do cérebro de adolescentes com NF1– indicando que a doença não impede sua capacidade de aprendizado em geral (plasticidade cerebral).
- Além disso, quanto mais jovem e com maiores dificuldades cognitivas era a pessoa voluntária, mais evidentes foram os resultados benéficos das atividades musicais.
Estas conclusões (e outras, mais técnicas) mostraram a necessidade desta pesquisa ser continuada e aprofundada com crianças mais novas com NF1, para verificarmos se a exposição ao treinamento musical mais cedo poderia resultar em melhor função cognitiva ao longo da vida.
Este trabalho maravilhoso realizado ao longo de mais de 4 anos, recebeu o nome de “INVESTIGAÇÃO DOS EFEITOS COGNITIVOS DECORRENTES DA PRÁTICA MUSICAL SISTEMÁTICA EM PESSOAS COM NEUROFIBROMATOSE TIPO 1” e em breve sua versão final, com as correções sugeridas pela banca, estará disponível no Bando de Teses da Universidade Federal de Minas Gerais.
No próximo ano, o estudo completo será publicado em revista científica internacional, para aumentar o conhecimento mundial sobre as pessoas com NF1 e estimular novas possibilidades terapêuticas.
Além disso, é com imensa alegria que informamos que este estudo foi financiado por pessoas generosas que tem contribuído com doações para a AMANF, permitindo que possamos continuar produzindo conhecimentos científicos em benefício das pessoas com NF (ver aqui outros estudos financiados pela AMANF).
O imenso trabalho humano envolvido nesta pesquisa foi realizado por um grupo de pessoas reunidas em torno do Dr. Bruno Cota, que criou uma verdadeira e afinadíssima banda musical, especialmente às adolescentes e aos adolescentes voluntários com NF1 e suas famílias, pois sabemos o esforço e dificuldades que vocês tiveram que superar para contribuir para este trabalho.
A todas as pessoas que tornaram possível este trabalho, que é um verdadeiro presente de Natal para nossa comunidade, o Dr. Bruno enviou um agradecimento (ver abaixo).
De minha parte, estou profundamente emocionado e grato às pessoas que se dedicaram a descobrir a resposta para a pergunta que eu me fazia quando levava minha filha Maria Helena, que nasceu com NF1, para as aulas de violino, quando ela era adolescente: será que esta atividade musical poderia melhorar suas dificuldades de aprendizado?
Sim, Bruno, você e sua banda mostraram que sim!
Esperamos que muitas crianças com NF1 em todo o mundo sejam beneficiadas por este novo conhecimento científico, construído com amor e solidariedade.
Dr Lor
Agradecimento a todas as pessoas que tornaram este trabalho possível
Aos pacientes que foram voluntários na pesquisa, que abriram mão de suas atividades e compromissos pessoais para participarem das atividades da pesquisa, contribuindo para a construção de um bem maior e coletivo para as demais pessoas com NFs;
À diretoria e aos associados da AMANF, que financiou a maior parte dos custos envolvidos nesta pesquisa, incluindo as bolsas de iniciação científica e a compra de instrumentos musicais;
Aos meus pais, minha esposa e meus filhos, pelo amor e paciência comigo, além de toda a ajuda em tudo que puderam, sempre presentes;
Ao meu orientador, o prof. dr. Nilton Alves de Rezende, e à minha co-orientadora, professora Dra. Luciana Macedo de Resende, que além das suas orientações assertivas e pertinentes, proveram as condições necessárias para o desenvolvimento e conclusão desta pesquisa, sempre com um clima respeitoso e mentalmente saudável.
Ao professor Dr. Lor, o nosso grande “mentor”, pelo seu apoio e participação direta em todos os aspectos da pesquisa (técnicos, teóricos, práticos, emocionais e motivacionais);
Ao prof. Dr Vincent Riccardi, que foi um grande incentivador e colaborador para as nossas pesquisas envolvendo a musica na NF1;
Às alunas e aos alunos de iniciação científica, que tanto contribuíram em todas as fases desta pesquisa, tanto na realização dos testes, no levantamento de novas perguntas de pesquisa, na tutoria das aulas de música, na construção da metodologia das práticas musicais e na elaboração dos trabalhos apresentados nos congressos: Ana Leticia Avila, Bruna Francielle Pereira, Gabriela Poluceno Pereira, Julia Lemes, Maila Araujo, Marina Silva Corgosinho, Thais Andreza , Vitória Perlin, Jamile Noele de Andrade, Matheus Coelho Rocha, Ana Nolli Merrighi e Sabrina Martins da Mata.
