Um novo estudo (enviado pela gentileza da Dra. Eugênia Valadares) sugere que a chance de transmitir a neurofibromatose tipo 1 para filhas e filhos pode ser de cerca de 60%, ou seja, maior do que os clássicos 50% ensinados há décadas (ver aqui o artigo completo em inglês).
O que a genética básica diz é que quem tem NF1 tem 50% de chance de passar a condição para cada filho, seja menino ou menina, porque basta herdar uma cópia alterada do gene NF1 (variante patogênica). É a famoso “cara ou coroa” genético a cada gravidez.
Este novo estudo analisou 322 famílias com NF1, somando 701 filhos de pais ou mães afetados. O resultado surpreendeu: 61,1% dos filhos acabaram diagnosticados com NF1 — bem acima dos 50% esperados, com significância estatística muito forte (para quem entende estatística, p=0,000000005).
O desvio para mais apareceu tanto quando era a mãe com NF1 (62,8%) quanto para o pai com NF1 (58,5%), ou seja, não é uma questão de sexo do filho nem do pai ou mãe transmissores. Parece ser um fenômeno complexo na própria transmissão do gene (ver hipótese ao final).
O que isso importa na prática?
– Aconselhamento genético: o cálculo de risco de 50% para cada gravidez, usado há décadas, pode precisar ser revisto para refletir um risco real possivelmente mais próximo de 60%.
– Planejamento familiar e diagnóstico pré-natal: casais com NF1 que buscam diagnóstico pré-implantacional ou pré-natal podem precisar de orientação atualizada sobre a chance real de recorrência.
– O achado não altera outros pontos bem estabelecidos: filhos de pais não afetados continuam com risco baixo (cerca de 1% ou menos) de ter um filho com NF1 por mutação espontânea, exceto em casos raros de mosaicismo germinativo.
O que pode mudar no aconselhamento
- Risco de recorrência mais preocupante: ao orientar casais em que um dos parceiros tem NF1, é preciso mencionar este estudo recente que observou taxas de transmissão acima de 50% (62,8% quando a mãe é a portadora, 58,5% quando é o pai).
- Sem diferença por sexo do transmissor: a maior transmissão da NF1 apareceu tanto na transmissão materna quanto na paterna, então não há indicação de ajustar o aconselhamento de forma diferente conforme o pai ou a mãe seja o portador.
- Mecanismo proposto, não confirmado: a hipótese de seleção clonal de células germinativas NF1-nulas ainda precisa de validação funcional; os próprios autores enquadraram o achado como hipótese para a prática clínica, não como mudança definitiva de protocolo.
O que permanece inalterado
- Casos novos numa família (de novo): o risco de ter outra criança com NF1 para pais clinicamente sem NF1, mas que tiveram um filho com NF1, continua baixo, cerca de 1% ou menos, pela possibilidade de mosaicismo germinativo — esse dado não foi alterado pelo novo estudo.
- Diagnóstico pré-natal e pré-implantacional: é necessária a identificação prévia da variante patogênica específica no indivíduo afetado, seja por biópsia de vilo corial, amniocentese ou teste genético pré-implantacional; o ultrassom geralmente é informativo, pois a maioria dos achados fetais não é específico de NF1.
- Variantes paternas e risco de novo adicional: outro estudo (ver aqui) mostrou que descendentes de homens com NF1 podem ter risco aumentado de variantes patogênicas de novo adicionais (co-ocorrência de duas variantes germinativas distintas em 1:39 famílias, 60 vezes a frequência específica), o que também pode ter implicações para aconselhamento em famílias com NF1 paterna.
Na prática clínica
- Discussão com a família: ao abordar o risco de recorrência, dizer que a chance de 50% é uma aproximação histórica e que os novos dados apontam para uma transmissão possivelmente maior, sem ainda alterar o valor usado formalmente nas diretrizes vigentes.
- Testagem molecular: a identificação da variante patogênica na família continua sendo pré-requisito necessário para qualquer teste pré-natal ou pré-implantacional, independentemente da taxa de transmissão observada.
- Acompanhamento: o aconselhamento psicológico reprodutivo deve continuar incluindo a discussão sobre:
- a penetrância quase completa (~100%), ou seja, praticamente todas as pessoas com uma variante patogênica apresentam a NF1;
- a expressividade variável da doença, ou seja, manifestações clínicas e complicações diferentes e imprevisíveis em pessoas diferentes;
- a gravidade imprevisível mesmo quando a variante é conhecida.
Hipótese científica para a maior chance de transmissão da NF1 em pais afetados
A hipótese dos autores é que dentro do próprio embrião (com NF1 herdada ou nova variante) ainda em formação no útero, as células que perdem a função do gene NF1 (chamadas NF nulas) podem ter uma vantagem de crescimento nas primeiras fases da formação das células germinativas (óvulos e espermatozoides). Isso faria com que, ao longo do tempo, uma fração maior dos óvulos ou espermatozoides carregasse a variante do gene alterada — um mecanismo chamado de distorção na razão de transmissão, nunca antes demonstrado na NF1.
A Figura abaixo ilustra o mecanismo (ver texto completo no artigo).
Modelo proposto para a TRD observada na NF1 familiar. Neste modelo, um evento estocástico que ocorre durante a embriogênese inicial na linhagem germinativa em desenvolvimento de um indivíduo heterozigoto para NF1 resulta na inativação bialélica de NF1 em uma célula germinativa primordial (linhagem CGP). Isso pode ocorrer por meio de recombinação mitótica entre cromátides irmãs, levando à perda de heterozigosidade com número de cópias neutro (cnLOH) (acima) ou por meio da aquisição de uma segunda mutação (ou seja, variante pontual ou deleção) que afeta o alelo NF1 selvagem (raio amarelo), resultando em heterozigosidade composta (abaixo). A perda bialélica de NF1 confere uma vantagem seletiva às CGPs NF1 -nulas em relação às suas contrapartes heterozigotas, levando à expansão clonal dentro da gônada em desenvolvimento (direita). A gametogênese gera uma proporção maior do que a esperada de gametas haploides mutantes para NF1 (>50%), impulsionada pelo aumento da representação de células germinativas nulas para NF1 (oogônias ou espermatogônias). Para explicar a TRD pronunciada e independente do sexo observada, tais eventos precisariam ocorrer no início da embriogênese — antes da determinação do sexo gonadal (aproximadamente 6 semanas de desenvolvimento em humanos) e em um estágio em que a população de células embrionárias permanece pequena. Este modelo é análogo aos mecanismos subjacentes à tumorigênese associada a NF1, na qual células nulas para NF1 surgem por meio de cnLOH (em pontos quentes de recombinação mitótica), deleção do alelo selvagem ou após a aquisição de uma nova variante no segundo alelo NF1 (segundo evento). 6 , 34 , 35 A caixa vermelha e a estrela roxa denotam alterações patogênicas distintas no lócus NF1 (deleção versus mutação pontual). A cor da célula indica o genótipo NF1 : branco, selvagem; Amarelo, heterozigoto; laranja, NF1 nulo. cnLOH, perda de heterozigosidade com número de cópias neutro; NF1, neurofibromatose tipo 1; PGC, célula germinativa primordial; TRD, distorção da razão de transmissão.
Este estudo foi dedicado em memória do nosso querido Dr. Vincent Riccardi, pioneiro das NF e inspirador de tantas pessoas dedicadas às neurofibromatoses como nosso Centro de Referência.
Estamos à disposição para esclarecimentos. Basta enviar sua pergunta em nossa caixa de perguntas ao lado.
Texto elaborado com auxílio da OpenEvidence
