Uma boa conversa sobre NF1, dificuldades de aprendizado, vitamina D e outros assuntos.

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Reproduzo abaixo a conversa interessante que tive por e-mail com a leitora SS, de Curitiba, sobre o uso de Vitamina D como possível prevenção do crescimento de neurofibromas em sua filha. Separei o texto por assuntos e irei respondendo passo a passo.

Agradeço à S pela pergunta, pelas questões muito bem ponderadas e pelo artigo que me enviou sobre Vitamina D.

Atraso no desenvolvimento?

“Há algum tempo atrás você me respondeu algumas perguntas sobre a NF1, que descobrimos em minha filha quando ela tinha uns 10 meses (que dias de aflição, meu deus). Atualmente ela está com 1 ano e 10 meses e por enquanto parece estar tudo bem. A única coisa que ainda me incomoda é a fala. As palavras que ela diz são: mamãe, papai, aqui, esse, au-au, mimi (o nome dela), mamá, papá, abi (abre), pepê (chupeta). A neuro nos disse que isso ainda não é motivo de preocupação, então continuamos estimulando. Ela se comunica bem, nos entende e se faz entender, mas falar mesmo, ainda não está lá essas coisas. Outra coisa que noto é que ela parece ser mais bebezinha do que as crianças da idade dela: ela é um pouco menos ágil: por exemplo, uma criança da idade dela já consegue pular e fazer movimentos mais rápidos, mas a M. parece não ter a mesma capacidade. Ela se ergue devagar, por exemplo. Ela não engatinhou e andou com 1 ano e 3 meses (e ambos os casos eu sei que não dá para considerar categoricamente como atraso no desenvolvimento). É difícil isso, não saber se essas constatações são fruto da NF1 ou se simplesmente são “o tempo dela”.

Resposta: Cara S, você descreveu um conjunto de manifestações frequentemente encontradas nas crianças com NF1, ou seja, um certo atraso no desenvolvimento psicomotor em relação às outras crianças da mesma idade. Independentemente da causa, nossa impressão é de que devemos oferecer apoio pedagógico adicional para estas crianças, como fonoterapia e terapia ocupacional (integração sensorial – VER AQUI) para que elas alcancem o seu potencial humano. Além disso, estimular em casa com brincadeiras que envolvam atividades físicas com ritmo, dança, cantos e equilíbrio.

 

Revelar ou não a doença?

“Ontem estivemos na escola para conversar sobre a mudança de turma. M. nasceu em outubro e por ser menorzinha, a diretora optou por mantê-la na turminha do berçário em lugar de passá-la para a próxima turma (nós não contamos à escola sobre a NF1, porque não queremos que ela seja tratada de forma diferente. Queremos ver como a escola vê o desenvolvimento dela sem saber de sua condição, já que sabendo, poderiam ser sugestionados e enxergar problema onde talvez não exista)”.

Resposta: Concordo com você, porque revelar a doença antes que ela seja evidente pode trazer tratamentos diferenciados para a criança (VER AQUI). Uma boa estratégia é oferecer o apoio pedagógico adicional, em paralelo à escola, que já mencionei acima. Se a escola pedir uma avaliação neurológica ou psicológica, será o momento de revelar e informar sobra a NF1.

Qual a turma ideal?

“Aparentemente a escola acredita que a M. tem condições de ir para a próxima turma, onde todas as crianças são maiores que ela. Acreditamos que ali ela vai desenvolver melhor a questão da independência, da convivência, da autodefesa, da linguagem, etc. Aparentemente eles não notaram qualquer problema no desenvolvimento dela, apenas sentem que ela “está no tempo dela”, o que, de alguma forma, é bom. Mesmo crianças sem NF1 não atingem todos os “marcos” no tempo esperado. ”

Resposta: Você tem razão, pois o desenvolvimento de cada criança segue ritmos próprios, apesar de haver uma média geral e limites aproximados. Temos notado que as crianças com NF1 preferem a convivência de outras com idade um pouco menor do que a sua, talvez porque se sintam mais capazes de acompanhar as atividades adequadamente.

Vitamina D e neurofibromas?

“Queria comentar com você é sobre vitamina D. Eu li todas as perguntas no seu blog e já sei que nos estudos que vocês conduziram não foram achadas diferenças significativas na dosagem entre o grupo controle e o NF1, diferente do estudo da Alemanha, no qual foi encontrada relação direta entre o número de neurofibromas e a dosagem da vitamina D. “

Resposta: De fato, observamos que tanto as pessoas com NF1 como as pessoas sem NF1 apresentaram níveis menores (do que o ideal) de Vitamina D nas dosagens que fizemos, mas não houve diferença entre as pessoas com NF1 e sem NF1.

Nosso interesse sobre a Vitamina D se refere à sua possível correlação com o número de neurofibromas, mas também com o desenvolvimento ósseo, pois as pessoas com NF1 apresentam maior tendência para a osteopenia (situação intermediária entre o osso normal e a osteoporose – VER AQUI )

Esclerose múltipla?

“O que me fez escrever foi que eu li bastante sobre o tratamento do Dr. Coimbra para esclerose múltipla que usa doses cavalares de vitamina D, sem os medicamentos que normalmente são prescritos para essa doença. Gosto muito dos relatos dos próprios pacientes. ”

Resposta: Não conheço cientificamente a esclerose múltipla, portanto não posso opinar com segurança sobre esta questão.

 

Qual a dose de suplementação de Vitamina D?

“Lendo sobre a vitamina D (e tentando achar fontes confiáveis), me parece já haver um consenso de que há uma defasagem praticamente mundial nos níveis da população em geral. E também vi um outro estudo (esse honestamente não li inteiro e também não sei o quanto é confiável) que menciona haver um erro estatístico nas doses diárias recomendadas para reposição da vitamina D, que deveriam ser maiores do que aquelas atualmente praticadas. Ei-lo: VER AQUI
Lendo um pouco sobre a relação da vitamina D e tumores e mais muitas e muitas outras condições em que ela tem papel relevante, eu me perguntei se simplesmente aumentar a dose de vitamina D que eu dou para a minha filha não poderia atuar como uma profilaxia para evitar algumas das complicações da NF1 no futuro. Atualmente estamos dando 200u.i. por dia, mas já li que deveria ser 600 ou mais.”

