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Boas notícias para quem tem a forma segmentar (ou em mosaico) da NF1 – Atualização 2018

A Dra. Luciana Baptista Pereira é professora de dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais e minha amiga e nossa colaboradora no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG. Ela enviou-me um artigo científico recente e interessante, que vale a pena comentar para atualizarmos nossos conceitos sobre uma forma mais rara de NF1, a chamada forma segmentar, sobre a qual já falei neste blog (ver aqui: https://amanf.org.br/apenas-manchas-cafe-com-leite-de-um-lado-do-corpo-sao-nf/ ).

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Pergunta 182 – É possível duas mutações novas na mesma família?

Minha segunda filha possui NF1 com pseudoartrose da tíbia, foi mutação nova pois eu e meu marido não temos. A terceira filha nasceu com umas manchas diferentes, algumas são café com leite e outras são esbranquiçadas, e tem formato diferentes das manchas que a segunda filha tem. A geneticista que examinou as duas acha que não deve ser NF, mas pediu para levar na oncogenética, mas só consegui consulta para janeiro de 2016. Pode ocorrer de ter duas filhas com NF sendo mutação nova? AS, de localidade não identificada.

Cara S, obrigado pela sua pergunta interessante.
De fato, é possível acontecer duas mutações novas numa mesma família, mas isto deve ser pouco provável (ver neste blog um post sobre a diferença entre o que é possível e o que é provável nas NF – clique aqui).
A chance de nascer uma criança com NF de pais sem NF é de 1 em 3 mil nascimentos. A chance de uma segunda criança nascer naquela mesma família sem pais com NF apresenta uma probabilidade muito pequena, pois este fato ocorreria em cerca de uma vez em cada 9 milhões de pessoas.

Portanto, na sua situação precisamos ter segurança de duas coisas: 1) que as manchas de sua terceira filha são mesmo relacionadas à NF; e 2) que nem você nem seu marido possuem a NF1 seja na forma mínima ou na forma segmentar.


Para a primeira questão, devo lembrar que há tipos de manchas cutâneas que se confundem com as manchas café com leite das NF, e por isso seria importante a opinião de um especialista no caso de suas filhas.
Para a segunda dúvida, sabemos que nas formas mínimas, apesar da pessoa possuir a mutação, a expressão da doença, ou seja, os seus sinais são tão discretos que apenas os especialistas os percebem. Então novamente, seria importante a avaliação de alguém com experiência em NF.
Nas formas segmentares (ver neste blog sobre isto clicando aqui), as pessoas apresentam a NF em apenas uma parte (segmento) de seu corpo. Às vezes este segmento pode incluir um ou os dois ovários (ou testículos), então os óvulos (ou os espermatozoides) desta pessoa possuem a mutação que ela pode ser transmitida a um filho ou filha, que desenvolverá a doença plenamente.
Como sugestão, creio que você e sua família devem ser avaliados por um especialista em NF e podem começar realizando um exame oftalmológico no qual o médico deve procurar Nódulos de Lisch, que são sinais típicos na NF1.

E qual é a chance de uma pessoa herdar a NF1 ou a NF2 de um de seus pais?

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Continuando a resposta para IT, de Portugal.
Para compreendermos as chances de uma pessoa herdar a NF1 ou a NF2, é preciso lembrar que há duas formas destas doenças: a forma completa e a forma segmentar (ou parcial).
Na forma completa, a mutação defeituosa já estava presente no espermatozoide ou no óvulo quando a criança foi gerada, assim, todas as células do seu corpo carregam a mutação, incluindo seus testículos ou seu ovário. Por causa disto, nesta pessoa com a forma completa a metade dos seus espermatozoides (ou óvulos) carregam a mutação e como consequência a chance de transmitir a doença para um (a) filho (a) é de 50%, ou seja, como jogar uma moeda para cima e sair cara ou coroa em cada gestação.
Na forma segmentar, a mutação defeituosa ocorre somente depois que o óvulo foi fecundado e por isso apenas uma parte das células da nova criança carregam a mutação. Como consequência, em algumas partes do corpo a doença se manifesta e noutras não. Por exemplo, a mutação pode estar presente de um dos lados da cabeça e não no restante do corpo; pode estar num dos ovários (ou testículo) e não no outro. Assim, a chance de transmissão da doença vai depender se a mutação defeituosa está presente ou não nos ovários (ou testículos).
Na imensa maioria dos casos, de NF1 as pessoas têm a forma completa e são raros os casos de forma segmentar. No entanto, na NF2, a forma segmentar é menos rara. Por isso, as chances de transmissão da doença são diferentes entre a NF1 e a NF2.
Enquanto na NF1 a chance de transmissão é praticamente de 50% em cada gestação, na NF2 a herança depende da possibilidade do futuro pai ou mãe serem pessoas com a forma parcial, a qual pode ou não acometer os seus testículos (ou ovários).
Uma maneira de avaliar esta possibilidade de uma pessoa ter a forma completa ou a forma segmentar da NF2 é sabermos a idade na qual a pessoa apresentou os tumores no nervo vestibular e se os tumores são ou não dos dois lados do cérebro.
O quadro abaixo, que adaptei de um capítulo de livro escrito pelo Dr. Gareth Evans, um dos líderes do grupo de NF de Manchester, na Inglaterra, nos ajuda a entender estas chances de transmissão da NF2 antes da realização do teste genético.
Idade da pessoa com NF2 no momento do diagnóstico
Tumores vestibulares (Schwannomas)
Risco de transmitir a NF2 para um filho ou uma filha
Menos de 20 anos
Bilaterais
45%
Unilateral
33%
20-29 anos
Bilaterais
36%
Unilateral
19%
30-39 anos
Bilaterais
28%
Unilateral
12%
Mais de 40 anos
Bilaterais
22%
Unilateral
10%
Portanto, cara IT, considerando que seu irmão herdou a NF2 de sua mãe e que ela apresenta complicações importantes (perda da audição e da visão, assim como dificuldade para engolir alimentos), podemos supor que ela deva ter a forma completa da NF2. Neste caso, sua chance de ter herdado a NF2 seria próxima de 50% e, por isso, você deve realizar exames complementares (ressonância magnética do encéfalo em busca dos tumores do nervo vestibular e avaliação oftalmológica para verificar a presença de catarata subcapsular e membrana epirretiniana). Se forem negativos estes exames, creio que o teste genético pode ser realizado para aumentar sua segurança de que não tem a NF2.
Para não ficarmos com excesso de informações, noutro dia comentarei sobre os testes genéticos e sobre a transmissão na Schwannomatose.

