Neurofibromas cutâneos: principal foco no congresso mundial

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O recente Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses realizado em novembro de 2018 em Paris teve um foco bastante concentrado na compreensão da formação dos neurofibromas cutâneos (NFc) e no seu tratamento. Recebemos, inclusive, uma edição especial da revista científica Neurology dedicada apenas aos NFc (ver acima a foto da capa da edição e o seu pdf completo AQUI).

Os NFc são considerados pelas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) e seus pais como sua principal preocupação por causa de problema estético e alterações da sensibilidade cutânea.

Especialmente em adultos com NF1, a visibilidade dos NFc está fortemente associada com depressão, estresse psicológico, baixa qualidade de vida, experiência corporal negativa quanto à autoestima e à beleza da aparência.

No entanto, os NFc são relativamente pouco conhecidos cientificamente. Por quê?

Em parte, talvez isto se deva ao fato de não serem tumores fatais ou graves problemas neurológicos, levando os cientistas a darem prioridade aos neurofibromas plexiformes e aos gliomas ópticos, por exemplo.

Por outro lado, para o desenvolvimento de tratamentos efetivos para os NFc precisamos resolver algumas etapas:

  • Chegarmos a uma definição internacional do que são os vários tipos de NFc;
  • Compreendermos como os tipos de NFc se desenvolvem, crescem ou ficam estáveis, a chamada história natural dos NFc;
  • Adotarmos métodos científicos para a medida objetiva dos diferentes tipos de NFc.
  • Para então chegarmos aos estudos científicos que testam medicamentos ou procedimentos para os NFc.

Vamos ver nos próximos dias, quais as propostas discutidas pelos grupos de cientistas que estão encarregados de cada uma destas etapas e desafios em busca de tratamentos para os NFc.

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Novidades do congresso 2 – Multidisciplinaridade em destaque

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Hoje trazemos as impressões sobre o congresso enviadas pelo Professor Marcio Leandro Ribeiro de Souza, Nutricionista, Doutor e Mestre em Saúde do Adulto pela Faculdade de Medicina da UFMG.

A Joint Global Neurofibromatosis Conference, conferência mundial sobre as neurofibromatoses, que aconteceu em novembro de 2018 em Paris, foi o maior evento realizado com pesquisadores sobre a doença. Já tive oportunidade de participar em anos anteriores nos Estados Unidos, mas essa foi diferente, com mais participantes e mais trabalhos científicos apresentados.

Como nutricionista, eu fiquei ainda mais feliz em ver que cada vez mais outras áreas da saúde, além da Medicina, também se destacam no evento, como Fonoaudiologia, Odontologia, Psicologia e, claro, a Nutrição.
Os aspectos nutricionais começaram a ser estudados aqui no Brasil em 2011-2012 por nosso grupo de pesquisa e hoje percebemos que é uma área que passou a receber a atenção de outros pesquisadores. Pude ver trabalho científico testando nutrientes ou alterações dietéticas na doença. Ainda são trabalhos em modelo animal, mas que reforçam que a Nutrição é uma área a ser melhor explorada nas neurofibromatoses, especialmente a NF1, que é a doença que estudei em meu mestrado e doutorado.
Essa conferência teve uma importância ainda maior para mim, pois pude apresentar os resultados finais do meu doutorado. Levei dois trabalhos científicos.
Um deles verificava a associação entre consumo alimentar dos indivíduos com NF1 com as características ósseas, comumente alteradas na doença e também demonstradas na minha pesquisa de doutorado.
O outro trabalho avaliou a taxa metabólica de repouso na NF1 e sua associação com a composição corporal e força muscular. Essa taxa metabólica de repouso corresponde à energia que o nosso corpo gasta para manter as funções vitais, como respiração, circulação, entre outras.
Em nossa pesquisa, encontramos menor força muscular e menor massa magra apendicular na NF1 e, pensando nisso, esperava-se que a taxa metabólica de repouso fosse menor na doença. Porém o que encontramos foi o contrário: maior taxa metabólica de repouso em indivíduos com NF1. Os mecanismos dessa alteração precisam ser estudados daqui para frente.
Mas esse resultado aparentemente contraditório e intrigante chamou a atenção dos pesquisadores da doença de diferentes países, com os quais pude conversar durante a apresentação do trabalho. Além disso, esse trabalho foi selecionado como finalista para concorrer ao prêmio de Melhor Trabalho Clínico da conferência, o que torna esse evento ainda mais especial para mim. Fazer pesquisa no Brasil não é algo simples, pois temos algumas limitações financeiras, mas ter um trabalho brasileiro e de Nutrição dentre os melhores do congresso, é algo para se comemorar.
Foi uma ótima forma de fechar esse ciclo do doutorado. Em breve teremos os artigos científicos publicados sobre esses temas. Esse evento nos mostrou que estamos no caminho certo e que muitas pesquisas ainda precisam ser realizadas sobre Nutrição na Neurofibromatose. Ainda temos muitas dúvidas para serem respondidas.
Abraços a todos.
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Temas apresentados pelo CRNF na reunião de Paris 2018

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Profissionais do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas participaram do primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses, realizado em Paris, de 2 a 6 de novembro de 2018.

