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Parte 4 – Como se dá o aparecimento dos neurofibromas cutâneos?

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

Tamanho e quantidade de NFc

    

Figura 4 –  Variação da quantidade de neurofibromas cutâneos (NFc) nas costas de pessoas com NF1. Esquerda: poucos pontos marcados; Direita: muitos pontos marcados. (Fotos: Dra. Sara Castro de Oliveira).

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver  AQUI ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm3, no abdome: 0,28 mm3 e nos braços e pernas: 0,21 mm3.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm2).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

Figura 5 – Número de neurofibromas cutâneos (NFc) ao longo da vida. Observa-se que abaixo de 10 anos de idade as pessoas com NF1 apresentam apenas 0 a 1 NFc (barra preta). Ao contrário, acima dos 60 anos de idade cerca de 60% delas apresentam mais de 100 NFc (barra laranja). Adaptado de Duong e col. 2011 (ver aqui: AQUI)

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

 

Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

 

Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

 

No próximo post falaremos do comportamento clínico dos neurofibromas cutâneos.

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O que pode vir a acontecer na NF1

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É bastante comum que as pessoas com Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) sofram com a possibilidade de surgirem novas complicações da doença ao longo do tempo. De fato, algumas complicações podem surgir, mas outras não, dependendo da situação de cada pessoa em particular.

Por isso, hoje vou tentar mostrar algumas manifestações da NF1 que estão presentes desde o nascimento e outras que se NÃO estiverem presentes nos primeiros meses de vida, ou depois de uma certa idade, NÃO aparecerão depois.

Para isso, vamos rever abaixo cada uma das possíveis manifestações da NF1 que são critérios diagnósticos e algumas complicações mais frequentes.

 

Critério diagnóstico 1 – Manchas café com leite (MCL)

As MCL são manchas homogêneas (ver mais detalhes AQUI) com mais de meio centímetro de diâmetro nas crianças abaixo de dez anos e com mais de um centímetro e meio nas pessoas com mais de dez anos de idade.

As MCL são congênitas, ou seja, já estão presentes na criança desde o nascimento e se tornam visíveis após os primeiros banhos de sol.

O número de MCL de uma pessoa com NF1 é fixo, ou seja, não surgirão novas MCL com o passar dos anos.

Assim, se uma pessoa apresenta 9 MCL ao primeiro exame clínico, ela permanecerá apenas com estas 9 MCL para o resto da vida.

O número e o tamanho das MCL não indicam gravidade e as MCL não se transformam em tumores.

 

Critério diagnóstico 2 – Efélides (ou sardas axilares e inguinais)

As efélides são semelhantes às manchas café com leite, como se fossem pontos marcados com caneta (ver mais detalhes AQUI ), mas vão surgindo aos poucos, ao longo dos anos em áreas que não tomam sol, como debaixo dos braços e na região da virilha.

Algumas pessoas com NF1 podem desenvolver efélides em várias partes do corpo.

O número e a localização das efélides não indicam gravidade e elas não se transformam em neurofibromas.

Nem as MCL nem as efélides são causadas pelo sol e as pessoas com NF1 DEVEM TOMAR BANHOS DE SOL.

 

Critério diagnóstico 3 – Nódulos de Lisch

Os nódulos de Lisch são pequenos nódulos na íris (ver mais detalhes aqui) que não causam qualquer alteração visual, mas que são muito típicos da NF1, ou seja, a presença de dois ou mais nódulos indica que a pessoa certamente tem a doença.

A chance dos nódulos de Lisch estarem presentes varia de acordo com a idade, aumentando aproximadamente 10% ao ano, ou seja, uma criança de 5 anos com NF1 tem 50% de chance de apresentar nódulos de Lisch. Depois dos dez anos de idade, praticamente todas as pessoas com NF1 têm nódulos de Lisch.

 

Critério diagnóstico 4 – Neurofibromas

Os neurofibromas cutâneos geralmente aparecem a partir da adolescência, embora alguns casos mais graves apresentem neurofibromas um pouco mais cedo.

