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Novo estudo sobre o medicamento bevacizumabe na NF2

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Acabou de ser publicada uma revisão científica de todos os estudos experimentais que já tentaram o medicamento bevacizumabe nas pessoas com NF2. (veja no final meu comentário)

 

O artigo tem o título “Eficácia e segurança do bevacizumabe para o schwannoma vestibular na neurofibromatose tipo 2: uma revisão sistemática e metanálise dos desfechos do tratamento” e foi publicado pelos cientistas Lu VM 1 , Ravindran K 2 , Graffeo CS 2 , Perry A 2 , Van Gompel JJ 2 , DJ Daniels 2 , Link MJ 3 Na Revista Journal of Neurooncology de 28 de junho de 2019. (Doi: 10.1007 / s11060-019-03234-8 )

Veja o resumo do artigo.

Tentativas anteriores isoladas sugerem que o agente anti-angiogênico bevacizumabe pode controlar o crescimento do schwannoma vestibular (SV) e promover a preservação auditiva em pacientes com neurofibromatose tipo 2 (NF2). No entanto, esses metadados (informações obtidas de diferentes estudos) ainda precisam ser consolidados, bem como seu perfil de efeitos colaterais, que ainda não foi totalmente compreendido. Nosso objetivo foi agrupar metadados sistematicamente identificados na literatura (científica) e documentar a eficácia clínica e a segurança do bevacizumabe em relação à resposta radiográfica do tumor, à audição e aos resultados do tratamento.

Foram realizadas pesquisas em sete bases de dados eletrônicas até março de 2019 seguindo as diretrizes internacionais. Os artigos foram selecionados com base em critérios pré-especificados. A incidência de desfechos foi então extraída e agrupada por meta-análise de efeitos aleatórios das proporções.

Oito artigos relatando 161 pacientes com NF2 com um total de 196 schwannomas vestibulares satisfizeram todos os critérios.

Resposta no tamanho do tumor: a resposta radiográfica ao bevacizumabe foi a regressão parcial em 41% (IC95% 31-51%), sem alteração em 47% (IC95% 39-55%) e progressão do tumor em 7% (IC95% 1-15%).

Resposta auditiva: em pacientes com dados audiométricos avaliáveis, o tratamento com bevacizumabe resultou em melhora da audição em 20% (IC95% 9-33%), estabilidade em 69% (IC95% 51-85%) e perda adicional em 6% (IC95% 1 -15%)

Toxicidade do medicamento: a toxicidade grave do bevacizumabe foi observada em 17% (IC 95% 10-26%).

Intervenção cirúrgica depois do uso do bevacizumabe foi necessária em 11% (IC 95% 2-20%).

Conclusões

O conjunto de dados sugere que o bevacizumabe pode deter a progressão tumoral e a perda auditiva em pacientes NF2 selecionados que apresentam lesões de VS.

No entanto, prevê-se que uma proporção considerável de pacientes sofra eventos adversos sérios.

Desta forma, recomenda-se o uso criterioso, ou seja, analisado caso a caso, de bevacizumabe para o tratamento sintomático de VS em NF2.

 

Comentário

Esta revisão traz resultados semelhantes aos apresentados aqui em 2016  CLIQUE AQUI e coerentes com as recomendações do nosso último congresso em Paris em novembro de 2018 CLIQUE AQUI

Portanto, nossa impressão é de que devemos usar o bevacizumabe em casos bem selecionados, por exemplo, nos quais a cirurgia não possa ser feita ou há grande crescimento dos tumores (schwannomas vestibulares).

Novidades do Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses

Começamos hoje a trazer as principais novidades do Primeiro Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses, recentemente realizado em Paris, no qual participaram cerca de 600 pessoas de vários países, entre elas cientistas do Brasil apresentando alguns resultados de suas pesquisas.

Na foto, da esquerda para a direita, estão Nilton Alves de Rezende e Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (Lor) (BH), Karin Soares Gonçalves Cunha e Lilian (BH), Marcio Leandro Ribeiro de Souza e Juliana Ferreira de Souza (BH), Rayana Elias Maia e Luiz Guilherme Darrigo Júnior (Ribeirão Preto) e Bruno Cezar Lage Cota  (BH).

Convidei cada um deles para que envie suas impressões por escrito sobre o evento para colocarmos nesta página à medida que forem chegando.