Os seguintes temas foram apresentados:

  • Novo modelo para a compreensão da redução da força muscular nas pessoas com NF1 – palestra da Dra. Juliana Ferreira de Souza.
  • O que as pessoas procuram na internet sobre NF? – Análise de mais de 250 mil acessos na página da AMANF.
  • Correlações entre o metabolismo de repouso, a força muscular e a composição corporal em pessoas com NF1.
  • Novas correlações entre o sinal do segundo dedo dos pés e a deleção completa do gene NF1.
  • Apresentação de várias pessoas com NF1 e displasia da tíbia com sinal do segundo dedo no membro afetado.
  • Poderia o treinamento musical melhorar as dificuldades cognitivas e sociais de adolescentes com NF1?
  • Apresentação de uma nova técnica cirúrgica para descompressão de neurofibromas cervicais em pessoas com NF1.
  • O gene NF1 nos primeiros seres humanos – análise de um fóssil Cro-Magnon com sinais de NF1.

Abaixo apresentamos os resumos.

Uma nova abordagem cirúrgica para múltiplos neurofibromas espinhais cervicais compressivos – Centro de Referência Ambulatorial de Neurofibromatose do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, rodrigues.loc@gmail.com   

Introdução: A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma doença genética autossômica dominante com penetrância total e alguns indivíduos afetados apresentam neurofibromas nas raízes espinhais cervicais (NRE) com fraqueza progressiva dos membros e dor neuropática devido à mielopatia compressiva. O tratamento neurocirúrgico tradicional tem sido apenas uma excisão do tumor por dura-máter aberta, o que aumenta o risco de fístulas e requer novas cirurgias. Objetivo: Relatar dois casos de pacientes com NF1 com dor neuropática e tetraparesia causada por mielopatia secundária a NRE de múltiplos níveis. Eles foram tratados com uma nova abordagem com múltiplas excisões de CSN em apenas uma única cirurgia, sem abrir a dura-máter e evitando a invasão subaracnoide. Métodos: Dois adolescentes NF1 (ELL, 18 anos, sexo feminino e PIB, masculino, 15 anos) com incapacidade de deambulação (MF2/2) foram tratados com incisão posterior cervical mediana com laminectomia total (C1-C5), facetectomia subtotal bilateral realizada com broca de alta velocidade (C3-C6) sem visualização da artéria vertebral para expor todos os pontos das lesões. Por meio de microscopia, foram feitas incisões abertas cruzadas no centro posterior dos neurofibromas, com dissecção acentuada e separação fina do tumor da dura-máter e evitando danos aracnoides. Não usamos pinças tumorais tradicionais ou bisturi e as excisões foram feitas com aparelho de aspiração ultrassônica para quebrar tumores e evitar tração. A preservação da raiz motora anterior foi o objetivo principal, alcançado com múltiplos estímulos neurofisiológicos que orientaram o limite de excisão. O tempo médio de cirurgia foi de 4 horas para fazer 5 (ELL) e 7 (PIB) ressecções tumorais (totais ou parciais). Resultados: Ambos os pacientes alcançaram supressão total da dor, recuperando a locomoção e uma qualidade de vida quase normal. Não apresentavam fístulas, pseudomeningoceles ou infecção. Os exames de imagem de controle mostraram ausência de mielopatia compressiva. As principais desvantagens dessa nova abordagem cirúrgica foram maior tempo cirúrgico com maiores perdas sanguíneas, terapia de tratamento intensivo duradoura para recuperação e colar cervical ortopédico transitório até a artrodese para prevenir pseudoartrose. Outros casos poderiam ser submetidos a um pequeno número de excisão de neurofibromas espinhais para reduzir esses efeitos colaterais indesejáveis.  Conclusão: A presente nova técnica cirúrgica de abordagem exclusiva extra-aracnoide parece inovar o tratamento cirúrgico da mielopatia do neurofibroma compressivo e merece mais estudos. 

Palavras-chave: neurofibromatose, neurofibromas espinhais, cirurgia da coluna, tumores compressivos da coluna vertebral Conflito de interesse: nenhum. Financiamento da Universidade Federal de Minas Gerais e CNPq  

Original em inglês

A new surgical approach to multiple compressive cervical spinal neurofibromas

Morato EG, Rezende NA, Rodrigues LOC. Neurofibromatosis Outpatient Reference Center of Clinics Hospital of the Federal University of Minas Gerais, Brazil, rodrigues.loc@gmail.com

Background: Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic autosomal dominant disease with full penetrance and some affected individuals present cervical spinal neurofibromas (CSN) with progressive limb weakness and neuropathic pain due to compressive myelopathy. Traditional neurosurgical treatment has been just one tumor excision via opened dura mater, which increases fistulae risk and requires further surgeries. Purpose: To report two cases of NF1 patients with neuropathic pain and tetra paresis caused by myelopathy secondary to multiple level CSN. They were treated using a new approach with multiple CSN excisions in just one-time surgery, without opening dura mater and avoiding subarachnoid invasion. Methods: Two NF1 teenagers (ELL, 18 y, female and PIB, male, 15 y) with inability to walk (MF2/2) were treated with median cervical large posterior incision with total laminectomy (C1-C5), bilateral subtotal facetectomy performed with high speed drill (C3-C6) without vertebral artery visualization to exposed all lesions spots. Using microscopy, cross open incisions were made in the posterior center of neurofibromas, with sharp dissection and fine separation of the tumor from the dura and avoiding arachnoid damage. We did not use traditional tumor forceps or scalpel and the excisions were done using ultrasound aspiration device to break tumors and avoid traction. The preservation of the anterior motor root was the main objective, achieved with multiple neurophysiological stimuli that guided the limit of excision. The mean surgery time was 4 hours to do 5 (ELL) and 7 (PIB) tumor resections (total or partial). Results: Both patients achieved total pain suppression, recovering locomotion and a near normal quality of life. They did not present fistulae, pseudo meningoceles or infection. The control imaging studies showed absence of compressive myelopathy. The main handicaps of this new surgical approach were longer surgical time with higher blood losses, lasting intensive treatment therapy for recovery and transient orthopedic cervical collar until arthrodesis to prevent pseudo arthrosis. Further cases could be submitted to a small number of spinal neurofibromas excision to reduce these undesirable side effects.  Conclusion: The present new surgical technique of exclusive extra-arachnoid approach seems to innovate the surgical treatment of compressive neurofibroma myelopathy and deserve further studies.