Resposta: Obrigado pelo artigo que enviou, que achei muito interessante. Ele se refere aos níveis de Vitamina D alcançados no sangue com a suplementação e não aos efeitos destes níveis sobre a saúde.

Tenho acompanhado este debate sobre os níveis ideais de Vitamina D para a saúde da população. De um lado, há pesquisadores que insistem em níveis acima de 50 mmol/L e recomendam suplementação diária, mas a maioria dos estudos foi feita em países com pouca radiação solar (o sol é fundamental para a síntese natural da Vitamina D) e alguns destes cientistas estão fortemente ligados à indústria farmacêutica (especialmente o Hollick VER AQUI).

Há também quem recomende a suplementação de Vitamina D em pessoas com NF1 (como VER AQUI) para melhorar a densidade óssea, mas o estudo foi feito pelo grupo do Dr. Mautner, na Alemanha, sabidamente um país com menor radiação solar do que o Brasil, por exemplo.

Por outro lado, há autores que questionam a necessidade de suplementação de Vitamina D, por exemplo, o Dr. Stevenson de Utah, nos Estados Unidos, que não encontrou relação entre Vitamina D e neurofibromas e nem com a densidade óssea em pessoas com NF1 (VER AQUI ).

Outro estudo multicêntrico, incluindo Europa e Estados Unidos, encontrou menor força muscular nas pessoas com NF1 mas sem relação com os níveis de Vitamina D ( VER AQUI ).

Em conclusão, temos recomendado em nosso Centro de Referência que as pessoas com NF1 tomem banhos de sol regularmente e meçam a Vitamina D ocasionalmente. Se os níveis de Vitamina D vierem menores do que 20 mmol/L recomendamos a suplementação com 400 UI diariamente.

 

O que está sendo estudado sobre Vitamina D e NF1?

“Entendo que se eu decidir suplementar diariamente e se por ventura minha filha não apresentar tantos sinais da doença no futuro, não necessariamente isso será por conta da vitamina D, pode ser simplesmente porque a NF1 dela era dos casos “leves”. Assim, pergunto: existe algum estudo sobre suplementação diária de vitamina D, com doses realmente significativas, sendo conduzido ou alguma criança que vocês acompanhem e que esteja recebendo doses de vitamina D como profilaxia (como aquele médico italiano fez com o cetotifeno)? E em relação às pessoas estudadas, as que tinham menos neurofibromas faziam uso de algum suplemento de vitamina D? As pessoas que foram diagnosticadas com casos mais “leves” tem níveis diferentes de vitamina D do que as demais?

Em suma, gostaria de saber se não é interessante a suplementação de vitamina D, em níveis maiores do que os atualmente recomendados, desde a mais tenra idade, como forma de mitigar/atrasar os sinais da NF1 no adulto. Tomar sol aqui em Curitiba não é fácil e essa é uma recomendação que realmente não dá para seguir, por isso, me parece que suplementar é ideal, não só para a NF1, mas para a saúde em geral. Mas quanto?

Resposta: Cara SS, lendo a sua pergunta imagino que tenha uma boa formação científica, pois você mencionou de forma lúcida as principais questões que devem ser levadas em consideração se quisermos responder com uma boa pesquisa experimental sobre os efeitos da Vitamina D sobra as pessoas com NF1.

Não conheço nenhum estudo científico neste momento que preencha todas estas condições que você mencionou. Talvez pelo fato da maioria dos centros de pesquisa em NF que possuem grandes recursos financeiros esteja interessada em outras questões mais urgentes e graves (como plexiformes e transformação maligna, por exemplo).

Nosso grupo de pesquisadores na UFMG está implementando uma técnica desenvolvida pelo grupo do Dr Mauro Geller para contar e medir o tamanho dos neurofibromas cutâneos (VER AQUI). Quem sabe poderemos avaliar os efeitos da Vitamina D num futuro breve? Quem sabe você poderia participar deste estudo?

No entanto, neste momento, não tenho respostas seguras baseadas em evidências científicas para todas as perguntas importantes e inteligentes que me fez.

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Um tratamento possível para os neurofibromas inoperáveis

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Os neurofibromas plexiformes são uma das complicações da Neurofibromatose do tipo 1 (NF1), eles já estão presentes desde o nascimento (mesmo que somente se tornem mais visíveis nos primeiros anos de vida) e ocorrem em cerca de 40% das pessoas com NF1. Em algumas pessoas eles causam deformidades importantes, especialmente quando estão na face. Além disso, os plexiformes podem não ser operáveis por causa do risco de sangramento, do local onde se encontram e dos resultados insuficientes para a correção da deformidade. Em alguns poucos casos (10 a 15%) os plexiformes, especialmente os grandes e profundos, podem apresentar transformação maligna.

Por isso, a busca por algum tratamento medicamentoso que reduza o tamanho dos neurofibromas plexiformes tem atraído a atenção de muitos cientistas em todo o mundo, como se pode ver pela a relação de estudos em andamento apoiados pela Children’s Tumor Foundation (VER AQUI).

Um dos medicamentos que vem sendo estudados é o Selumetinibe, sobre o qual já comentei aqui no início de 2017, um estudo realizado pela Dra. Eva Dombi e colaboradores, do grupo da Dra. Brigitte C Widemann, de Bethesda, nos Estados Unidos ( VER AQUI ).

Recentemente foram apresentados novos resultados do Selumetinibe em neurofibromas plexiformes pelo mesmo grupo da Dra. Brigitte C Widemann como resumo num evento científico nos Estados Unidos (VER AQUI), reforçando pesquisas anteriores que mostraram um benefício do uso do Selumetinibe para cerca de 70% das crianças com neurofibromas plexiformes em crescimento e inoperáveis. Se desejar ver fotos das crianças tratadas com o Selumetinibe naquele estudo, lembrando que são imagens fortes, entre neste link do Children’s Tumor Foundation:  VER AQUI).

