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Tema 339 – Comunicado importante: não mais recomendamos a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1

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Conforme anunciado na última reunião da AMANF (31/3/2018) a equipe médica do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF) decidiu não mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas nas pessoas com Neurofibromatose do tipo 1.

Veja abaixo as justificativas.

O medicamento Lovastatina (uma droga que foi descoberta inicialmente para baixar os níveis de colesterol no sangue) vinha sendo indicada no CRNF para tentarmos melhorar as dificuldades cognitivas em algumas pessoas com neurofibromatose do tipo 1, por causa de alguns resultados de pesquisas realizados na última década (ver as justificativas para o uso da Lovastatina: AQUI).

No entanto, foi realizado um estudo científico multicêntrico, internacional e com placebo (a maior pesquisa científica sobre uso de estatinas em pessoas com NF1 e dificuldades de aprendizado) que concluiu que a Lovastatina não deve ser indicada para pessoas com NF1 com dificuldades cognitivas porque ela não melhorou a atenção nem os déficits cognitivos viso-espaciais (ver o estudo completo em inglês: AQUI ).

Além disso, surgiram mais evidências de que alguns dos efeitos colaterais das estatinas, como a dor muscular e a fadiga, tem sido minimizados pelos laboratórios farmacêuticos (VER AQUI ). É possível que a dor e a fadiga muscular causadas pela Lovastatina venham a aumentar ainda mais o cansaço e indisposição para exercícios das pessoas com NF1, porque em geral elas possuem menor força muscular (VER AQUI) e menor capacidade aeróbica (VER AQUI). Assim o uso da Lovastatina para dificuldades cognitivas poderia piorar a qualidade de vida das pessoas com NF1.

Finalmente, para completar nossos problemas com a Lovastatina, há alguns anos encontrávamos o medicamento em sua forma genérica, depois, somente na forma de manipulação, mas atualmente não estamos encontrando o produto manipulado, pois a Lovastatina não está disponível naquelas farmácias que procuram garantir a qualidade dos medicamentos com controles bioquímicos próprios (informação pessoal).

Em outras palavras, o conjunto de estudos científicos indica que a Lovastatina não funciona objetivamente para as dificuldades cognitivas nas pessoas com NF1, ela pode causar efeitos colaterais que pioram a qualidade de vida e não temos confiança na procedência do medicamento.

Portanto, diante destas informações, não devemos mais recomendar a Lovastatina para dificuldades cognitivas em pessoas com NF1. Por isso, solicitamos a todas as pessoas com NF1 que estão em uso de LOVASTATINA para dificuldades de aprendizado que interrompam o seu uso pelas razões acima apresentadas.

Belo Horizonte, 2 de abril de 2018

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr Nilton Alves de Rezende

Dra. Juliana Ferreira de Souza

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Bruno Cezar Lage Cota

 

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Notícia – Mais um estudo mostra bons resultados com a Lovastatina nas dificuldades de aprendizado na NF1


Desde 2005, o grupo de pesquisadores coordenados pelo Dr. Alcino J. Silva, do Departamento de Neurobiologia da Universidade da Califórnia nos Estados Unidos, tem estudado os efeitos da Lovastatina sobre as dificuldades de aprendizado nas pessoas com NF1. Primeiro, eles estudaram camundongos geneticamente modificados com NF1 (estes animais apresentam dificuldades cognitivas semelhantes às nossas) e recentemente a pesquisadora Carrie E. Bearden, sob a orientação do Dr. Alcino, concluiu mais um estudo com Lovastatina em seres humanos com NF1.

Os resultados foram publicados recentemente ( VER AQUI o artigo completo), e reforçam um pouco mais nossa sugestão de tratamento experimental com Lovastatina para algumas pessoas com NF1 e com dificuldades importantes de aprendizado. Em 2015, publicamos uma justificativa para este tratamento experimental, que está em documento disponível neste blog (VER AQUI).

O estudo da Dra. Bearden durou 14 semanas e começou com 44 voluntários com NF1, com a média de idade de 26 anos, sendo metade homens e metade mulheres. As pessoas com NF1 foram divididas por sorteio entre dois grupos: o grupo que recebeu a Lovastatina e o outro grupo que recebeu cápsulas semelhantes, mas que continham apenas amido (placebo).

Nem os voluntários com NF1, nem os médicos e nem as pessoas encarregadas de realizarem os testes cognitivos não sabiam quem recebia Lovastatina ou placebo. Somente ao final do estudo os códigos foram revelados para se saber quem usou o medicamento e quem pertenceu ao grupo controle.

A dose de Lovastatina usada foi de 80 mg por dia para adultos e 40 mg por dia para crianças. Quero chamar a atenção para estas doses porque elas são muito maiores do que a dose de 20 mg por dia que temos usado em crianças e adultos em nosso tratamento experimental.