 

Figure 1 – Diagram of the classical and the new surgical approach to treat cervical compressive neurofibromas myelopathy. Left: opening dura mater and one tumor excision per surgery; Right: multiple neurofibroma excisions preserving dura mater and arachnoid.   

Key words: neurofibromatosis, spinal neurofibromas, spine surgery, compressive spinal tumors

Conflict of interest: none.

Funding by Federal University of Minas Gerais and CNPq

 

 

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Será neste sábado a reunião da AMANF de outubro de 2018

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Será realizada mais uma reunião ordinária da AMANF no próximo sábado, 27 de outubro, de 16 às 18 horas na Faculdade de Medicina, na sala 16. Estão todas e todos convidados.

Como pauta inicial teremos:

  • Festa Anual a ser realizada no último sábado de novembro.
  • Informações sobre nossa participação no primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris (ver abaixo o resumo).
  • Questão dos Kits de divulgação da AMANF.
  • Discussão sobre a criação do Cartão de Associado da AMANF.
  • Palavra livre, para conversamos sobre assuntos de interesse dos associados.

Lanche de confraternização.

Esperamos todos lá.

Dr. LOR

(Presidente 2017-2019)

 

Profissionais do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas participarão do primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses que será realizado em Paris, de 2 a 6 de novembro de 2018.

Os seguintes temas desenvolvidos em nosso Centro de Referência serão apresentados.

  • Novo modelo para a compreensão da redução da força muscular nas pessoas com NF1 – palestra da Dra. Juliana Ferreira de Souza.
  • O que as pessoas procuram na internet sobre NF? – Análise de mais de 250 mil acessos na página da AMANF.
  • Correlações entre o metabolismo de repouso, a força muscular e a composição corporal em pessoas com NF1.
  • Novas correlações entre o sinal do segundo dedo dos pés e a deleção completa do gene NF1.
  • Apresentação de várias pessoas com NF1 e displasia da tíbia com sinal do segundo dedo no membro afetado.
  • Poderia o treinamento musical melhorar as dificuldades cognitivas e sociais de adolescentes com NF1?
  • Apresentação de uma nova técnica cirúrgica para descompressão de neurofibromas cervicais em pessoas com NF1.
  • O gene NF1 nos primeiros seres humanos – análise de um fóssil Cro-Magnon com sinais de NF1.

No retorno do congresso, apresentaremos neste site cada um destes temas e suas discussões e repercussões no Congresso em Paris.

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O crescimento nas pessoas com NF1

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Convidamos a endocrinologista Dra. Sara Castro Oliveira para nos explicar como acontece o crescimento nas crianças e adolescentes com neurofibromatose do tipo 1. Dra. Sara está iniciando o seu mestrado em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Vejamos o que ela disse. Sua pesquisa será estudar o crescimento ou redução dos neurofibromas cutâneos com o uso de alguns medicamentos.

O crescimento corporal é um processo complexo e influenciado por diversos fatores que interagem não apenas para determinar a estatura final alcançada (que chamamos geralmente de altura), mas também o ritmo e o momento do crescimento. Muitas pesquisas tentam desvendar as complexidades hormonais e genéticas que explicam o crescimento normal e aqueles fora dos padrões.

Crianças com NF1 frequentemente apresentam alterações do crescimento e é importante ressaltar que nem sempre é possível identificar a causa deste crescimento inadequado na NF1.

Em certos casos algumas causas parecem estar envolvidas com o menor crescimento na NF1: deficiência de hormônio do crescimento (GH), tumores cerebrais, cirurgia ou radioterapia para tais tumores, escoliose, outros problemas esqueléticos que podem interferir com o desenvolvimento normal dos ossos e uso de algumas medicações como metilfenidato para déficit de atenção.

Por exemplo, um estudo com 89 pacientes com NF1 mostrou que 25% dos pacientes tinha estatura abaixo do esperado apesar de todos os exames serem normais. Esse fato sugere que existe um retardo do crescimento que está associado a doença em si, e para o qual até o momento não existe explicação.

Cerca 15% das crianças com NF1 apresentam tumores chamados de gliomas, que envolvem as vias ópticas e podem acometer a uma região do cérebro chamada hipotálamo. Esses tumores não são específicos da NF1, mas nas pessoas com NF1 apresentam um comportamento benigno e não progressivo. Na maioria das vezes, são assintomáticos e não requerem intervenção.

Em algumas pessoas com NF1, os gliomas são acompanhados de alterações hormonais que interferem com o crescimento reduzindo-o (deficiência do GH) ocasionando baixa estatura, ou acelerando-o (excesso de GH e puberdade precoce central).

