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Baixa estatura e hormônio do crescimento na NF1

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Pergunta da R.R. do Rio de Janeiro: “Meu filho tem 7 anos, tem NF1 e é o menor da turma e o endocrinologista pediu a dosagem do hormônio e veio 6 ng/mL. Então ele indicou hormônio do crescimento. Fora isso, meu menino está bem. Devemos usar?”

Cara R., obrigado pela sua pergunta, pois muitas famílias nos trazem dúvidas parecidas.

Iniciamos nossa resposta dizendo que não se deve tomar a decisão de iniciar o tratamento com Hormônio do Crescimento (GH) baseando-se apenas no valor de 6 ng/mL.

A indicação de tratamento da baixa estatura com GH é complexa e depende de uma avaliação clínica e endocrinológica completa, levando em conta os riscos e benefícios deste tratamento e considerando os valores e objetivos da família.

Comecemos pelo resultado do exame, o valor de GH de 6 ng/mL. Alguns valores de referência podem variar, com alguns laboratórios considerando a faixa normal para a idade entre 0,05 e 5,11 ng/mL.

Se for um valor isolado, sem estímulo, tem pouco valor diagnóstico isolado. A secreção de GH é pulsátil e varia ao longo do dia, portanto, um nível como este pode ser normal, baixo ou alto.

O diagnóstico de deficiência de GH não se faz com uma única dosagem, mas sim com testes de estímulo, onde se espera um pico maior que 10 ng/mL  para descartar a deficiência. Um valor de 6 ng/mL, dependendo do contexto, pode ser considerado inseguro e necessita de investigação adicional.

GH na NF1

A baixa estatura é comum (20-30% das pessoas), mas a deficiência de GH é uma causa menos frequente, afetando apenas cerca entre 3 e 9% das crianças com NF1. Portanto, na maioria das crianças com NF1, a própria doença causa a baixa estatura por mecanismos que ainda não são bem conhecidos.

Como as crianças com NF1 têm risco aumentado para tumores (gliomas e neurofibromas), o uso de tratamento com GH nesta população é controverso e não há consenso ou diretrizes definitivas sobre sua segurança. Embora alguns estudos não mostrem aumento claro do risco de progressão tumoral, a comunidade médica recomenda cautela e avaliação rigorosa caso a caso.

A reposição de hormônio do crescimento (GH) em crianças com NF1 está indicada quando há deficiência de GH documentada por testes de estímulo, manifestando-se como baixa estatura com velocidade de crescimento inadequada.

A deficiência de GH é mais comum naquelas com glioma de vias ópticas (17,8%) do que naquelas sem glioma ( 4,9%). Ver referência [1] abaixo.

Quando investigar a deficiência de GH?

  • Crianças com NF1 e baixa estatura (abaixo do percentil 10-25) com velocidade de crescimento inadequada, mesmo na ausência de lesões visíveis na ressonância magnética [2]
  • Presença de glioma de vias ópticas, especialmente com envolvimento hipotalâmico ou quiasmático [3][4]
  • Sela túrcica vazia parcial ou outras anormalidades hipofisárias [5]
  • Sinais de hipopituitarismo (podem incluir puberdade precoce central, síndrome diencefálica ou outras disfunções endócrinas) [3][6]

Diagnóstico

A deficiência de GH deve ser confirmada por testes de estímulo (glucagon, clonidina) com pico de GH menor que 10 ng/mL. É importante notar que a deficiência de GH pode ocorrer mesmo sem lesões suprasselares detectáveis à imagem, sugerindo uma associação intrínseca com a NF1. [5][2]

Segurança da terapia com GH:

A terapia de reposição com GH recombinante em crianças com NF1 e deficiência de GH demonstrou ser eficaz e segura. Dados de 102 crianças com NF1 tratadas com GH mostraram melhora significativa na velocidade de crescimento (de 4,2 cm/ano para 7,1 cm/ano no primeiro ano), sem aumento excessivo do risco de malignidade. A incidência de recorrência ou novos tumores intracranianos foi comparável à esperada em pacientes com NF1 não tratados. [7]

Como é o tratamento?