Todos foram submetidos a testes antes e depois de 14 semanas de uso de Lovastatina ou placebo. Os testes mediram principalmente o aprendizado não-verbal e a memória de trabalho, mas também foram avaliados os níveis de atenção, a memória verbal e relatos pessoais ou dos pais sobre problemas comportamentais.

Além disso, os voluntários foram submetidos a uma ressonância magnética funcional que permite medir a atividade neurológica em diferentes áreas do cérebro.

Ao final das 14 semanas 12 voluntários haviam desistido (8 no grupo placebo e 4 no grupo Lovastatina). A Lovastatina foi bem tolerada, sem efeitos colaterais importantes. Curiosamente, o grupo placebo (que estava ingerindo apenas amido) apresentou mais efeitos colaterais leves do que o grupo que recebeu Lovastatina.

Os resultados mostraram que a Lovastatina melhorou a memória de trabalho, a memória verbal e os problemas comportamentais, mas não afetou o aprendizado não-verbal. Além disso, a ressonância magnética funcional mostrou aumento da atividade mental, do grupo que usou Lovastatina, na área frontal e de forma correlacionada com os efeitos verificados nos testes.

Em conclusão, os autores consideram que estes resultados (que eles definem como preliminares) sugerem um efeito benéfico da Lovastatina sobre algumas funções do aprendizado e da memória, assim como na redução de problemas de comportamento em pessoas com NF1.

Eles lembram também que já estamos acumulando evidências de que as estatinas (grupo ao qual a Lovastatina pertence) exercem efeito protetor em outros problemas neurológicos, como Alzheimer, doenças neuroinflamatórias e esclerose múltipla.

Apesar de ser um número relativamente pequeno de pessoas com NF1 que concluíram o estudo (apenas 17 receberam a Lovastatina durante 14 semanas), esta pesquisa foi realizada de forma cuidadosa por cientistas respeitados entre aqueles que trabalham com as NF. 

Creio que seus resultados nos chegam mais próximos do momento em que haverá consenso na comunidade científica internacional de que a Lovastatina deve ser experimentada em pessoas com NF1 com problemas de aprendizado e de comportamento.

Além de dizer se a Lovastatina deverá ser usada ou não, precisaremos estabelecer a idade ideal para o início do tratamento, assim como a melhor dose diária.

Vamos torcer para este dia chegar.

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Medicamentos psiquiátricos e neurológicos e os problemas de comportamento na NF1

Tenho recebido perguntas de alguns pais de crianças com NF1 e problemas de comportamento, para as quais foram receitados medicamentos psiquiátricos, como ansiolíticos, antidepressivos e medicamentos para transtorno bipolar. Os pais desejam saber se estes medicamentos são úteis para as pessoas com NF1.



Inicialmente, é preciso ficar claro que as pessoas com NF1 também estão sujeitas a problemas psiquiátricos e neurológicos independentes da NF1 e que elas podem necessitar de tratamento específico para estas outras doenças.
Devo lembrar também que não existem ainda quaisquer medicamentos comprovados que sejam específicos para os problemas da NF1, sejam os neurofibromas, os gliomas, os plexiformes, as displasias, as dificuldades de aprendizado e os problemas de comportamento. Dois medicamentos utilizados para outras finalidades, Lovastatina e Cetotifeno, têm sido submetidos a estudos para sabermos se eles têm ou não efeitos específicos na NF1, mas ainda não existe um consenso sobre isto.
No entanto, algumas cautelas podem ser recomendadas aos profissionais da saúde no diagnóstico dos problemas de comportamento das crianças com NF1. Sabemos que algumas características de comportamento, como retraimento social, agressividade, falta de flexibilidade nas condutas, timidez e outras, são comuns entre as crianças com NF1 e estes comportamentos podem confundir o diagnóstico com outras doenças psiquiátricas.
Por exemplo, entre as crianças com NF1, cerca de 30% delas apresentam sinais e sintomas compatíveis com o diagnóstico de autismo e outras 30% apresentam quadros próximos ao autismo, segundo o grupo da Dra. Susan Huson (Ver artigo aqui), que torna mais difícil o diagnóstico diferencial entre a NF1 e as doenças psiquiátricas.
Também do ponto de vista neurológico, entre as pessoas com NF1, há maior incidência de distúrbios do sono, dor de cabeça crônica, epilepsia, Doença de Parkinson e Esclerose Múltipla (Ver artigo aqui). Estes problemas neurológicos podem necessitar de medicação específica e serem confundidos com sintomas da própria NF1 ou com doenças psiquiátricas.

Em conclusão, é possível que medicamentos usados para outras doenças (neurológicas e psiquiátricas) sejam necessários para pessoas com NF1. No entanto, um cuidado maior deve ser tomado pelos profissionais da saúde na hora do diagnóstico: é preciso distinguir sinais e sintomas próprios da NF1 (e para os quais ainda não temos medicamentos) de outros problemas de saúde para os quais há medicamentos disponíveis. 
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Medicamentos para os problemas de aprendizado na NF1?