Para orientar os associados da AMANF, discutimos os resultados deste novo estudo no nosso grupo de médicas e médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF). Participaram desta discussão:

Dr. Nilton Alves de Rezende, clínico e professor de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG e Diretor do CRNF;

Dra. Juliana Ferreira de Souza, clínica médica, com doutorado e pós-doutorado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e professora de Medicina da Família no UNIBH;

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues, clínica médica com mestrado em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e Avaliadora de Tecnologias em Saúde da UNIMED BH;

Dr. Bruno Cesar Lage Cota, clínico com mestrado e doutorando em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG e médico do Hospital das Clínicas da UFMG;

Dra. Vanessa Waisberg, oftalmologista com mestrado e doutoranda em neurofibromatose pela Faculdade de Medicina da UFMG;

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Dr. LOR), Coordenador Clínico do CRNF e presidente da AMANF (2017-2019).

 

Alerta

De início, é preciso lembrar que o Selumetinibe é um medicamento em fase experimental produzido pelos laboratórios farmacêuticos multinacionais Astra-Zeneca e Merck, mas que ainda não está à venda em nenhum país, conforme a Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues conversou diretamente com representantes do Laboratório Astra-Zeneca.

 

Resumo dos resultados apresentados

Em resumo, o novo estudo (chamado de Fase 2) estudou 50 crianças e adolescentes com NF1 (30 meninos e 20 meninas, entre 3,5 e 17,4 anos) com neurofibromas plexiformes inoperáveis com uma ou mais morbidades decorrentes do tumor (havia dor em 28 pessoas, disfunção em 33 pessoas, deformidade em 44 pessoas).

Todas receberam Selumetinibe em ciclos contínuos de 28 dias na dose de 25 mg por metro quadrado de superfície corporal por via oral duas vezes por dia. Todas as crianças e adolescentes eram reavaliados a cada 4 ciclos (cerca de 4 meses). O número médio de ciclos reavaliados foi de 19,5.

A resposta foi considerada positiva quando ocorreu redução do tumor em mais de 20% do seu tamanho original ou redução na morbidade associada (dor, disfunção ou deformidade).

O resultado foi positivo (em geral depois de dois meses) em 36 pessoas (72%) e não fez efeito em 12 delas (24%). A redução média do volume do neurofibroma plexiforme foi de 27,7%.

Ao longo do primeiro ano de tratamento, a intensidade da dor diminuiu e a força e a mobilidade aumentaram. Foram necessários 6 meses de tratamento para que os efeitos positivos fossem observados.

Os efeitos colaterais mais frequentes foram gastrointestinais, além de creatinina aumentada sem sintomas, acne e micose nas unhas. Em 12 pessoas a dose do Selumetinibe teve que ser reduzida e 5 deles tiveram que deixar o tratamento.

A conclusão foi de que estes resultados confirmam os resultados anteriores da equipe de cientistas, que continuam a realizar novos testes em outras crianças.

 

Impacto do estudo

Por causa destes resultados, o Selimetinibe foi recomendado como “droga órfã” nos Estados Unidos e em países da Europa, o que torna mais fácil o seu acesso para os pacientes, mesmo que a droga ainda não faça arte das recomendações das agências reguladoras de saúde (como a FDA nos Estados Unidos e a ANVISA no Brasil).  VER AQUI a recomendação

 

Discussão dos resultados pelo grupo do CRNF

 

Dr. LOR – Minha primeira impressão é de que este novo medicamento se constitui num possível tratamento para 70% dos graves casos que temos enfrentado em nosso Centro de Referência, e isto não é pouco. Creio que este estudo será um dos temas muito discutidos no próximo congresso mundial em NF do qual participaremos em novembro próximo.

 

Dra. Juliana – Apesar de todo o entusiasmo que estes resultados trazem para nossa comunidade NF, é preciso ressaltar que o Selumetinibe foi utilizado em crianças sem a possibilidade de tratamento cirúrgico.

Portanto, o medicamento poderá ser indicado para casos especiais e não se trata de um estudo que nos permite comparar os resultados entre a cirurgia e o tratamento medicamentoso.

Outra questão é que o fato das duas agências reguladoras (dos EUA e Europa) terem conferido um status ao Selumetinibe, no tratamento dos plexiformes que, até onde vai o meu entendimento, os aproxima da utilização mais disseminada da droga no tratamento dos plexiformes.

Existe uma chance de que acabemos por ver o efeito dominó da solicitação judicial deste tipo de tratamento por indivíduos e famílias brasileiras com recursos financeiros para acionar a justiça, já que a ANVISA está, ao meu ver, muito distante de até mesmo avaliar este tipo de tratamento para NF, aqui no Brasil.

 

Dra. Luíza – Da minha perspectiva como Avaliadora de Tecnologias em Saúde, vou comentar sobre a qualidade metodológica destes resultados.

  1. É um estudo fase II, sem comparador, nem mesmo placebo. Considerando que é uma doença rara, não é mesmo factível esperar por um ensaio clínico randomizado. Mas ainda assim, é uma limitação metodológica relevante. O estudo foi parcialmente financiado pelo fabricante do selumetinibe, AstraZeneca (disponibilidade do medicamento e fundos para análise farmacocinética).
  2. Este resultado citado não é de uma publicação, é de um resumo apresentado em Congresso; além de não ter sido revisado pelos pares ainda, não tenho acesso aos dados completos dessa análise, o que dificulta a interpretação correta da magnitude do efeito (especialmente em termos absolutos). VER AQUI
  3. O benefício (que foi de 72% deresposta parcial, definida de forma composta, como redução de 20% do tumor OU redução de sintomas) é descrito em um desfecho substituto (taxa de resposta), sem correlação com desfechos de interesse ao paciente, como qualidade de vida ou sobrevida global. O fato de ter reduzido dor em alguns pacientes não significa que melhorou a qualidade de vida, pois a toxicidade pode impactar de forma negativa na qualidade de vida (náusea, vômitos, diarreia, aumento assintomático da creatinina, acne e micoses), cujas frequências (absolutas ou relativas) não estão descritas no abstract. De forma grosseira, consegui extrair de uma tabela da publicação original (VER AQUI) que cerca de 10 (20%) dos pacientes tiveram toxicidade de grau 3 ou 4. Na tabela S4 do apêndice (VER AQUI) da publicação original podem ser conferidos os diversos eventos adversos relatados.
  4. Ainda quanto à toxicidade, o tratamento teve que sofrer redução de dose em 24% dos pacientes e suspensão do tratamento e outros 10%, portanto, a toxicidade é relevante, dado que 1 em 3 pacientes tem que, no mínimo, modificar dose.
  5. O custo do medicamento não está confiavelmente disponível, por não ter aprovação da Anvisa ainda. Dessa maneira, é difícil estimar o custo financeiro do tratamento.