Apresento, de início, alguns comentários sobre este evento que, do meu ponto de vista, foi um dos melhores encontros científicos sobre neurofibromatoses dos quais participei, seja pelo número de participantes, seja pela qualidade das apresentações.

Há um tipo de novidades que sempre interessam nossos leitores: algum tratamento novo foi descoberto?

Preciso lembrar que tratamentos científicos seguros raramente surgem de uma vez, de um ano para o outro, sem que a comunidade de pesquisadores saiba do seu desenvolvimento precedente. Ao contrário, os tratamentos eficazes geralmente são desenvolvidos com o esforço coletivo de dezenas ou centenas de pessoas dedicadas, que vão construindo passo a passo o caminho para a comprovação terapêutica de uma determinada droga.

Neste sentido, o congresso de Paris trouxe mais alguns resultados de pesquisas que avançaram nossa compreensão especialmente sobre os neurofibromas cutâneos e os plexiformes (NF1) e sobre os schwannomas vestibulares (NF2).

No caso dos neurofibromas cutâneos (NF1) houve muitas palestras sobre os mecanismos envolvidos no aparecimento dos neurofibromas e sobre como medir o crescimento dos neurofibromas, o que é fundamental para que possamos testar medicamentos, como estamos começando a fazer em nosso Centro de Referência na pesquisa da Dra. Sara Castro.

Quanto aos plexiformes (NF1), foi amplamente discutido um novo medicamento que ainda não está sendo comercializado, mas para o qual há uma perspectiva de que um produto que vem sendo testado seja lançado em meados do ano que vem.

No caso dos schwannomas vestibulares (NF2), o Dr. Gareth Evans declarou em sua palestra que o medicamento Bevacizumabe vem sendo cada vez mais usado na Inglaterra e aumentou a expectativa de vida das pessoas com NF2 (reduziu a mortalidade pela doença).

Além disso, discutimos amplamente os novos critérios diagnósticos para as NF e chegamos ao consenso sobre algumas modificações e continuaremos a dialogar sobre outras no próximo semestre, de tal forma que em julho ou agosto de 2019 deverá ser publicado um documento com as modificações aprovadas.

Nos próximos dias darei mais detalhes destas e de outras notícias do Congresso, como as informações sobre cetotifeno, lovastatina e outras questões importantes para nós.

Dr Lor

 

Pergunta 229 – Novo passo com o medicamento bevacizumabe para tratar a NF2?

“Tenho NF do tipo 2, com um schwannoma no nervo vestibular dos dois lados e perda da audição de 30% no lado direito. Tenho muito medo de realizar a cirurgia. Ouvi falar de um remédio chamado Avastin. Há alguma novidade sobre isso? ”. FPPB, de Londrina, Paraná.

Caro F. Obrigado pela sua pergunta, porque ela abre a oportunidade de falar um pouco para as pessoas com NF2. Aliás, na semana passada recebi o gentil pedido de uma associação de pessoas com NF2 que residem na Argentina, chamada CLAN2 (CLIQUE AQUI para ver o endereço do grupo no Facebook), solicitando minha permissão para traduzirem para o espanhol os textos publicados aqui. Claro que concordei e disse que é uma grande satisfação saber que os comentários aqui publicados estão sendo úteis.

Respondendo à pergunta do FP, de Londrina, peço-lhe que leia também um texto sobre este mesmo assunto, o uso do Avastin ® (nome comercial do medicamento bevacizumabe) na NF2, que publiquei em 2 de outubro de 2015 (CLIQUE AQUI).

Desde aquele texto, o que posso acrescentar hoje são os resultados de mais um estudo com a droga na NF2, agora feito pelo grupo do Dr. Scott Plotkin, de Boston, recentemente publicado (maio de 2016) na revista Journal of Clinical Oncology (CLIQUE AQUI para ver o artigo completo).

Em resumo, os pesquisadores administraram bevacizumabe para 14 voluntários com NF2 e tumores no nervo vestibular na dose de 7,5 mg por quilograma de peso corporal a cada 3 semanas, durante um ano, e depois acompanharam estas pessoas por mais 6 meses após o término do tratamento.