O tratamento com hormônio de crescimento (GH) é administrado por injeção subcutânea, com formulações diárias ou semanais disponíveis. A dosagem é individualizada e ajustada com base na resposta clínica, níveis de IGF-1 e efeitos colaterais. As injeções são aplicadas por via subcutânea, preferencialmente à noite para ficar semelhante à secreção fisiológica.

A dose é ajustada gradualmente, com consultas a cada 1-2 meses com aumento da dose de 0,1-0,2 mg/dia.  Na fase de manutenção as consultas são a cada 6-12 meses.

Cuidados

– Acompanhar os níveis séricos de IGF-1
– Glicemia de jejum e hemoglobina glicada
– Perfil lipídico
– T4 livre (GH aumenta conversão de T4 em T3)
– Função adrenal (GH pode desmascarar insuficiência adrenal central)
– Em crianças: velocidade de crescimento e maturação óssea

Efeitos Colaterais

Em crianças: reações no local da injeção, ginecomastia pré-puberal, dor articular, edema, hipertensão intracraniana benigna, resistência à insulina, progressão de escoliose, epifisiólise femoral proximal
Em adultos: dor articular, cefaleia, síndrome do túnel do carpo, hiperglicemia (mais pronunciados em idosos)

Contraindicações e Precauções

– Câncer ativo é contraindicação absoluta
– Monitorar função tireoidiana e adrenal antes e durante o tratamento
– Ajustar dose de levotiroxina e glicocorticoides conforme necessário

Considerações especiais:

Para crianças com gliomas de vias ópticas estáveis (doença estável, não livre de doença), o início da terapia com GH deve ser discutido com o oncologista [8]

Tradicionalmente, aguarda-se pelo menos 1 ano livre de doença antes de iniciar GH em sobreviventes de tumores malignos, embora craniofaringiomas (tumores benignos) possam ser tratados mais precocemente [8]

A deficiência de GH pode ser transitória em alguns casos, justificando reavaliação [4]

Monitoramento cuidadoso é essencial, incluindo vigilância para epifisiólise femoral proximal e resistência insulínica [8]

O uso de GH em crianças com NF1 sem deficiência de GH não faz sentido pois a causa da baixa estatura não é a deficiência do hormônio e há uma preocupação teórica de que possa facilitar o crescimento tumoral [9]

 

Acompanhamento:

Recomenda-se seguimento endocrinológico ao longo da vida para todas as crianças com NF1, particularmente aquelas com gliomas de vias ópticas, para identificação precoce de alterações endócrinas secundárias. [6][4][10]

 

Referências

  1. Endocrine Manifestations in a Paediatric Cohort of 181 Patients With Neurofibromatosis Type 1. Regala C, Cavaco D, Maciel J, et al. European Journal of Endocrinology. 2025.
  2. Growth Hormone Deficiency in Children With Neurofibromatosis Type 1 Without Suprasellar Lesions. Vassilopoulou-Sellin R, Klein MJ, Slopis JK. Pediatric Neurology. 2000.
  3. Pretreatment Endocrine Disorders Due to Optic Pathway Gliomas in Pediatric Neurofibromatosis Type 1: Multicenter Study. Santoro C, Perrotta S, Picariello S, et al. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2020.
  4. Endocrine Long-Term Follow-Up of Children With Neurofibromatosis Type 1 and Optic Pathway Glioma  Sani I, Albanese A. Hormone Research in Paediatrics. 2017.
  5. Partial Empty Sella Syndrome, GH Deficiency and Transient Central Adrenal Insufficiency in a Patient With NF1. Kyritsi EM, Hasiotou M, Kanaka-Gantenbein C. Endocrine. 2020.
  6. Endocrine Implications of Neurofibromatosis 1 in Childhood. Bizzarri C, Bottaro G. Hormone Research in Paediatrics. 2015.
  7. Growth Hormone Replacement and the Risk of Malignancy in Children With Neurofibromatosis. Howell SJ, Wilton P, Lindberg A, Shalet SM. The Journal of Pediatrics. 1998.
  8. Hypothalamic-Pituitary and Growth Disorders in Survivors of Childhood Cancer: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Sklar CA, Antal Z, Chemaitilly W, et al. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2018.
  9. Neurofibromatosis 1 in the setting of dual diagnosis: Diagnostic and management conundrums. Muthusamy K, El-Jabali A, Ongie LJ, Dhamija R, Babovic-Vuksanovic D. American Journal of Medical Genetics. Part A. 2022.
  10. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Pediatrics. 2019.