Da minha perspectiva, na ausência de dados absolutos, fica difícil estimar o impacto clínico real desse tratamento. A toxicidade dos inibidores de MEK é sabidamente alta, em todos os contextos em que são utilizados. As respostas parciais, nesses casos graves (inoperáveis), ainda não foram estudadas em longo prazo. Tenho receio do tratamento ser mais vantajoso pra indústria do que para os pacientes.

Entendo que, no contexto em questão, de gravidade e sem possibilidades terapêuticas, ficamos tentados a apostar nas “esperanças”. Mas, os resultados não me são convincentes, até o momento, de benefícios reais em desfechos de interesse ao paciente, que superem os riscos. Por enquanto, me parecem resultados estatisticamente significantes em exames de imagem. Eu gostaria mais de ver resultados sobre qualidade de vida.

Aguardo a publicação completa para rever essas considerações. Quem sabe os dados absolutos demonstrem melhor algum benefício clinicamente significativo?

 

Dr. Bruno – Achei excelentes as análises da Luíza e da Juliana, especialmente quanto à cautela frente à relação risco e custo/benefício e ao possível e temeroso uso indiscriminado da droga por interesse da indústria farmacêutica.

A ausência da descrição pormenorizada da metodologia e dos resultados deixou muitas lacunas. Também considero importante saber se foi utilizada alguma outra medida mais global, referente à qualidade de vida, no pré e pós-tratamento.

Também ainda não existem dados sobre o efeito duradouro na redução dos tumores e da melhora dos sintomas após o término do tratamento. Embora a suspensão do Selumetinibe devido aos efeitos colaterais tenha ocorrido somente em menos de 10% dos pacientes, para 24% deles a dose da droga teve que ser reduzida, como a Luiza mencionou, e isso implicou em redução do seu efeito e retorno do crescimento do tumor – ver no relato da dra. Andrea Gross ( VER AQUI ). Se não houver um controle do crescimento do tumor e dos sintomas a ele atribuídos de forma duradoura após o término do tratamento, e consequente necessidade de reiniciar ou prolongar o uso da droga, o impacto dos efeitos adversos possivelmente será ainda maior.

Outra questão: Posso estar enganado ou até mesmo talvez já existem evidências que tornem isso desnecessário, mas um parâmetro que poderia ser interessante na avaliação do risco e custo/benefício seria a mensuração da atividade metabólica dos tumores antes do tratamento, para uma melhor indicação de quais desses teriam uma melhor resposta ao Selumetinibe. Seriam aqueles com menor atividade, com consequente menor risco de malignização, ou os de maior? Pois se forem os primeiros vejo mais um ponto desfavorável ao seu uso.

Preferi ver as imagens (das crianças tratadas) depois da nossa discussão, pois já previa que a minha opinião poderia ser influenciada por elas. E foi interessante, pois mesmo assim o impacto das imagens foi forte o suficiente para motivar a minha esperança e eu amenizar a minha crítica. Ao final disso, concluo que vejo com algum entusiasmo os resultados, mas ainda com meus dois pés bem justos ao chão.

Dra. Vanessa – Fiz uma revisão sobre os efeitos colaterais oculares dos inibidores MEK, e o Selumetinibe é relativamente seguro quando comparado aos outros quimioterápicos da mesma classe.

Os efeitos colaterais oculares do Selumetinibe relatados foram: visão turva (geralmente transitória), diplopia, edema palpebral, hemorragia subconjuntival, lacrimejamento, separação das camadas externas da retina (geralmente discreta) e descolamento do epitélio pigmentar da retina.

Efeitos colaterais graves associados a outros inibidores MEK (Trametinibe, RO5126766 e PD0325901), como oclusão de veia, uveíte, neuropatia óptica, serosa central e descolamento seroso da retina não foram associados ao uso do Selumetinibe.

Como foi dito nos comentários de Pulido e colaboradores ( VER AQUI), outro fator que pode ter ajudado na baixa taxa de efeitos colaterais oculares foi a dose mais baixa usada nas crianças do estudo.

Vale ressaltar que os pacientes que estejam em tratamento com inibidores MEK incluindo o Selumetinibe devem ter acompanhamento oftalmológico frequente.

 

Dr. LOR e Dr. Nilton – Agradecemos à Juliana, Luíza, Bruno e Vanessa pela discussão esclarecedora sobre este tema tão importante. Vamos levar estas nossas observações para o Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris em novembro de 2018.

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Novas mutações poderiam curar a doença?

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“Queria esclarecer uma dúvida. Como as neurofibromatoses são causadas por mutações no cromossomo 17 e 22, é possível que ao longo da vida o DNA do portador pare de sofrer mutações ou sofra mutações ao ponto de produzir a merlina e neurofribromina, seja por fator biológico ou externo? ”

Caro CAA, obrigado pela sua pergunta.

Para responder, preciso distinguir o que é possível daquilo que é provável.

O possível se refere a coisas que podem acontecer sem levarmos em conta as suas chances reais de virem, de fato, a acontecer. Por exemplo, é possível ser sorteado na loteria.

O provável se refere às chances reais de algo vir a acontecer. Por exemplo, a chance de ser sorteado na loteria é muito pequena.

Vamos ver a seguir como isto se aplica às mutações nos genes da NF1 (O raciocínio seria semelhante para as mutações no gene NF2).