Os neurofibromas cutâneos nunca se tornam malignos.

Os neurofibromas plexiformes, como as manchas café com leite, são congênitos, ou seja, estão presentes desde o começo da vida ainda que de forma pouco visível e que precisam do olhar do especialista em neurofibromatoses para serem percebidos.

Os neurofibromas plexiformes podem ser externos ou internos (ver mais detalhes AQUI ).

Se uma pessoa não apresenta neurofibromas plexiformes externos nos primeiros meses de vida, geralmente NÃO APRESENTARÁ depois.

Os neurofibromas plexiformes internos podem demorar alguns anos para se manifestarem, podendo crescer na infância e se tornarem percebidos no exame clínico, num ultrassom ou numa ressonância magnética.

Os neurofibromas plexiformes apresentam uma chance de transformação maligna em torno de 10% ao longo de toda a vida. Ou seja, uma pessoa com NF1 e um plexiforme tem 90% de chance de NÃO apresentar transformação maligna daquele tumor.

 

Critério diagnóstico 5 – Gliomas

Os gliomas são tumores benignos do sistema nervoso central (ver mais detalhes AQUI ) que também são provavelmente congênitos, apesar de seu diagnóstico acontecer entre 2 e 7 anos de idade.

Se uma pessoa não desenvolver glioma nos primeiros anos de vida, a chance de apresentar gliomas depois dos 12 anos de idade é muito pequena e depois dos 20 anos é praticamente semelhante às pessoas sem NF1, ou seja, uma incidência muito rara.

No entanto, gliomas em adultos com NF1, embora seja uma situação rara, constitui uma situação de maior gravidade do que na infância.

 

Critério diagnóstico 6 – Displasias ósseas

Duas displasias (deformidades no crescimento) ósseas são típicas da NF1: a displasia da tíbia e a displasia da asa menos do esfenoide (ver mais detalhes AQUI).

Ambas as displasias são congênitas, ou seja, se não estiverem presentes no momento do nascimento, não aparecerão depois. O olhar do especialista em neurofibromatose pode identificar estas displasias precocemente.

Os problemas da coluna vertebral podem acontecer nas pessoas com NF1, apesar de não fazerem parte dos critérios diagnósticos. Geralmente se manifestam na infância até o começo da adolescência. Se não surgir antes da adolescência não há mais o risco do aparecimento de escoliose ou cifoescoliose nas pessoas com NF1.

 

Critério diagnóstico 7 – Parente de primeiro grau com NF1

A NF1 pode ser resultante de uma mutação nova ou ser herdada de um dos pais que já possui a doença.

O fato de ser mutação nova ou herdada não influencia na gravidade ou nas manifestações da doença.

A gravidade da NF1 em um dos pais não indica qual será a gravidade da doença nos seus filhos. Cada pessoa apresenta a doença de forma diferente e isso acontece até mesmo os gêmeos univitelinos (ou idênticos).

 

Algumas complicações mais comuns da NF1

Diversos problemas de saúde são mais comuns em pessoas com NF1, mesmo que não façam parte dos critérios diagnósticos.

 

Dificuldades cognitivas

Talvez as dificuldades do desenvolvimento neurológico sejam os problemas mais importantes e mais comuns nas pessoas com NF1.

Eles podem se manifestar na forma de atraso para andar ou falar, dificuldade na coordenação motora, problemas de aprendizado na escola, pouca interação social, distúrbios emocionais e comportamentais, desordem do processamento auditivo, hiperatividade e desatenção, timidez excessiva e problemas no relacionamento afetivo.

As dificuldades cognitivas estão presentes desde os primeiros momentos de vida e parecem permanecer ao longo da vida sem agravamento posterior, ou seja, não pioram, mas apresentam novos desafios como na adolescência, por exemplo (ver aqui mais detalhes).

 

Hipertensão arterial

A pressão arterial alta pode acontecer em cerca de 20% das pessoas com NF1 e dentre estas 4% são hipertensão causada por displasia da artéria renal ou feocromocitomas (ver aqui para mais detalhes).