Vejamos cada uma dessas alterações com mais detalhes:

 

Deficiência de GH

 

A deficiência de hormônio do crescimento é mais comum em indivíduos com NF1 em relação a população geral, embora não se saiba a incidência exata. A causa da deficiência também não é clara, mas parece estar relacionada a presença de tumores intracranianos, embora haja também casos de deficiência sem a coexistência de tumores. A deficiência desse hormônio pode levar a um grande atraso no crescimento.

É possível repor o GH, mas há uma grande preocupação de que a reposição do GH nas crianças com NF1 possa aumentar adicionalmente o risco de crescimento de tumores. Dados de acompanhamento de 102 crianças com NF1 e deficiência de GH que receberam tratamento mostrou alguma resposta em relação ao crescimento, mas menor do que a resposta que ocorre em crianças com deficiência de GH sem NF1.

Após cerca de dois anos de tratamento, 5 desses 102 pacientes tratados apresentaram reaparecimento de um tumor cerebral existente previamente ou desenvolveram um segundo tumor, taxa considerada similar a pacientes com NF1 que não foram tratados com GH. Apesar desses dados tranquilizadores em relação ao aparecimento de tumores, ainda precisamos de estudos de melhor qualidade sobre a eficácia e a segurança da reposição de GH em pacientes com NF1. Até o momento, a reposição desse hormônio é recomendada apenas em situações de pesquisa clínica (VER AQUI).

 

Excesso de GH

 

Embora muito mais raro, o excesso de GH ou gigantismo também pode ocorrer em pessoas com NF1. Essa produção excessiva de GH na NF1 está associada ao glioma de vias ópticas, é uma condição pouquíssimo frequente e pode trazer várias consequências como estatura acima do esperado, ganho excessivo de peso, hipertensão e alterações de glicose.

Desconfiamos da sua ocorrência quando observamos crescimento acima do esperado para a idade e padrão familiar. Diante da suspeita, exames de laboratórios, como a dosagem de IGF1 (substância produzida pelo fígado sob a ação do GH) e do GH após ingestão de um açúcar chamado dextrosol podem confirmar o diagnóstico.

Não sabemos exatamente o que leva à produção excessiva do GH em pessoas com glioma de vias ópticas na NF1. Sabemos apenas que a produção de GH não é feita pelo tumor em si. A suspeita principal é que o tumor, de alguma maneira, interfira com a regulação a parte do cérebro chamada hipotálamo e da glândula hipófise e essa passa, consequentemente, a secretar excesso de GH.

Uma das principais preocupações com o excesso de GH em pessoas com NF1 é o risco aumentado de tumores benignos e malignos. Acredita-se que a produção excessiva de GH possa aumentar ainda mais esse risco, contribuindo inclusive para o crescimento do próprio glioma. Dessa forma, apesar não sabermos ainda o tratamento ideal para esses casos, a recomendação é usar medicações para reduzir a secreção de GH. O tempo de tratamento deve ser individualizado para cada paciente, pois muitos apresentam melhora do quadro de gigantismo com o passar do tempo (VER AQUI).

 

Puberdade precoce central

 

Outra condição relacionada à NF1 que pode levar a alteração do crescimento e da estatura final é a puberdade precoce central. Ela é a disfunção hormonal mais comum na NF1 em crianças, com prevalência em torno de 3%. Geralmente está associada a glioma de vias ópticas.

As mudanças mais visíveis durante a puberdade são o aumento da velocidade de crescimento e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, como aumento de mamas em meninas e aumento dos testículos em meninos. Quando essas alterações ocorrem antes de 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos, devemos ficar atentos para a possibilidade de puberdade precoce. Exames para avaliação dos hormônios da puberdade e do grau de maturação dos ossos da mão e punho auxiliam no diagnóstico.

Apesar de crescerem muito inicialmente, as crianças com puberdade precoce tendem a ser mais baixas quando adultas. Isso porque os hormônios sexuais levam a uma rápida maturação dos ossos e a criança interrompe o crescimento. Dessa forma, o diagnóstico e o tratamento devem ser feitos o mais rápido possível para que seja eficaz e evite a baixa estatura (VER AQUI ).

 

Conclusão

Podemos concluir que acompanhar o crescimento e o desenvolvimento da criança com NF1 é muito importante porque algumas das condições que resultam em alterações da estatura trazem repercussões sobre a saúde e podem ser tratadas.

 

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Pesquisa sobre música na NF1 continua!

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Venham participar!

Convite a jovens de Belo Horizonte e cidades próximas!

Ainda temos vagas para voluntários com idade entre 12-16 anos que tenham interesse em participar do projeto de pesquisa do doutorado do dr. Bruno Cota.

Dr. Bruno está estudando se as pessoas com NF1 poderiam ser beneficiadas em suas dificuldades cognitivas pelo treinamento musical.

As aulas de música ocorrem aos sábados pela manhã, na Faculdade de Medicina da UFMG, e são ministradas pelos educadores musicais Bruno Messias e Ana Nolli, que é pós-graduanda em musicoterapia.

Ligue agora (31) 99851-8284

ou mande um e-mail para o Dr. Bruno: brucezar@hotmail.com.br

Abraços a todas e todos.