As mutações no gene NF1 ocorrem sem qualquer causa conhecida e ao acaso em cerca de uma vez em cada dez mil novos gametas (espermatozoides ou óvulos) que são produzidos (chamadas de mutações zigóticas). Assim, numa única ejaculação que contem em média 200 milhões de espermatozoides, qualquer homem sadio terá aproximadamente 20 mil espermatozoides com alguma mutação no gene NF1. (ver na figura a nova mutação em vermelho no espermatozoide)

Depois da fecundação com um espermatozoide (ou um óvulo) contendo esta nova mutação no gene NF1, todas as células do corpo do bebê conterão a mutação e por isso elas não produzirão quantidades adequadas (ou na forma correta) da proteína neurofibromina. Esta proteína é necessária para o desenvolvimento do embrião (especialmente do sistema nervoso), o que faz a doença NF1 se manifestar clinicamente (em vermelho em todas as células).

A criança assim formada possui em seu DNA do cromossomo 17 duas metades (alelos) que contém o gene NF1: um alelo paterno e outro materno. O alelo que contiver a mutação produzirá a neurofibromina defeituosa (ou não produzirá nenhuma neurofibromina). Assim, a criança conta apenas com metade da neurofibromina correta que é produzida no alelo sem a mutação no gene NF1.

A partir da formação do bebê, tanto nas crianças com NF1 quanto na população em geral, é possível ocorrer uma nova mutação no gene NF1 em alguma célula entre os trilhões de células que formam o nosso corpo (talvez com a mesma probabilidade das mutações nos gametas). Mas esta nova mutação não atingiria todo o corpo da pessoa e ficaria restrita àquelas células onde ela ocorreu (chamada de mutação pós-zigótica), por exemplo numa célula da pele.

Quanto mais cedo estas novas mutações ocorrerem, por exemplo durante a vida do embrião, maior a chance de acontecerem determinadas manifestações da NF1, por exemplo, neurofibromas plexiformes e displasias ósseas (ver segunda mutação em azul). Quanto mais tarde ocorrerem estas novas mutações, menores serão as suas consequências patológicas.

Uma das teorias que tentam explicar o aparecimento dos neurofibromas é justamente a ocorrência de uma nova mutação NO OUTRO ALELO, aquele que estava produzindo neurofibromina normalmente. A partir da segunda mutação (chamada de second hit) a célula passaria a não produzir nenhuma neurofibromina normalmente, o que desencadearia o crescimento do tumor.

No entanto, respondendo a sua pergunta, uma nova mutação que “corrigisse” a mutação patológica anterior, fazendo com que a célula voltasse a produzir neurofibromina adequadamente, parece-me teoricamente possível, mas altamente improvável. Além disso, se esta situação excepcionalíssima acontecesse, ficaria restrita àquela célula onde teria ocorrido este fenômeno, não se espalhando para o restante do corpo, ou seja, não haveria “cura” para a pessoa com NF1.

Em resumo, sabemos que podem ocorrer novas mutações aleatórias e patológicas no gene NF1 em quem não possui a NF1, sem consequências. Também podem ocorrer a segunda mutação em quem já possui uma primeira mutação, resultando nos sinais da doença. No entanto, acho praticamente impossível que novas mutações aleatórias depois da fecundação possam corrigir a mutação original, curando a doença.

 

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Alimentação e neurofibromas

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Muitas pessoas nos perguntam se alguns alimentos podem aumentar ou diminuir o crescimento dos neurofibromas.

Circulam pela internet informações de que comer carnes aumentaria os neurofibromas porque elas conteriam hormônios injetados pela indústria de alimentos.

Outras pessoas dizem que certos alimentos poderiam reduzir o crescimento dos neurofibromas.

 

Nutricionistas do nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais, como a Aline Stanguerlin Martins e o Marcio Leandro Ribeiro de Souza estão empenhados em conhecer os aspectos nutricionais das pessoas com NF1, publicando resultados de seus trabalhos, por exemplo (AQUI) e (AQUI) e aqui (AQUI), mas até o momento eles não estabeleceram qualquer relação entre o crescimento dos neurofibromas e alguma forma de alimentação.

Aliás, mais um passo neste sentido será dado nesta próxima quarta-feira (11/7/2018), quando o nutricionista Márcio Leandro Ribeiro de Souza defenderá sua tese de doutorado intitulada “Estudo do gasto energético de repouso e total em indivíduos com Neurofibromatose tipo 1 e sua correlação com força muscular, composição corporal e consumo alimentar”. Mais um brilhante trabalho do Márcio, no qual ele encontrou alguns aspectos nutricionais importantes para as pessoas com NF1, que apresentam gasto maior de energia, menor força e massa musculares, menor densidade óssea e menor consumo de ferro e cálcio, entre outras conclusões.

A defesa é pública e está aberta a quem desejar assistir.

 

Volto às informações sobre alimentação e neurofibromas.

Em 2017, um estudo publicado pela italiana Teresa Spozito e colaboradores  informou que a chamada Dieta do Mediterrâneo associada com suplementação de curcumina teria reduzido o número de neurofibromas depois de seis meses de uso (VER AQUI EM INGLÊS). No entanto, o estudo foi realizado com um número muito pequeno de pessoas com NF1 e o método de contagem de neurofibromas que ela usou não está comprovado cientificamente. Minha impressão é de que este estudo precisa ser repetido com um número maior de pessoas e com métodos mais confiáveis.

Portanto, até o presente momento, não há nenhum estudo científico que comprove efeito importante da alimentação sobre os neurofibromas. Nem para melhorar, nem para piorar.

Pode ser que, no futuro, algum estudo científico bem feito venha a mostrar que determinado alimento ou alimentos podem aumentar ou diminuir os neurofibromas, mas, por enquanto, isto não existe.

Já comentei nesta página da AMANF outros assuntos relacionados com esta dúvida, como, por exemplo, sobre suplementos alimentares (AQUI) sobre força e dieta (AQUI) e tratamentos alternativos para os problemas das neurofibromatoses (AQUI).