Agradeço em especial ao Bruno Messias Santos, músico e educador musical, que construiu o plano de atividades musicais adaptado às pessoas com NF1 e aos objetivos desse projeto, e ao Edinaldo Medina, que se voluntariou e deu as aulas de violino e piano. Sem eles, nada teríamos feito!
Ao amigo Rogério Souza-Cruz, pelo seu incentivo e por viabilizar a minha participação e apresentação dos resultados da pesquisa em dois congressos internacionais;
Às professoras Ana Lana e Marilia Nunes, e ao professor João Gabriel Marques da Fonseca que tiveram uma participação fundamental nas fases iniciais dessa pesquisa;
A todos os membros e colaboradores do CRNF, especialmente às Dras Pollyanna Batista, Danielle de Souza e prof. dra Juliana Souza, pelas suas importantes contribuições nos aspectos metodológicos da pesquisa;
Aos professores e professoras membros da banca de qualificação (dra. Sheila Andreoli Ballen; dr. Luiz Guilherme Darrigo Jr; Dr.João Gabriel Marques Fonseca; e Dra Thamara Suzi dos Santos) e da banca de defesa do doutorado (Dra. Lia Rejane Mendes Barcelos; dr. Fausto Aloisio Pimenta; dra. Juliana Ferreira de Souza; a Dra. Sheila Andreoli Balen; e dra Ludimila Labanca) pelas excelentes discussões e questionamentos levantados, assim como por terem sido compreensivo(a)s frente ao contexto do curto prazo que tiveram para a análise do trabalho;
À Giorgete Viana, secretária da AMANF, cujo apoio foi imprescindível na fase final do doutorado, quando foi necessário a remarcação de vários atendimentos para a elaboração da tese;
À coordenação do PA do HC-UFMG e à coordenação do curso de medicina da UNIFENAS-BH, assim como a tantos colegas médicos e médicas, professoras e professores, que me ajudaram com trocas e mais trocas de plantão, além de substituição em aulas e em aplicações de provas, o que viabilizou a análise dos dados e escrita da tese em tão pouco tempo.
E a todos os meus amigos e amigas, em especial àquelas e àqueles que me incentivaram a seguir adiante, e que compreenderam que a minha ausência nos últimos tempos foi por um motivo nobre, e que em breve eu estaria novamente mais presente.
A música nunca parou. E não vai parar.
Bruno Cota, num Feliz Natal!!!
Foi divulgado recentemente (13/11/23) pela indústria farmacêutica NFlection Therapeutics que o medicamento que ela produziu na forma de gel, o NFX-179 apresentou resultados positivos numa pesquisa com neurofibromas cutâneos em pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1).
Hoje foi divulgada uma palestra gravada pela indústria com apoio da Children’s Tumor Foundation, “prometendo” o lançamento comercial do medicamento para 2026 (ver aqui o link).
Talvez seja o medicamento Bimetinibe que já falamos na página da AMANF – ver aqui.
Vamos comentar abaixo o que cada um dos 4 pontos apresentados pela indústria significa para nossa comunidade NF.
Antes, precisamos dizer duas coisas:
- Qualquer medicamento que diminuir em algum grau os neurofibromas cutâneos é bem-vindo e se torna uma esperança, que merece ser estudada mais profundamente, para que seja encontrado o ou os medicamentos eficientes para a maioria das pessoas.
- Este resultado é um anúncio da indústria, que tem seus interesses financeiros , mas não é ainda a opinião da comunidade científica. Então os resultados do Gel apresentados em folheto de propaganda precisam ser avaliados por outros cientistas e serem publicados numa revista científica honesta. Mesmo que este sistema de confirmação, como nos alerta a filósofa Isabelle Stenger, apresente fraudes e problemas de confiança – ele é o que dispomos no momento. Ver aqui mais informações sobre a importância de revisão dos resultados por outros cientistas.
Dito isso, o que significam estes resultados da indústria?
Ponto 1. Houve redução significativa no tamanho dos neurofibromas
O objetivo primário de eficácia do estudo foi a resposta individual dos voluntários.
O GEL foi considerado eficaz quando houve redução de pelo menos 50% no volume de neurofibroma cutâneo em cinco ou mais dos dez tumores tratados, após 6 meses de aplicação diária de Gel NFX-179.
Por exemplo, numa pessoa em que 6 de seus dez neurofibromas escolhidos diminuíram para a metade com o uso do gel, seu resultado foi considerado positivo.
A indústria diz que as respostas foram dependentes da dose da seguinte forma:
Gel com 1,5% do medicamento – positiva em 44,2% das pessoas testadas
Gel com 0,5% do medicamento – positiva em 34,8% das pessoas testadas
Gel sem nenhum medicamento (placebo) – positiva em 24,1% das pessoas testadas
Usando testes estatísticos, a indústria afirma que o Gel com 1,5% produziu mais respostas positivas do que o gel sem medicamento. Em outras palavras, o placebo (Gel sem nada) também produziu respostas positivas, mas o Gel com 1,5% diminuiu mais ainda. Então, consequentemente o Gel com 0,5% não é diferente do Gel placebo.