Dr. Lor

 

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Um tratamento possível para os neurofibromas inoperáveis

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Os neurofibromas plexiformes são uma das complicações da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), eles já estão presentes desde o nascimento (mesmo que somente se tornem mais visíveis nos primeiros anos de vida) e ocorrem em cerca de 40% das pessoas com NF1. Em algumas pessoas eles causam deformidades importantes, especialmente quando estão na face. Além disso, os plexiformes podem não ser operáveis por causa do risco de sangramento, do local onde se encontram e dos resultados insuficientes para a correção da deformidade. Em alguns poucos casos (10 a 15%) os plexiformes, especialmente os grandes e profundos, podem apresentar transformação maligna.

Por isso, a busca por algum tratamento medicamentoso que reduza o tamanho dos neurofibromas plexiformes tem atraído a atenção de muitos cientistas em todo o mundo, como se pode ver pela a relação de estudos em andamento apoiados pela Children’s Tumor Foundation (VER AQUI).

Um dos medicamentos que vem sendo estudados é o Selumetinibe, sobre o qual já comentei aqui no início de 2017, um estudo realizado pela Dra. Eva Dombi e colaboradores, do grupo da Dra. Brigitte C Widemann, de Bethesda, nos Estados Unidos ( VER AQUI ).

Recentemente foram apresentados novos resultados do Selumetinibe em neurofibromas plexiformes pelo mesmo grupo da Dra. Brigitte C Widemann como resumo num evento científico nos Estados Unidos (VER AQUI), reforçando pesquisas anteriores que mostraram um benefício do uso do Selumetinibe para cerca de 70% das crianças com neurofibromas plexiformes em crescimento e inoperáveis. Se desejar ver fotos das crianças tratadas com o Selumetinibe naquele estudo, lembrando que são imagens fortes, entre neste link do Children’s Tumor Foundation:  VER AQUI).

Para orientar os associados da AMANF, discutimos os resultados deste novo estudo no nosso grupo de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF). Participaram desta discussão:

Dr. Nilton Alves de Rezende, clínico e professor de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor do CRNF;

Dra. Juliana Ferreira de Souza, clínica médica, com doutorado e pós-doutorado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e professora de Medicina da Família no UNIBH;

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, clínica médica com mestrado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e Avaliadora de Tecnologias em Saúde da UNIMED BH;

Dr. Bruno Cesar Lage Cota, clínico com mestrado e doutorando em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e médico do Hospital das Clínicas da UFMG;

Dra. Vanessa Waisberg, oftalmologista com mestrado e doutoranda em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG;

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. LOR), Coordenador Clínico do CRNF e presidente da AMANF (2017-2019).

 

Alerta

De início, é preciso lembrar que o Selumetinibe é um medicamento em fase experimental produzido pelos laboratórios farmacêuticos multinacionais Astra-Zeneca e Merck, mas que ainda não está à venda em nenhum país, conforme a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues conversou diretamente com representantes do Laboratório Astra-Zeneca.

 

Resumo dos resultados apresentados

Em resumo, o novo estudo (chamado de Fase 2) estudou 50 crianças e adolescentes com NF1 (30 meninos e 20 meninas, entre 3,5 e 17,4 anos) com neurofibromas plexiformes inoperáveis com uma ou mais morbidades decorrentes do tumor (havia dor em 28 pessoas, disfunção em 33 pessoas, deformidade em 44 pessoas).

Todas receberam Selumetinibe em ciclos contínuos de 28 dias na dose de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal por via oral duas vezes por dia. Todas as crianças e adolescentes eram reavaliados a cada 4 ciclos (cerca de 4 meses). O número médio de ciclos reavaliados foi de 19,5.

A resposta foi considerada positiva quando ocorreu redução do tumor em mais de 20% do seu tamanho original ou redução na morbidade associada (dor, disfunção ou deformidade).

O resultado foi positivo (em geral depois de dois meses) em 36 pessoas (72%) e não fez efeito em 12 delas (24%). A redução média do volume do neurofibroma plexiforme foi de 27,7%.

Ao longo do primeiro ano de tratamento, a intensidade da dor diminuiu e a força e a mobilidade aumentaram. Foram necessários 6 meses de tratamento para que os efeitos positivos fossem observados.

Os efeitos colaterais mais frequentes foram gastrointestinais, além de creatinina aumentada sem sintomas, acne e micose nas unhas. Em 12 pessoas a dose do Selumetinibe teve que ser reduzida e 5 deles tiveram que deixar o tratamento.

A conclusão foi de que estes resultados confirmam os resultados anteriores da equipe de cientistas, que continuam a realizar novos testes em outras crianças.

 

Impacto do estudo

Por causa destes resultados, o Selimetinibe foi recomendado como “droga órfã” nos Estados Unidos e em países da Europa, o que torna mais fácil o seu acesso para os pacientes, mesmo que a droga ainda não faça arte das recomendações das agências reguladoras de saúde (como a FDA nos Estados Unidos e a ANVISA no Brasil).  VER AQUI a recomendação

 

Discussão dos resultados pelo grupo do CRNF

 

Dr. LOR – Minha primeira impressão é de que este novo medicamento se constitui num possível tratamento para 70% dos graves casos que temos enfrentado em nosso Centro de Referência, e isto não é pouco. Creio que este estudo será um dos temas muito discutidos no próximo congresso mundial em NF do qual participaremos em novembro próximo.

 

Dra. Juliana – Apesar de todo o entusiasmo que estes resultados trazem para nossa comunidade NF, é preciso ressaltar que o Selumetinibe foi utilizado em crianças sem a possibilidade de tratamento cirúrgico.