Em conclusão, vamos torcer para que as pesquisas científicas venham a esclarecer esta questão de uma forma mais definitiva.

No entanto, mesmo na ausência de estudo científicos relacionando um ou outro alimento ou nutriente a crescimento de neurofibromas, uma alimentação saudável e variada evitando excesso de alimentos industrializados, de sal, de açúcar e de gordura saturada é importante para qualidade de vida das pessoas com NF1, pois esta alimentação pode não ter um efeito direto no crescimento dos neurofibromas mas tem efeito cientificamente comprovado sobre a saúde cardiovascular, a composição corporal o desenvolvimento de câncer e outras doenças.

 

(*) Agradeço as sugestões da Professora Ann Cristine Jansen e do Professor Nilton Alves de Rezende.

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Análise genética e transformação maligna de neurofibromas plexiformes

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Como prometi há algumas semanas, apresento o resumo dos dados da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana, defendida no dia 13 de abril de 2018 no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Gerais, orientada pelos professores Renan Pedra de Souza e Débora Marques de Miranda e com a colaboração de Maria Raquel Santos Carvalho.

A questão dos marcadores biológicos para orientação do diagnóstico e tratamento vem ganhando maior importância na medicina moderna, como se vê pela recente adoção de análises genéticas pelo sistema público de saúde da Inglaterra (VER AQUI EM INGLÊS).

Nesta linha de trabalho, o título do estudo da Cinthia foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em resumo, ela procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar a medicina a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia analisou amostras de sangue de cerca de 100 pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) divididas em três grupos:

Grupo A – assintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes sem sintomas de dor, sem crescimento acelerado e sem perda de funções neurológicas.

Grupo B – sintomático: pessoas com neurofibromas plexiformes com dor ou crescimento acelerado ou perda de funções neurológicas.

Grupo C – transformação maligna: pessoas com neurofibromas plexiformes que se transformaram em tumores malignos.

Além disso, foram coletadas amostras de sangue de cerca de 80 pessoas sem NF1 para servirem de controle.

 

São termos técnicos bastante complexos, mas as análises sanguíneas realizadas foram a técnica chamada MLPA, a medida do comprimento relativo do telômero, a genotipagem para alguns polimorfismos (TERT, TNF-alfa, AKT1) e a revisão in silico dos microRNA descritos na literatura científica para NF1.

Em outras palavras, o objetivo da Cinthia era saber se uma ou mais destas análises de laboratório seria capaz de identificar a qual grupo a pessoa pertence.

Os resultados mostraram que havia deleções completas do gene NF1 em 14.5% das pessoas com NF1, o que tem sido observado em outros estudos em nosso Centro de Referência e internacionais (ver aqui outras informações sobre deleção dos genes https://amanf.org.br/2017/04/delecao-completa-do-gene-nf1/ ). A deleção completa do gene NF1 geralmente resulta em formas mais graves da doença, mas não houve diferença neste estudo da Cinthia entre a frequência de deleção nos três subgrupos com NF1 A, B e C. Portanto, a deleção do gene isoladamente não é um marcador definitivo da transformação dos neurofibromas plexiformes.

Cinthia também encontrou que as pessoas com NF1 mostraram telômeros mais alongados do que os controles, mas não houve diferença entre os subgrupos A, B e C. Não sabemos ainda o significado exato deste dado, o que requer mais estudos neste sentido.

Outro resultado interessante foi que apenas um dos polimorfismos genéticos (rs10069690 de TERT) apresentou associação significativa com a malignização do tumor plexiforme (RC=10,33 para presença do alelo T). Este dado precisa ser mais investigado para saber se podemos utilizá-lo como indicador da transformação maligna de um plexiforme.

Na análise dos microRNAs, 75 foram identificados, dos quais oito foram mais frequentes nas pessoas com NF1 (miR-210, miR-10b, miR-130b, miR-137, miR-214, miR-146a, miR-150, miR-195). Estes resultados indicam que as principais vias biológicas envolvidas na patogênese da NF1 foram: sinalização célula-célula, diferenciação celular, transporte transmembrana, metabolismo lipídico, regulação da transcrição e pós-transcrição, modificação proteica pós-traducional, modificação de histonas, ativação da via MAPK, apoptose e regulação da neurogênese, angiogênese e crescimento.

 

Cinthia concluiu que, as análises da deleção e do comprimento relativo de telômeros nas pessoas com NF1 não mostraram evidências suficientes para diferenciar os estágios da transformação do tumor plexiforme em tumor maligno, mas o polimorfismo rs10069690 parece contribuir para esse processo. Além disso, os microRNAs, apesar de bastante heterogêneos, apresentaram grande potencial como biomarcadores nesta doença.

 

O estudo da Cinthia deu mais um passo importante para que um dia tenhamos marcadores laboratoriais capazes de nos ajudar a tomarmos decisões clínicas importantes para a saúde das pessoas com NF1.

 

Em nome do Centro de Referência do HC UFMG, agradecemos sua contribuição.

 

Recebi a tese final (em português) e assim que ela for publicada no portal de Teses da CAPES/UFMG quem desejar pode obter uma cópia em PDF enviando-me um e-mail.

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O que o sistema de saúde precisa oferecer para as pessoas com NF?

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O Dr. Paulo Chiabai, um advogado de Vitória (ES) que generosamente vem auxiliando a construção da Associação de Apoio aos Portadores de Neurofibromatose do Espírito Santo, nos pergunta quais os procedimentos adotados no nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

Com base nestes procedimentos habituais, o Dr. Paulo pretende estabelecer o quantitativo de verbas que deveriam ser destinadas ao diagnóstico e tratamento das pessoas com NF no Estado do Espírito Santo.

Respondi pessoalmente ao Dr. Paulo e torno pública minha resposta porque ela pode ser útil a outras pessoas.

Primeiro, devo dizer que nosso Centro de Referência é um ambulatório do Hospital das Clínicas da UFMG e, portanto, está inserido no Sistema Único de Saúde e sujeito às normas gerais do SUS, com as quais concordamos. Por outro lado, sofremos também a falta crônica de recursos financeiros do SUS, o que limita profundamente nosso atendimento em termos de rapidez e amplitude de tratamentos, especialmente cirúrgicos.