Assim, um pouco menos da metade das pessoas testadas mostrou redução em pelo menos 6 dos dez neurofibromas tratados, o que indica que a substância utilizada tem algum efeito sobre os neurofibromas.
No entanto, 1 em cada 4 pessoas também apresentou resposta positiva com o Gel sem nada, mostrando que o efeito real do medicamento deve ser menor do que aquele observado em 44,5% das pessoas com o Gel mais concentrado.
A indústria não divulgou o tamanho médio dos neurofibromas estudados, mas temos observado que o tamanho médio da maioria deles é em torno de 3 a 5 mm de diâmetro. Como nenhum neurofibroma desapareceu completamente, o que teria sido comemorado no relato da indústria, um neurofibroma médio de 5 mm tratado com o Gel 1,5% passaria a ter cerca de 2 a 3 mm depois de 6 meses de tratamento.
Diante desse resultado, nossa pergunta é se é possível a gente distinguir a olho nu esta diferença de 2 a 3 mm e se isto impactaria a aparência das pessoas com NF1 e sua qualidade de vida.
Ponto 2. Seria o primeiro estudo a mostrar efeito de um medicamento sobre neurofibromas cutâneos
Sim, este estudo é o primeiro que encontra uma droga capaz de inibir uma via metabólica nas células (chamada via MEK), reduzindo assim o tamanho dos neurofibromas cutâneos.
Mas já existe outro medicamento semelhante, o selumetinibe, estudado nos neurofibromas plexiformes. Aliás, gostaríamos de saber o que aconteceu com os neurofibromas cutâneos das pessoas que usaram o selumetinib para o plexiforme?
É importante avisar que o estudo com o Gel NFX-179 foi realizado por seis meses em 199 pessoas com NF1 distribuídas em 24 centros de investigação nos Estados Unidos, para saber a segurança e eficácia do medicamento. A própria indústria reconhece, portanto, que ainda não é o estudo definitivo para recomendar a comercialização do medicamento.
De acordo com esta informação da indústria, em média, cada uma das 24 clínicas espalhadas pelos Estados Unidos testou apenas 8 pessoas com NF1 voluntárias e elas tiveram que ser distribuídas de forma aleatória entre os três grupos experimentais (Gel 1,5%, Gel 0,5% e Gel sem medicamento).
Achamos que este é um número pequeno de voluntários em cada clínica, o que dá margem a certos problemas. Por exemplo, se foram escolhidos por sorteio para receberem o Gel para ninguém saber quem estava usando qual das dosagens e se seus médicos também não sabiam as dosagens de cada paciente (estudo duplo-cegado).
Além disso, estudos realizados por consórcios (multicêntricos) são considerados de baixa qualidade científica (ver sistema GRADE) pois os critérios diagnósticos e os métodos de medida dos neurofibromas podem variar muito de uma clínica para outra.
Apesar destas limitações, achamos que estes resultados com o NFX-179 justificam novas pesquisas, com um número maior de pessoas, para termos a segurança de que este primeiro resultado não aconteceu por acaso e que o medicamento deve funcionar bem na maioria das pessoas. Como a própria indústria afirma no Ponto 4, abaixo.
Sobre a segurança do medicamento, que foi a justificativa para o estudo, os resultados indicam que o Gel foi bem tolerado e as concentrações plasmáticas do medicamento foram menores do que aquelas observadas para inibidores orais de MEK, que costumam apresentar efeitos colaterais.
Ponto 3. Outros desfechos secundários
A indústria também diz que a redução do volume dos neurofibromas “foi altamente correlacionada com melhorias significativas relatadas pelos pacientes em seus neurofibromas cutâneos”.
Gostaríamos de saber quais foram estas melhorias.
Menor discriminação social porque 5 de dez neurofibromas ficaram menores?
Menor timidez social das pessoas com NF1?
Menor taxa de ansiedade?
Mais autoestima?
Como estas variáveis foram avaliadas?
Aguardamos a publicação dos dados completos para sabermos se estes desfechos secundários foram realmente importantes para as pessoas com NF1.
Ponto 4. Segundo a indústria, “os resultados de eficácia e tolerabilidade apoiam o avanço do programa NFX-179 Gel para o desenvolvimento da Fase 3 em 2024”.
Sim, esperamos que isto aconteça com estudos mais robustos cientificamente.
Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues
Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues
Dr. Nilton Alves de Rezende
Dr. Bruno Cézar Lage Cota