O principal objetivo do estudo foi saber se o bevacizumabe seria capaz de melhorar a audição, a qual medida num teste para avaliar a capacidade de reconhecimento de palavras. Além disso, eles analisaram a tolerância ao medicamento, seus efeitos colaterais, o tamanho dos tumores na ressonância magnética, a durabilidade do efeito e algumas substâncias sanguíneas relacionadas ao crescimento de tumores.

O primeiro dado que me chamou a atenção no estudo foi que a variação da idade dos voluntários foi grande e assimétrica, ou seja, a mediana foi 30 anos, mas as idades variaram muito, de 14 a 79 anos. Os autores não esclareceram se esta pessoa de 79 anos tinha mesmo NF2 (ou se as outras pessoas acima de 30 anos) ou seria um caso de schwannoma esporádico.

Além disso, para entrar no estudo como voluntárias, as pessoas precisavam apresentar perda progressiva da audição. Novamente, o grupo era formado por pessoas em situações clínicas bem diferentes entre si: a mediana da redução do reconhecimento de palavras antes do tratamento com bevacizumabe foi de 60%, mas com uma variação entre 13% e 82%. Ou seja, havia pessoas com discreta perda auditiva e outras com grande perda auditiva. Além disso, não compreendi bem qual foi o tempo de acompanhamento prévio de cada voluntário para ser medida a “perda progressiva da audição”, um dos critérios adotados para entrada no estudo.

Ao final do tratamento, 5 (36%) dos 14 voluntários apresentavam melhora auditiva, a qual perdurou por 3 meses. Ou seja, o objetivo principal foi atingido em menos da metade das pessoas que receberam o bevacizumabe.

Além disso, 8 (57%) dos 14 indivíduos apresentaram melhora temporária da audição, um deles permaneceu estável, mas nenhum apresentou piora da audição ao longo de 1 ano e 6 meses de duração do estudo. Admitindo que antes do tratamento todos apresentavam perda progressiva da audição, a ausência de piora em 1 ano e meio sugere um resultado benéfico do bevacizumabe.

A redução do volume do tumor em pelo menos 20% do tamanho original foi observada em 6 (43%) dos 14 voluntários.

Três pessoas (21%) apresentaram efeitos colaterais importantes (Grau 3): hipertensão arterial (2) e púrpura trombocitopênica (1, uma complicação da coagulação sanguínea).

Alguns marcadores sanguíneos correlacionaram-se estatisticamente com os resultados do bevacizumabe sobre a audição e a redução do volume dos schwannomas vestibulares, sugerindo mecanismos de ação para o medicamento.

Em sua conclusão, os autores acham que os resultados que eles encontraram precisam ser confirmados em estudos ampliados, com maior número de pessoas, para que o medicamento seja sistematicamente recomendado na NF2.

Na minha opinião, sou obrigado a repetir que, infelizmente, o bevacizumabe ainda não é uma BOA opção de tratamento. Por enquanto, creio que devemos seguir o tratamento padrão (cirurgia quando necessária – ver post anteriores) e torcer para que outra alternativa melhor do que o bevacizumabe seja descoberta.

Amanhã volto a falar de outra descoberta importante do mesmo grupo de cientistas sobre como evoluem anualmente os schwannomas na NF2.

 

Pergunta 221- Entrar na justiça para conseguir o Avastin® (bevacizumabe) para pessoas com NF2?


“Sou mãe de BC, que tem NF2 (…seguem diversas informações sobre o estado de saúde da menina). Fazemos parte de um grupo no Facebook de neurofibromatose 2, e ficamos sabendo do tratamento com Avastin. Fomos no Dr. X, do centro de oncologia da rede de dor, que faz esse tratamento. O plano não aceitou, e no momento estamos entrando na justiça. Minha dúvida é com relação ao tratamento adequado, e se o Avastin é o caminho correto. Tem como nos ajudar nesse sentido? ” EM, de local não informado.

Cara E., obrigado pelo seu contato e confiança no nosso trabalho.

Você relatou diversos aspectos da doença de sua filha (NF2) sobre os quais não posso opinar diretamente sem examiná-la pessoalmente, e para isto estou à sua disposição pelo SUS, e basta agendar uma consulta pelo e-mail: adermato@hc.ufmg.br

Vejamos, então, sua pergunta sobre a indicação ou não do medicamento Avastin® (a substância bevacizumabe) para a redução dos tumores na NF2.