Portanto, o medicamento poderá ser indicado para casos especiais e não se trata de um estudo que nos permite comparar os resultados entre a cirurgia e o tratamento medicamentoso.

Outra questão é que o fato das duas agências reguladoras (dos EUA e Europa) terem conferido um status ao Selumetinibe, no tratamento dos plexiformes que, até onde vai o meu entendimento, os aproxima da utilização mais disseminada da droga no tratamento dos plexiformes.

Existe uma chance de que acabemos por ver o efeito dominó da solicitação judicial deste tipo de tratamento por indivíduos e famílias brasileiras com recursos financeiros para acionar a justiça, já que a ANVISA está, ao meu ver, muito distante de até mesmo avaliar este tipo de tratamento para NF, aqui no Brasil.

 

Dra. Luíza – Da minha perspectiva como Avaliadora de Tecnologias em Saúde, vou comentar sobre a qualidade metodológica destes resultados.

  1. É um estudo fase II, sem comparador, nem mesmo placebo. Considerando que é uma doença rara, não é mesmo factível esperar por um ensaio clínico randomizado. Mas ainda assim, é uma limitação metodológica relevante. O estudo foi parcialmente financiado pelo fabricante do selumetinibe, AstraZeneca (disponibilidade do medicamento e fundos para análise farmacocinética).
  2. Este resultado citado não é de uma publicação, é de um resumo apresentado em Congresso; além de não ter sido revisado pelos pares ainda, não tenho acesso aos dados completos dessa análise, o que dificulta a interpretação correta da magnitude do efeito (especialmente em termos absolutos). VER AQUI
  3. O benefício (que foi de 72% deresposta parcial, definida de forma composta, como redução de 20% do tumor OU redução de sintomas) é descrito em um desfecho substituto (taxa de resposta), sem correlação com desfechos de interesse ao paciente, como qualidade de vida ou sobrevida global. O fato de ter reduzido dor em alguns pacientes não significa que melhorou a qualidade de vida, pois a toxicidade pode impactar de forma negativa na qualidade de vida (náusea, vômitos, diarreia, aumento assintomático da creatinina, acne e micoses), cujas frequências (absolutas ou relativas) não estão descritas no abstract. De forma grosseira, consegui extrair de uma tabela da publicação original (VER AQUI) que cerca de 10 (20%) dos pacientes tiveram toxicidade de grau 3 ou 4. Na tabela S4 do apêndice (VER AQUI) da publicação original podem ser conferidos os diversos eventos adversos relatados.
  4. Ainda quanto à toxicidade, o tratamento teve que sofrer redução de dose em 24% dos pacientes e suspensão do tratamento e outros 10%, portanto, a toxicidade é relevante, dado que 1 em 3 pacientes tem que, no mínimo, modificar dose.
  5. O custo do medicamento não está confiavelmente disponível, por não ter aprovação da Anvisa ainda. Dessa maneira, é difícil estimar o custo financeiro do tratamento.

Da minha perspectiva, na ausência de dados absolutos, fica difícil estimar o impacto clínico real desse tratamento. A toxicidade dos inibidores de MEK é sabidamente alta, em todos os contextos em que são utilizados. As respostas parciais, nesses casos graves (inoperáveis), ainda não foram estudadas em longo prazo. Tenho receio do tratamento ser mais vantajoso pra indústria do que para os pacientes.

Entendo que, no contexto em questão, de gravidade e sem possibilidades terapêuticas, ficamos tentados a apostar nas “esperanças”. Mas, os resultados não me são convincentes, até o momento, de benefícios reais em desfechos de interesse ao paciente, que superem os riscos. Por enquanto, me parecem resultados estatisticamente significantes em exames de imagem. Eu gostaria mais de ver resultados sobre qualidade de vida.

Aguardo a publicação completa para rever essas considerações. Quem sabe os dados absolutos demonstrem melhor algum benefício clinicamente significativo?

 

Dr. Bruno – Achei excelentes as análises da Luíza e da Juliana, especialmente quanto à cautela frente à relação risco e custo/benefício e ao possível e temeroso uso indiscriminado da droga por interesse da indústria farmacêutica.

A ausência da descrição pormenorizada da metodologia e dos resultados deixou muitas lacunas. Também considero importante saber se foi utilizada alguma outra medida mais global, referente à qualidade de vida, no pré e pós-tratamento.

Também ainda não existem dados sobre o efeito duradouro na redução dos tumores e da melhora dos sintomas após o término do tratamento. Embora a suspensão do Selumetinibe devido aos efeitos colaterais tenha ocorrido somente em menos de 10% dos pacientes, para 24% deles a dose da droga teve que ser reduzida, como a Luiza mencionou, e isso implicou em redução do seu efeito e retorno do crescimento do tumor – ver no relato da dra. Andrea Gross ( VER AQUI ). Se não houver um controle do crescimento do tumor e dos sintomas a ele atribuídos de forma duradoura após o término do tratamento, e consequente necessidade de reiniciar ou prolongar o uso da droga, o impacto dos efeitos adversos possivelmente será ainda maior.

Outra questão: Posso estar enganado ou até mesmo talvez já existem evidências que tornem isso desnecessário, mas um parâmetro que poderia ser interessante na avaliação do risco e custo/benefício seria a mensuração da atividade metabólica dos tumores antes do tratamento, para uma melhor indicação de quais desses teriam uma melhor resposta ao Selumetinibe. Seriam aqueles com menor atividade, com consequente menor risco de malignização, ou os de maior? Pois se forem os primeiros vejo mais um ponto desfavorável ao seu uso.