 

Apenas manchas café com leite de um lado do corpo são NF?

Minha filha de cinco anos tem várias manchinhas café com leite no lado direito do tronco. A grande maioria (cerca de trinta) são pequenas pintinhas, somente duas têm cerca de 5 mm de diâmetro. Como o pediatra levantou a hipótese de NF1, fizemos RM do crânio e o exame do fundo de olho. Ambos os resultados foram normais. 


Ela não possui nenhum outro sintoma, é adiantada na escola, aprendeu a ler antes dos outros colegas de sua idade, é alta, não tem nenhum problema ortopédico, não possui sardas axilares ou inguinais. 

Gostaria de saber se há possibilidade de serem apenas manchas, ou se essas sempre são indicativo de NF
As manchas podem aumentar de tamanho com o passar do tempo, podem aparecer outras maiores? 
Um segundo sintoma pode surgir mais para a frente? 
Por favor, me ajude, os médicos que consultei não têm muitas informações e são muito evasivos nas explicações. P. de Serra, Espírito Santo.

Cara P. Obrigado pelas perguntas. Como sempre lembro aqui, é preciso um exame pessoal de um profissional com experiência em neurofibromatoses para termos um diagnóstico de segurança. Assim, apenas como hipótese a ser considerada, o fato das manchinhas serem pequenas, numerosas e localizadas em apenas um dos lados do tronco fala a favor de que sua filha possua a neurofibromatose do tipo 1 na sua forma segmentar.

A forma segmentar da NF1 (ou em mozaicismo) acontece quando a mutação ocorreu apenas depois que o embrião já havia desenvolvido alguns de seus segmentos na vida intrauterina. Assim, ao contrário da pessoa com a forma completa da NF1, na qual todas as células do seu corpo possuem a mutação do gene da NF1, na forma segmentar a doença se restringe a apenas uma parte (um segmento) do corpo.

Isto faz com que as formas segmentares da NF1 sejam, em geral, menos graves do que a forma completa. De qualquer forma, é preciso um controle clínico periódico porque naquele segmento afetado pela NF1 a doença segue seu curso habitual.

Sua segunda pergunta é se as manchas crescem com o tempo. Em geral as manchas café com leite (aquelas maiores do que 5 milímetros) acompanham o crescimento da pessoa de forma proporcional e não aumentam de número depois dos primeiros meses de vida. Aliás, costumam descolorir um pouco ao longo da vida.

Já as pequenas manchas são geralmente efélides (sardas) que podem aumentar de número ao longo da vida. Ambos os tipos de manchas não se transformam em neurofibromas e não causam qualquer problema de saúde: são apenas sinais associados com a NF1.

Sua última pergunta é se podem surgir outros sinais ou sintomas daqui para a frente. Sim, se for mesmo a forma segmentar, apenas naquele segmento acometido pela NF1 podem surgir os demais sinais da doença, como os neurofibromas cutâneos a partir da adolescência.

Além disso, como as manchas de sua filha são na metade direita do tronco, não sabemos se o ovário daquele mesmo lado também está incluído no segmento corporal com a mutação do gene. Se isto tiver acontecido, metade dos óvulos daquele ovário conteriam a mutação NF1. Assim, haveria a probabilidade de 25% em cada gestação dela transmitir a mutação para um filho ou filha. Se isto acontecer, infelizmente, seu neto ou neto herdaria a forma completa da doença.


No entanto, é muito cedo para este tipo de preocupação e espero que até a idade da sua filha ter filhos novos recursos estejam disponíveis para garantir a ela que forme uma família sem preocupações neste sentido.