Considerando os comentários que já fiz sobre este medicamento neste blog (ver AQUI e AQUI e AQUI ), percebemos que não há ainda consenso internacional de que o bevacizumabe deva ser prescrito para todas as pessoas com NF2, pois os riscos prováveis ainda não superam os benefícios incertos.

Diante disso, minha impressão é de que entrar com um processo na justiça para obter um medicamento, sobre o qual não há ainda a comprovação de seus benefícios, pode se transformar num esforço familiar muito grande, gerando grandes expectativas sem o respectivo sucesso terapêutico tão desejado.

Talvez, toda esta energia da família pudesse trazer maior satisfação se vier a ser empregada nos cuidados gerais que sua filha necessita, incluindo os tratamentos fonoaudiológicos, reabilitação motora e acompanhamento médico, além do apoio pessoal, carinho e atenção que ela sempre irá precisar, pois a NF2 continuará a fazer parte de sua vida, com ou sem o tratamento com o bevacizumabe.


Até a próxima semana.

Resultados iniciais com o bevacizumabe na NF2

Continuando a resposta de ontem, apresento a seguir um resumo dos estudos científicos que verificaram o efeito do bevacizumabe (Avastin®) sobre schwannomas vestibulares.
A indicação de bevacizumabe vem aumentando e parece-me apoiada numa revisão feita pelo grupo do Dr. Plotkin, de Boston, Estados Unidos (ver aqui, em inglês)

Em 2012, eles reviram um total de 31 pessoas com NF2 e schwannomas vestibulares que receberam bevacizumabe como opção de tratamento.
Vejamos abaixo algumas características das pessoas tratadas, as quais receberam o medicamento durante cerca de 14 meses (6 meses para o tratamento mais curto e 41 meses para o mais longo).

A idade mediana das pessoas foi de 26 anos, no entanto, havia pessoas de 17 e de 73 anos, o que me deixa um pouco na dúvida se haveria entre elas algumas pessoas com schwannomas vestibulares, mas sem NF2.

A taxa média anual de crescimento dos tumores antes do bevacizumabe era de 64% de aumento, ou seja, um tumor de 2 cm havia passado para um pouco mais de 3 cm em um ano.

Depois de pelo menos 3 meses de tratamento com o bevacizumabe, a melhora na audição aconteceu em 13 de 23 pessoas (57%), ou seja, antes de começar o tratamento a chance do bevacizumabe funcionar seria mais ou menos como jogar uma moeda para cima e escolher cara ou coroa.

Da mesma forma, a redução (20%) do tamanho dos schwannomas na ressonância magnética aconteceu em 17 de 31 pessoas (55%), ou seja, antes do tratamento temos a metade da chance de dar certo.

Mesmo assim, a pequena redução do volume (20%) pareceu mais relacionada com o edema (líquidos ao redor do tumor) do que com a diminuição da parte sólida do schwannoma.

Depois de um ano do tratamento, 90% das pessoas tratadas permanecia com a audição estável. Não entendi bem como compararam com a possibilidade de,se não fossem tratadas, como estaria a audição?

Segundo os autores da pesquisa, o medicamento havia sido “bem tolerado” pelas pessoas.
No entanto, o tratamento com o bevacizumabe não é simples e seus efeitos colaterais podem ser importantes. Por isso, por exemplo, na Inglaterra, duas equipes médicas independentes entre si devem atestar que a pessoa precisa do tratamento com bevacizumabe para que ele seja iniciado.
O bevacizumabe deve ser administrado às pessoas por infusão venosa a cada 15 dias em ambiente hospitalar, o procedimento dura algumas horas e não pode ser dado a pessoas um mês antes ou depois de uma cirurgia ou durante a gravidez e amamentação.
  
A ressonância magnética do cérebro deve ser repetida a cada 3 meses para controle.
Dias ou semanas depois de iniciado o tratamento, podem acontecer quaisquer destes sinais e sintomas: náuseas, febre, alergia cutânea, inchação dos lábios e obstrução da garganta, falta de ar, tontura, tosse contínua, dor no peito e em diversas partes do corpo, fadiga geral, perda do apetite, diarreia ou constipação, aumento da pressão arterial, úlceras na boca, dificuldade de cicatrização, sangramento, embolia pulmonar, baixa resistência às infecções, insuficiência cardíaca, problema no funcionamento renal e infertilidade.
A minha conclusão é que, infelizmente, o bevacizumabe ainda não é uma BOA opção de tratamento. Por enquanto, creio que devemos seguir o tratamento padrão (ver o post de ontem) e torcer para que outra alternativa melhor seja descoberta.
Outras informações podem ser obtidas em inglês sobre schwannomas (aqui) e ineficácia do bevacizumabe em diminuir os meningiomas (aqui) em pessoas com NF2.