A pressão alta pode acontecer em qualquer idade nas pessoas com NF1, por isso insistimos na medida da pressão arterial em todas as reavaliações anuais.

 

Convulsões

As convulsões podem acontecer em cerca de 10% das pessoas com NF1 e geralmente ocorrem na infância. Possuem um caráter geralmente benigno, respondendo bem ao tratamento com medicamentos. Costumam não continuar precisando de tratamento na vida adulta.

 

Transformação maligna

As pessoas com NF1 tem uma chance maior de apresentarem tumores malignos do que a população em geral, inclusive câncer de mama, câncer gástrico e leucemia mieloide juvenil.

No entanto, a maioria destes tumores malignos nas pessoas com NF1 acontece pela transformação de um neurofibroma plexiforme em tumor maligno da bainha do nervo periférico.

Outros tumores malignos mais raros podem surgir em pessoas com NF1, como feocromocitoma e glioblastoma.

 

Câncer de mama

O INCA diz que são cerca de 66 mulheres a cada 100 mil que desenvolvem câncer de mama no Brasil. Sabemos que nas mulheres com NF1 a incidência de câncer de mama é cerca de 4 vezes maior, portanto, 240 mulheres a cada 100 mil com NF1 desenvolverão câncer de mama. Assim, a prevenção deve se iniciar mais cedo, em torno dos 30 anos.

 

Conclusão

Sabendo que cada pessoa apresenta a NF1 de forma muito especial, não há regra geral que possa ser aplicada a todas as pessoas com NF1. Por isso, as reavaliações individuais anuais (ou em menor tempo se surgirem novos sinais ou sintomas) são úteis para que profissionais da saúde com experiência em NF possam acompanhar a evolução clínica e perceber sinais precoces de alguma complicação.

 

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Pergunta 214 – Os gliomas podem surgir em qualquer idade?


“Os gliomas podem surgir em qualquer idade? ” AR de São Paulo.

Caro A, obrigado pela sua oportuna pergunta. Creio que você está se referindo aos gliomas localizados nos nervos ópticos, ou em outras partes do sistema nervoso central, que podem acontecer nas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1).

Os gliomas ópticos são tumores benignos na imensa maioria (85%) das pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1), não produzindo nem mesmo alteração da acuidade visual ou outros sintomas. Ou seja, em cada 100 crianças com NF1, 15 apresentarão glioma e, destas 15, uma ou duas precisarão de tratamento.

Os gliomas na NF1 geralmente são diagnosticados em torno dos 3 aos 5 anos, e como a maioria deles geralmente é descoberta por acaso, sem sintomas ou sinais evidentes, isto sugere que eles estavam presentes há mais tempo na criança e, talvez, tenham se desenvolvido durante a vida intrauterina.

Interessante saber também que, na NF1, o estado funcional da visão encontrada no momento do diagnóstico do glioma não se altera depois, ou seja, se nada houver de prejuízo da visão no momento que o glioma é percebido, provavelmente nada haverá nos anos seguintes.

Outra coisa muito importante é que não há relação direta entre o tamanho do glioma óptico na NF1 e a acuidade visual, ou seja, as complicações do tumor não são diretamente relacionadas ao seu volume, por isso devemos tratar as pessoas com NF1 e não a sua ressonância magnética.

A partir dos 7 anos de idade, o diagnóstico do glioma óptico na NF1 se torna cada vez menos frequente e cada vez mais raro depois dos 12 anos.

Assim, a fase da vida em que ficamos mais atentos aos gliomas ópticos nas pessoas com NF1 é durante a sua infância.

Aqueles poucos casos (15%) de gliomas ópticos nas pessoas com NF1 que apresentam complicações (diminuição da acuidade visual, puberdade precoce ou crescimento rápido do tumor) precisam ser acompanhados de acordo com um consenso internacional, que pode ser acessado em nosso artigo na Arquivos de Neuropsiquiatria de 2015 (VER ARTIGO COMPLETO AQUI).

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