Ao longo destes 13 anos de atividades no nosso Centro de Referência já foram cadastradas cerca de 1200 famílias com as diversas formas de NF, sendo a imensa maioria de pessoas com NF1, cerca de 20 famílias com NF2 e cerca de 10 com Schwannomatose. Diante disso, é natural que nosso atendimento seja mais voltado para as pessoas com NF1 do que para a NF2 e a Schwannomatose.

Nossa média de casos novos por ano é cerca de 100 casos, o que significa uma grande demanda, representando, por exemplo, um terço de todos os casos novos registrados no Japão, além de atendermos em média 450 retornos ambulatoriais anualmente.

 

Condições para o diagnóstico da NF1

O diagnóstico da NF1 é essencialmente clínico e em cerca de 95% dos casos basta a consulta médica com profissional experiente na doença para que o diagnóstico seja feito com segurança.

O exame clínico oftalmológico também pode ser uma ferramenta importante na complementação do diagnóstico.

A participação da neurologia é importante no diagnóstico quando há convulsões, gliomas ópticos, tumores cerebrais ou neurofibromas espinhais compressivos.

A interconsulta com a ortopedia é fundamental nos casos de displasias ósseas e desvios da coluna vertebral.

A análise de riscos e benefícios pela cirurgia é indispensável nos casos com necessidades cirúrgicas.

Avaliação fonoaudiológica, psicológica e cognitivas são necessárias em cerca de metade das pessoas com NF1, especialmente crianças e adolescentes.

Alguns casos de alterações do comportamento em pessoas com NF1 podem necessitar o auxílio da psiquiatria.

 

Exames complementares

A análise do DNA pode ser necessária para completar o diagnóstico de algumas formas da NF1 em cerca de 10% dos casos.

Exames de imagem podem ser indicados em cerca de 20% dos casos para avaliar a presença de complicações.

Outros exames complementares ocasionalmente são solicitados, como eletroencefalograma, ultrassom de abdome e exames de sangue.

Em casos de suspeita de transformação maligna de neurofibromas plexiformes, a tomografia com emissão de pósitrons (PET CT) é fundamental para a orientação terapêutica.

Portanto, os ambulatórios interligados necessários para o diagnóstico da NF1 são:

  • Medicina geral (clínica médica)
  • Oftalmologia
  • Neurologia
  • Ortopedia
  • Cirurgia
  • Fonoaudiologia
  • Psicologia
  • Psiquiatria

Os laboratórios complementares acessíveis aos pacientes devem ser:

  • Ressonância magnética
  • Análises genéticas
  • Ultrassonografia
  • PET CT com 18FDG

 

Condições para o diagnóstico da NF2 e a Schwannomatose

Tanto os diagnósticos da NF2 como da SCH requerem o exame clínico experiente, o qual solicita o estudo por imagem por meio de ressonância magnética, a audiometria e o exame oftalmológico (de preferência com Tomografia de Coerência Óptica) e o estudo anatomopatológico.

Portanto, as condições para o atendimento para o diagnóstico da NF1, NF2 e Schwannomatose são relativamente semelhantes e necessitam do acesso a uma estrutura ampla como a do Sistema Único de Saúde.

 

Condições para o tratamento das NF

 

Não existem ainda tratamentos medicamentosos cientificamente comprovados para as neurofibromatoses, seja para a NF1, para a NF2 ou para a Schwannomatose.

 Portanto, quando indicados, os tratamentos atuais disponíveis são cirúrgicos, fonoaudiológicos, psicológicos ou sintomáticos (como analgésicos, psicotrópicos, antipruriginosos, anticonvulsivantes, coletes ortopédicos, etc.).

A principal demanda cirúrgica na NF1 é a cirurgia plástica para a retirada de neurofibromas cutâneos e para tratamentos restauradores de deformidades causadas por neurofibromas plexiformes. Ocasionalmente pode ser necessária a intervenção da neurocirurgia para tumores cerebrais ou neurofibromas espinhais compressivos.

A principal demanda cirúrgica na NF2 e na Schwannomatose é a neurocirurgia para a descompressão de schwannomas vestibulares, remoção de meningiomas sintomáticos ou retirada de schwannomas periféricos.

Ocasionalmente a transformação maligna de tumores na NF1 e raramente na NF2 podem requerer quimioterapia além da cirurgia.

Em resumo, para o atendimento pleno das pessoas com NF é necessária uma estrutura ampla de especialidades, a qual somente pode ser conseguida pela inserção no SUS do atendimento especializado em neurofibromatoses.

 

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Publicada a primeira parte da pesquisa sobre música e NF1

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Já está disponível na página eletrônica da revista científica Arquivos de Neuropsiquiatria o artigo publicado pelo Dr. Bruno Cota e colaboradores sobre as dificuldades musicais nas pessoas com NF1 (VER AQUI).

O artigo apresenta os resultados do estudo realizado no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais como parte do mestrado do Dr. Bruno no Programa de Pós-Graduação em Fonoaudiologia da Faculdade de Medicina da UFMG sob a orientação da Professora Luciana Macedo de Resende.

A publicação mostra que a maioria das pessoas com NF1 apresenta algum grau de dificuldade musical e esta dificuldade está relacionada com certas alterações eletrofisiológicas cerebrais.

No momento, já começamos a segunda parte da pesquisa, que será o doutorado do Dr. Bruno Cota, com a colaboração dos educadores musicais Bruno Messias, Ana Nolli e Marquito, além de outros pesquisadores.

O objetivo é saber se as pessoas com NF1 poderiam ser beneficiadas em suas dificuldades cognitivas pelo treinamento musical, especialmente voltado para o ritmo e a dança.

Ainda temos vagas para voluntários.

Parabéns ao Dr. Bruno e demais autores que trabalharam com muito carinho nesta publicação.