 

 

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Dieta, crescimento e neurofibromatose

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Muitas mães e pais relatam que suas crianças com neurofibromatose do tipo 1 não se alimentam bem, são magras e não crescem direito.

De fato, temos observado que a maioria das pessoas com NF1 está um pouco abaixo da média da população geral, tanto no peso quanto na estatura, quando comparadas a outras pessoas sem NF1 do mesmo sexo e faixa etária.

Para explicar este problema, as ideias mais comuns são que o baixo peso e a baixa estatura seriam decorrentes da alimentação insuficiente e/ou da falta de hormônio do crescimento. Outra possibilidade seria um crescimento inadequado por insuficiência da proteína neurofibromina causada pela variante genética patogênica no gene NF1.

Vamos examinar estas três possibilidades.

Dieta

Muitas pessoas com NF1 atendidas em nosso Centro de Referência relatam um padrão alimentar mais restrito, recusando alguns tipos de alimentos ou ingerindo habitualmente apenas determinado cardápio, além de relatarem comer pouco.

Para tentarmos entender seu comportamento nutricional, na década passada estudamos diversas pessoas voluntárias com NF1 (ver aqui artigos publicados – em inglês VER AQUI  e espanhol VER AQUI ).

Nestes estudos, observamos que a maioria das pessoas com NF1 registrou menor consumo de calorias e de determinadas vitaminas e sais minerais do que a recomendação adequada para a população em geral. Além disso, a maioria não tinha uma dieta considerada saudável.

No entanto, não foi possível estabelecer uma relação direta entre o padrão nutricional e a baixa estatura ou o baixo peso ou quaisquer outras manifestações da NF1 (como número de neurofibromas, por exemplo VER AQUI ).

Assim, não podemos ainda afirmar e nem confirmar a participação da nutrição insuficiente na baixa estatura e no baixo peso. É uma dúvida que precisa de novos estudos científicos e esperamos que um dia possamos retomar nossas pesquisas sem a COVID e com um outro governo que incentive a educação e a ciência.

Enquanto isso, o bom senso nos recomenda que as pessoas com NF1 sejam estimuladas a ingerirem uma dieta saudável e manter um estilo de vida que promova a sua saúde ( VER AQUI ,  VER AQUI , VER AQUI e  VER AQUI ).

 

Hormônio do crescimento

A maioria das pessoas com NF1 apresenta níveis normais de hormônio do crescimento, portanto, não é a falta deste hormônio que provoca a baixa estatura e o baixo peso encontrada nelas.

Não sabemos se o organismo das pessoas com NF1 responde de forma diferente ao hormônio do crescimento, ou seja, os níveis do hormônio estão normais, mas a resposta corporal seria inadequada. Portanto, este é outro assunto que merece mais pesquisas científicas e torcemos para que a comunidade científica possa vir a responder nossa dúvida.

De qualquer forma, por enquanto, sabemos que não está indicada a reposição do hormônio do crescimento em crianças com NF1, conforme já comentamos neste blog ( VER AQUI ).

 

Insuficiência genética

A terceira possibilidade para explicar o menor desenvolvimento corporal nas pessoas com NF1, seria a própria insuficiência da neurofibromina, ou seja, haveria falta de quantidade ou do funcionamento da proteína neurofibromina, que regula diversos processos metabólicos necessários para o crescimento dos órgãos, incluindo o sistema nervoso, a pele, os músculos e os ossos. Esta insuficiência poderia levar ao menor peso e à menor estatura.