Preferi ver as imagens (das crianças tratadas) depois da nossa discussão, pois já previa que a minha opinião poderia ser influenciada por elas. E foi interessante, pois mesmo assim o impacto das imagens foi forte o suficiente para motivar a minha esperança e eu amenizar a minha crítica. Ao final disso, concluo que vejo com algum entusiasmo os resultados, mas ainda com meus dois pés bem justos ao chão.

Dra. Vanessa – Fiz uma revisão sobre os efeitos colaterais oculares dos inibidores MEK, e o Selumetinibe é relativamente seguro quando comparado aos outros quimioterápicos da mesma classe.

Os efeitos colaterais oculares do Selumetinibe relatados foram: visão turva (geralmente transitória), diplopia, edema palpebral, hemorragia subconjuntival, lacrimejamento, separação das camadas externas da retina (geralmente discreta) e descolamento do epitélio pigmentar da retina.

Efeitos colaterais graves associados a outros inibidores MEK (Trametinibe, RO5126766 e PD0325901), como oclusão de veia, uveíte, neuropatia óptica, serosa central e descolamento seroso da retina não foram associados ao uso do Selumetinibe.

Como foi dito nos comentários de Pulido e colaboradores ( VER AQUI), outro fator que pode ter ajudado na baixa taxa de efeitos colaterais oculares foi a dose mais baixa usada nas crianças do estudo.

Vale ressaltar que os pacientes que estejam em tratamento com inibidores MEK incluindo o Selumetinibe devem ter acompanhamento oftalmológico frequente.

 

Dr. LOR e Dr. Nilton – Agradecemos à Juliana, Luíza, Bruno e Vanessa pela discussão esclarecedora sobre este tema tão importante. Vamos levar estas nossas observações para o Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris em novembro de 2018.

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Mais um passo importante para o tratamento dos neurofibromas

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Temos comentado neste blog que uma das dificuldades para o estudo de medicamentos para o tratamento dos neurofibromas cutâneos é a nossa falta de métodos científicos padronizados para a medida do número e do tamanho dos neurofibromas (VER AQUI ).

Sem esta informação não podemos afirmar com segurança se um medicamento (cetotifeno e anticoncepcionais hormonais orais, por exemplo) é capaz de alterar o crescimento (número e tamanho) dos neurofibromas.

Uma parte importante desta dificuldade foi superada, pois o grupo de cientistas brasileiros liderados pelo pioneiro Dr. Mauro Geller (VER AQUI  ), criador do Centro Nacional de Neurofibromatoses no Rio de Janeiro, publicou um estudo que propõe um novo método para a medida objetiva dos neurofibromas cutâneos (ver o artigo completo em inglês: AQUI).

No artigo, cuja primeira autora é nossa conhecida Dra. Karin SG Cunha da Universidade Federal Fluminense ( VER AQUI ), os autores propõem que a quantificação dos neurofibromas seja feita por meio de fotografias padronizadas e testaram o novo método em 92 pessoas com NF1, todas elas com idade acima da puberdade. A ideia original do estudo foi proposta pelo Dr. Bruce Korf  (VER AQUI) que sugeriu a demarcação padronizada como método de contagem dos neurofibromas.

As fotos foram realizadas de forma padronizada em determinadas áreas do corpo (costas, abdome e coxa – ver Figura 1, do próprio artigo), delimitadas por marcadores de papel com área definida e graduada em cm nas laterais. Os neurofibromas observados nas fotos foram contados numa tela de computador por duas das pesquisadoras e comparados com o número total de neurofibromas que também foram contados um a um por dois dos pesquisadores em cerca da metade das pessoas fotografadas.

Figura 1 – Reproduzida do artigo

Os resultados mostraram que o método fotográfico é rápido, fácil e confiável para o cálculo do total de neurofibromas que uma pessoa apresenta em seu corpo. Ou seja, se fotografarmos aquelas determinadas áreas do corpo e contarmos naquelas fotos os neurofibromas visíveis, o número médio encontrado (em neurofibromas por 100cm2) será proporcional ao total de neurofibromas existentes em todo o corpo daquela pessoa.

Além disso, os resultados obtidos por diferentes pessoas contando os neurofibromas são semelhantes, mostrando que o método pode ser empregado por diferentes pesquisadores com uma margem de variação pequena.

Como resultados adicionais, o grupo de pesquisadores mostrou que houve uma correlação entre a idade e o número de neurofibromas até a idade de 39 anos. Ou seja, quanto mais velha a pessoa, maior o número de neurofibromas, mas depois dos 39 anos a idade não aumentou a quantidade de neurofibromas.

Dra. Karin e colaboradores alertam que embora este novo método tenha sido destinado para contar o número de neurofibromas, ele constitui um passo também para a quantificação do tamanho dos neurofibromas, pois a área de cada tumor pode ser medida a partir das escalas laterais nas fotos.

Imaginamos que um passo seguinte para o aperfeiçoamento desta técnica seria o desenvolvimento de algum método que permitisse medir o volume dos neurofibromas, ou seja, o seu tamanho nas três dimensões, uma vez que eles se manifestam para fora da pele, mas também penetram nos tecidos.