Bom final de semana.

Devo usar o bevacizumabe (Avastin ®) no tratamento da NF2?

Tenho a NF2. Faço acompanhamento com um neurologista no Rio, Dr. JGD. Em nosso último encontro ele me falou sobre o Avastin ®. O que o senhor tem a me dizer sobre o remédio? Sei que tenho que conseguir a receita e ser assistida por um oncologista. Aqui na minha microrregião não consegui, por desconhecerem sobre NF e sobre o uso de tal medicamento, que ainda não é regulamentado. Aí em BH alguém faz uso? Senhor teria algum oncologista para me indicar? PCSM, da Zona da Mata, MG.
Cara P, obrigado pela sua pergunta.
Como você disse que tem NF do tipo 2, imagino que seu neurologista esteja pensando em utilizar o medicamento bevacizumabe (Avastin ®) para tentar reduzir ou parar o crescimento de seus tumores benignos localizados nos nervos vestibulares (schwannomas vestibulares) de ambos os lados da cabeça.
De fato, o bevacizumabe é um agente quimioterápico que tem sido testado, especialmente na Inglaterra, em pessoas com NF2 e com schwannomas vestibulares que, por alguma razão, NÃO PODEM SE SUBMETER AO TRATAMENTO PADRÃO.
Então, vamos lembrar que o tratamento padrão é o acompanhamento clínico para se decidir o momento mais adequado para a redução cirúrgica de um dos tumores e, depois de avaliado o resultado da primeira cirurgia, a redução ou não do segundo tumor.
É fundamental lembrar que nas neurofibromatoses NÃO RETIRAMOS TUMORES APENAS PORQUE ELES EXISTEM: é preciso haver uma indicação de que o resultado da cirurgia será melhor do que a convivência com o tumor.
E quais são os critérios clínicos para indicarmos a redução cirúrgica? A sociedade Brasileira de Pesquisas em Neurofibromatoses publicou em 2015 uma orientação sobre a conduta nos schwannomas vestibulares da NF2 que você pode encontrar clicando aqui.
Resumidamente, realizamos o acompanhamento clínico anual (ou semestral, se surgirem novos sinais ou sintomas) e indicamos a cirurgia quando há evidências de que a qualidade de vida da pessoa está piorando: 1) sua audição está reduzindo rapidamente, 2) aparecem novos sinais ou sintomas neurológicos, como desequilíbrio, (especialmente aqueles sugestivos de compressão do tronco cerebral) e 3) um ou ambos os schwannomas vestibulares estão crescendo mais rapidamente do que 1 milímetro por ano.
Se estas condições forem preenchidas e a pessoa deseja ser operada, deve ser tentada a redução do tamanho de um dos schwannomas (geralmente o menor), sem o objetivo de remover radicalmente todo o tumor, para se evitar a perda auditiva total e a lesão do nervo facial. O nervo acústico e o nervo facial devem ser monitorizados continuamente por meio de sensores eletrofisiológicos para que seja evitada a sua lesão.
Quando as pessoas não podem ser submetidas a esta redução cirúrgica, na Inglaterra tem sido testado o medicamento bevacizumabe em pessoas com taxa de crescimento do schwannoma geralmente acima de 50% em um ano.
O bevacizumabe é um quimioterápico do grupo dos anticorpos monoclonais, ou seja aqueles que se ligam a determinadas partes das células, aumentando a possibilidade de reação imunológica contra o tumor. No caso do bevacizumabe, ele foi desenvolvido para inibir o crescimento de novos vasos sanguíneos num tumor que está aumentando rapidamente, o que reduz o suprimento de oxigênio e nutrientes para o tumor e ele acaba encolhendo.
Geralmente, o objetivo do tratamento tem sido reduzir o tamanho do tumor em pelo menor 20% e melhorar a audição.

Amanhã veremos se este resultado está sendo atingido e quais os efeitos colaterais do bevacizumabe.