Sabendo que a insuficiência da neurofibromina está presente em todas as pessoas com NF1, temos que considerar que esta insuficiência deve ser uma das causas (talvez a principal) do menor desenvolvimento corporal das pessoas com NF1.

No entanto, ainda não sabemos como a insuficiência da neurofibromina atua no controle do peso corporal e da estatura das pessoas e não temos por enquanto meios de reparar o funcionamento do gene NF1 que produz a proteína neurofibromina deficientemente.

Este é mais um campo de estudo para os cientistas que trabalham para conhecermos melhor as pessoas com NF1.

 

Em conclusão, baixo peso e a menor estatura das pessoas com NF1 são problemas comuns, assim como algumas possíveis alterações dietéticas e de hábitos de vida. Por enquanto, o que recomendamos para enfrentar estes problemas é a adoção de um estilo de vida saudável, com paciência e tolerância (especialmente de pais e mães) para as dificuldades que as pessoas com NF1 costumam ter para assumirem novos hábitos de alimentação e rotinas de exercícios.

 

 

 

 

 

 

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Hormônio do crescimento na NF1?

Pesquisando sobre a neurofibromatose, encontrei a Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses (AMANF) e tomei a liberdade de escrever ao senhor. 

Quando meu filho tinha 6 meses, a pediatra pediu uma ressonância, pois desconfiava de neurofibromatose. Ele tem mais de 6 manchas café com leite e 2 sardas nas axilas e na virilha. Na época, não fiz a ressonância, pois ela disse que a doença não teria cura. Agora, ele tem 03 anos e apresentou queda na curva do crescimento, motivo pelo qual o levei ao endocrinologista. Nos exames de sangue, ele constatou a pouca produção de hormônio do crescimento e pediu a ressonância magnética. Na ressonância, não havia nada na hipófise, mas foram encontrados alguns hipersinais em T2…, algo assim. Não sou da área e, por isto, não entendi direito. A radiologista disse que teria que investigar mais sobre a neurofibromatose e procurar um neuropediatra.

Bom, o fato é que agora estou sem saber o que fazer e realmente preocupada com o meu pequeno. Quem eu posso procurar para confirmar este diagnóstico? Qual profissional o senhor indica? A mancha café com leite da neurofibromatose é igual à mancha de nascença? O que posso fazer para ajudar meu filho a ser feliz? Abraços, VC.
Cara V, obrigado pela confiança em entrar em contato comigo.
De fato, sua história é bastante parecida com a de muitas famílias que sofrem com o desconhecimento dos profissionais de saúde sobre as neurofibromatoses, porque elas são doenças raras.
A baixa estatura é um sinal comum na neurofibromatose do tipo 1 (NF1), que me parece ser o caso do seu filho pois ele apresenta 2 dos critérios diagnósticos (5 ou mais manchas café com leite, que são manchas de nascença, e sardas axilares nas axilas e virilhas, chamadas efélides pelos dermatologistas). 
Não há necessidade de reposição de hormônio do crescimento nas pessoas com baixa estatura na NF1. Primeiro, porque apesar de não sabermos a causa exata da baixa estatura de cerca de metade das crianças com NF1, sabemos que não é a redução do hormônio do crescimento que provoca o problema. Segundo, porque temos a suspeita de que o tratamento com hormônio do crescimento em pessoas com NF1 pode desencadear ou acelerar o crescimento dos neurofibromas.
Outro sinal comum nas crianças com a NF1 são as hiperintensidades na ressonância magnética do cérebro, que não passam de pequenos aumentos benignos dos tecidos cerebrais, sem qualquer repercussão clínica conhecida até o momento.
A confirmação do diagnóstico de seu filho pode ser feita por um (a) pediatra que comprove nele dois ou mais critérios diagnósticos (clique aqui para obter o artigo em inglês, imprima-o e leve ao profissional de saúde que está cuidado do seu filho).

Outra alternativa é procurar um dos centros de referência como o nosso e de outras entidades públicas de saúde (veja neste blog “onde tratar” o centro de referência mais perto de você).
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