 

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Começou nossa pesquisa sobre a musicoterapia para adolescentes com NF1

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Neste sábado passado, 19 de maio, iniciamos nossa pesquisa sobre os efeitos da musicoterapia sobre as dificuldades de aprendizado em adolescentes com NF1.

É a pesquisa que servirá de base para a Tese de Doutorado do Dr. Bruno Cota, que já comentamos neste site.

O encantador músico e musicoterapeuta Bruno Messias trabalhou durante cerca de duas horas com o grupo inicial de 6 adolescentes, que saíram entusiasmados com o método e já estão esperando ansiosos pelo próximo final de semana.

Os encontros serão sempre aos sábados pela manhã, das nove às 12 horas, no estúdio do Centro de Referência da Juventude na Praça da Estação em Belo Horizonte.

Ainda temos vagas para novos voluntários e voluntárias. Quem quiser participar, mande um e-mail para brucezar@hotmail.com.br ou uma mensagem de WhatsApp para 31 999710622.

Quem tiver dificuldade com as passagens e transporte para participar a AMANF poderá ajudar financeiramente.

Venha ver como funciona no próximo sábado.

 

 

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O sentimento do dever cumprido

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No dia 13 de abril de 2018 aconteceu a defesa da tese de doutorado da Cinthia Vila Nova Santana (foto à esquerda), no Programa de Pós-Graduação em Genética do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas Grais.

O título de seu estudo foi “Identificação de marcadores moleculares de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes em pacientes com neurofibromatose tipo 1”.

Em outras palavras, Cinthia procurou saber se alguns exames laboratoriais poderiam ajudar os médicos a decidir quando um neurofibroma plexiforme está se transformando em tumor maligno.

Cinthia começou agradecendo seus orientadores, professores Renan Pedra de Souza, Débora Marques de Miranda e Maria Raquel Santos Carvalho. Em seguida, Cinthia agradeceu especialmente as pessoas com NF1 que foram voluntárias em seu estudo, fornecendo amostras de sangue para que ela realizasse a sua pesquisa, depois de atendidas no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da UFMG.

Participaram da banca examinadora os professores (na foto, da esquerda para a direita) Maria Raquel Santos Carvalho (UFMG), Juliana Ferreira de Souza (do Centro de Referência em Neurofibromatoses e do Centro Universitário UNIBH),  Marcelo Rizzatti Luizon (UFMG),  Wagner Carlos Santos Magalhães (do Instituto Mário Penna) e Renan Pedra de Souza (UFMG).

O resumo dos resultados da tese da Cinthia apresentarei em outro dia, quando ela colocar à disposição de todos na internet a sua tese com as correções sugeridas pela banca. Hoje posso adiantar que ela mostrou que seu estudo foi um passo importante na identificação de alguns sinais genéticos que podem nos ajudar na difícil decisão de intervir ou não num neurofibroma plexiforme.

O que desejo registrar hoje é que eu estava presente na defesa e pude acompanhar as excelentes discussões que se realizaram a partir dos resultados da Cinthia. Sentado na plateia, assistindo e aprendendo muito com todas as intervenções, pude desfrutar de um sentimento de dever cumprido por dois motivos.

Primeiro, pela excelente avaliação crítica que a Professora Dra. Juliana Ferreira de Souza fez sobre o trabalho da Cinthia. Lembrei que Juliana começou sua carreira acadêmica em nosso Centro de Referência estudando as neurofibromatoses no mestrado, doutorado e pós-doutorado. Vendo seu desempenho brilhante, tenho certeza de que, quando eu e Nilton acabarmos de envelhecer, a juventude formada em nosso Centro de Referência (Juliana Ferreira de Souza, Luíza de Oliveira Rodrigues, Bruno Cezar Lage Cota, Vanessa Waisberg, Pollyanna Barros Batista, Aline Stangherlin Martins, Marcio Souza, Danielle Souza Costa, Carla Menezes, Alessandra Cerello e tantas outras pessoas que estagiaram conosco) podem levar nosso ambulatório adiante com grande competência e envolvimento afetivo.

Segundo, porque vi a dedicação da Cinthia com o projeto e seu desejo de continuar estudando as neurofibromatoses no seu regresso para a Universidade Federal da Bahia, dando-me a impressão de que seu contato conosco frutificará em novas pesquisas importantes. Além disso, seus orientadores e os demais professores da banca mostraram grande interesse pelo tema, sinalizando que novos alunos de pós-graduação interessados em problemas das neurofibromatoses podem surgir no campo da genética, dando continuidade a esta linha de pesquisa.

 

 

Enfim, meu sentimento foi de alegria, pois o projeto de atendimento clínico, formação de especialistas e realização de pesquisas científicas nas neurofibromatoses, iniciado pelo Dr. Nilton Alves de Rezende e por mim em 2004, está caminhando bem.

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Fumar é ainda pior para pessoas com NF – Lançamento da cartilha

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O hábito de fumar é prejudicial à saúde de diversas maneiras. As pessoas com neurofibromatoses, que possuem alterações genéticas que favorecem o aparecimento de tumores benignos e malignos, podem ser prejudicadas ainda mais pelo hábito de fumar.

Uma cartilha para ajudar as pessoas a pararem de fumar está disponível a partir de agora no site do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais gratuitamente (VER AQUI ).

A cartilha traz informações importantes e dicas para parar de fumar.

A cartilha foi criada pela pneumologista infantil Dra. Maria das Graças Maria das Graças Rodrigues de Oliveira, médica do Grupo de Pneumologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da UFMG e da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte. Além dela, o roteiro foi proposto pelo Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (LOR), médico, Professor Titular Aposentado da UFMG e Cartunista. A obra final foi realizada pelas excelentes ilustrações de Rafael Souza Sete, cartunista, quadrinista e artista gráfico.

A cartilha foi submetida e aprovada por diversos agentes de saúde do Hospital das Clínicas, do Sistema Único de Saúde, da Prefeitura de Belo Horizonte, do Instituto Nacional do Câncer, da Unimed BH e da Universidade Federal de Minas Gerais.

Vale a pena ver a cartilha e divulga-la entre as pessoas que você conhece.

Vamos todos construir um mundo sem tabaco!

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