De qualquer forma, com este novo método proposto pela Dra. Karin Cunha e colaboradores, poderemos estudar melhor os efeitos da puberdade, da gestação, do envelhecimento, de dietas, de medicamentos e outros procedimentos diversos sobre o crescimento dos neurofibromas cutâneos.

Todas as pessoas que trabalham e estudam as neurofibromatoses serão beneficiadas por este trabalho apresentado e por isso o grupo liderado pelo Dr. Mauro Geller merece o nosso agradecimento por mais esta brilhante contribuição científica.

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Análise genética e transformação maligna de neurofibromas plexiformes

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Como prometi há algumas semanas, apresento o resumo dos dados da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana, defendida no dia 13 de abril de 2018 no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, orientada pelos professores Renan Pedra de Souza e Débora Marques de Miranda e com a colaboração de Maria Raquel Santos Carvalho.

A questão dos marcadores biológicos para orientação do diagnóstico e tratamento vem ganhando maior importância na medicina moderna, como se vê pela recente adoção de análises genéticas pelo sistema público de saúde da Inglaterra (VER AQUI EM INGLÊS).

Nesta linha de trabalho, o título do estudo da Cinthia foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em resumo, ela procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar a medicina a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia analisou amostras de sangue de cerca de 100 pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) divididas em três grupos:

Grupo A – assintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes sem sintomas de dor, sem crescimento acelerado e sem perda de funções neurológicas.

Grupo B – sintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes com dor ou crescimento acelerado ou perda de funções neurológicas.

Grupo C – transformação maligna: pessoas com neurofibromas plexiformes que se transformaram em tumores malignos.

Além disso, foram coletadas amostras de sangue de cerca de 80 pessoas sem NF1 para servirem de controle.

 

São termos técnicos bastante complexos, mas as análises sanguíneas realizadas foram a técnica chamada MLPA, a medida do comprimento relativo do telômero, a genotipagem para alguns polimorfismos (TERT, TNF-alfa, AKT1) e a revisão in silico dos microRNA descritos na literatura científica para NF1.

Em outras palavras, o objetivo da Cinthia era saber se uma ou mais destas análises de laboratório seria capaz de identificar a qual grupo a pessoa pertence.

Os resultados mostraram que havia deleções completas do gene NF1 em 14.5% das pessoas com NF1, o que tem sido observado em outros estudos em nosso Centro de Referência e internacionais (ver aqui outras informações sobre deleção dos genes https://amanf.org.br/2017/04/delecao-completa-do-gene-nf1/ ). A deleção completa do gene NF1 geralmente resulta em formas mais graves da doença, mas não houve diferença neste estudo da Cinthia entre a frequência de deleção nos três subgrupos com NF1 A, B e C. Portanto, a deleção do gene isoladamente não é um marcador definitivo da transformação dos neurofibromas plexiformes.

Cinthia também encontrou que as pessoas com NF1 mostraram telômeros mais alongados do que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos A, B e C. Não sabemos ainda o significado exato deste dado, o que requer mais estudos neste sentido.

Outro resultado interessante foi que apenas um dos polimorfismos genéticos (rs10069690 de TERT) apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). Este dado precisa ser mais investigado para saber se podemos utilizá-lo como indicador da transformação maligna de um plexiforme.

Na análise dos microRNAs, 75 foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes nas pessoas com NF1 (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). Estes resultados indicam que as principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento.

 

Cinthia concluiu que, as análises da deleção e do comprimento relativo de telômeros nas pessoas com NF1 não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios da transformação do tumor plexiforme em tumor maligno, mas o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Além disso, os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentaram grande potencial como biomarcadores nesta doença.

 

O estudo da Cinthia deu mais um passo importante para que um dia tenhamos marcadores laboratoriais capazes de nos ajudar a tomarmos decisões clínicas importantes para a saúde das pessoas com NF1.

 

Em nome do Centro de Referência do HC UFMG, agradecemos sua contribuição.

 

Recebi a tese final (em português) e assim que ela for publicada no portal de Teses da CAPES/UFMG quem desejar pode obter uma cópia em PDF enviando-me um e-mail.

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Publicada a primeira parte da pesquisa sobre música e NF1

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Já está disponível na página eletrônica da revista científica Arquivos de Neuropsiquiatria o artigo publicado pelo Dr. Bruno Cota e colaboradores sobre as dificuldades musicais nas pessoas com NF1 (VER AQUI).

O artigo apresenta os resultados do estudo realizado no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais como parte do mestrado do Dr. Bruno no Programa de Pós-Graduação em Fonoaudiologia da Faculdade de Medicina da UFMG sob a orientação da Professora Luciana Macedo de Resende.

A publicação mostra que a maioria das pessoas com NF1 apresenta algum grau de dificuldade musical e esta dificuldade está relacionada com certas alterações eletrofisiológicas cerebrais.

No momento, já começamos a segunda parte da pesquisa, que será o doutorado do Dr. Bruno Cota, com a colaboração dos educadores musicais Bruno Messias, Ana Nolli e Marquito, além de outros pesquisadores.

O objetivo é saber se as pessoas com NF1 poderiam ser beneficiadas em suas dificuldades cognitivas pelo treinamento musical, especialmente voltado para o ritmo e a dança.

Ainda temos vagas para voluntários.

Parabéns ao Dr. Bruno e demais autores que trabalharam com muito carinho nesta publicação.

 

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