Se considerarmos que os problemas comportamentais e cognitivos estão relacionados entre si e que são a principal queixa das pessoas com NF1, especialmente na infância, compreendemos porque estes transtornos são um dos principais alvos das pesquisas que buscam tratamentos, especialmente a busca de remédios,para a Neurofibromatose do Tipo 1.


A partir de 2005, tomamos conhecimento de alguns resultados iniciais de pesquisas com a Lovastatina em camundongos. Foram estudados camundongos geneticamente modificados para apresentarem a NF1 e eles também apresentam dificuldades de aprendizado, as quais podem ser comparadas às dificuldades das pessoas com NF1. 

Observou-se que o tratamento com a Lovastatina corrigia as dificuldades de aprendizado dos camundongos e por isso este medicamento começou a ser testado também em seres humanos. Os resultados destas pesquisas em crianças com NF1 ainda não são conclusivos, pois alguns encontraram melhora da memória verbal e não verbal nas crianças estudadas, assim como em outras habilidades cognitivas, mas outros pesquisadores não encontraram os mesmos efeitos.

No momento, creio que dispomos de informação suficiente para experimentarmos cuidadosamente a Lovastatina em algumas pessoas com NF1 e com dificuldades de aprendizado que estejam limitando sua competência social. Para informações mais detalhadas sobre a Lovastatina na NF1, veja a página ao lado dedicada especialmente a este assunto.

Ritalina e NF1.

A ritalina (ou metilfenidato) é outro medicamento que tem sido estudado em crianças com NF1 e dificuldade de atenção e hiperatividade. Cerca de metade das crianças com NF1 apresenta um quadro semelhante ao Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), que me parece mais dificuldade de atenção do que hiperatividade. As crianças com NF1 + TDAH têm resultados piores do que aquelas com NF1 sem TDAH e apresentam mais chance de problemas comportamentais. Assim, seria importante obtermos um medicamento que pudesse melhorar os sintomas de semelhantes ao TDAH na NF1.


Alguns resultados de pesquisas na Alemanha (Mautner e colaboradores em 2002 e 2013 – ver artigo completo aqui) e na França (Lion-François em 2014 – ver artigo completo aqui) têm mostrado que a ritalina usada cuidadosamente melhorou os testes cognitivos, assim como o nível de atenção e os problemas de comportamento das crianças com TDAH e NF1. Assim, creio que a ritalina pode ser experimentada de forma criteriosa em crianças com NF1 que apresentem dificuldades de atenção, hiperatividade e problemas comportamentais.

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Lovastatina e Cetotifeno na NF1

Para que servem a Lovastatina e o Cetotifeno para o tratamento de NF? FLC de Contagem, MG.

Cara F. Desculpe a demora em responder, pois estivemos com problemas no site, mas agora estamos recuperando o tempo perdido. Obrigado pela confiança em compartilhar seu problema conosco.

A Lovastatina é um medicamento desenvolvido inicialmente para a redução do colesterol e que se mostrou útil na redução das dificuldades de aprendizado em animais de laboratório (camundongos geneticamente modificados para NF1). Por causa disso, a Lovastatina está em estudo em algumas partes do mundo, com resultados animadores, mas sobre ela ainda não temos um consenso sobre se deve ou não ser usada nas pessoas com dificuldade de aprendizado na NF1. Em algumas crianças criteriosamente selecionadas, acima de 8 anos e com grandes dificuldades escolares, sem contraindicações para o uso de Lovastatina, temos realizado um tratamento experimental por três meses, avaliando a função hepática e outros possíveis efeitos colaterais da droga, depois que os pais são informados sobre todos os possíveis riscos e benefícios e assinam um documento de concordância. Para isto, a pessoa precisa ser examinada pessoalmente por um dos médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do HC da UFMG.

O Cetotifeno é um medicamento que inibe a liberação de histamina pelos mastócitos (um tipo de célula abundante nos neurofibromas) e que foi lançado no Brasil há muitos anos para o tratamento da asma. Como é bastante comum a queixa de coceira nos neurofibromas cutâneos, especialmente quando a pessoa com NF1 sua ou sente calor, nós recomendamos a estas pessoas, sem contraindicações, que usem o Cetotifeno.

Por que preferimos este medicamento para tirar a coceira e não outro anti-histamínico qualquer? Porque o pioneiro do tratamento das neurofibromatoses, o médico norte-americano Vincent M. Riccardi, realizou alguns estudos clínicos que o convenceram de que, além de tratar a coceira, o CETOTIFENO seria capaz de evitar o crescimento dos neurofibromas, se for usado desde cedo e de forma contínua. Nós ainda não temos certeza de que o CETOTIFENO produza este efeito tão desejado por todos, o de evitar o crescimento dos neurofibromas. De qualquer forma, quando a coceira é um sintoma importante, e assim preferimos o CETOTIFENO, porque, como já disse anteriormente, quem sabe estaremos pescando dois peixes com apenas um anzol?
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