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Pergunta 186 – Um dos principais problemas na NF1: como tratar os neurofibromas plexiformes?

Ontem comecei a responder se alguém precisa ir para os Estados Unidos para se tratar de alguma complicação da neurofibromatose.

Tentei mostrar que, se forem seguidas as condutas médicas sobre as quais temos concordância internacional, não haveria grandes diferenças no tratamento previsto aqui ou nos Estados Unidos para pessoas com recursos financeiros suficientes.

Por outro lado, para as pessoas que não têm dinheiro para ir aos Estados Unidos, no Brasil temos a cobertura universal (para toda e qualquer pessoa) do SUS (com todas as suas dificuldades econômicas e políticas), o que não acontece nos Estados Unidos.

No entanto, há uma outra diferença entre o Brasil e os Estados Unidos: lá, já existem alguns estudos experimentais com medicamentos destinados a diminuir o crescimento dos neurofibromas plexiformes, provavelmente a causa mais comum de complicações graves (estéticas, funcionais e/ou morte) na neurofibromatose do tipo 1. Aqui, ainda estamos preparando um projeto de pesquisa neste sentido, que poderá estar em vigor dentro de um ou dois anos.

Mas, quais seriam as pessoas que poderiam se submeter a um destes estudos experimentais?

Para tentar responder a esta pergunta, precisamos rever um pouco nossos conhecimentos sobre os neurofibromas plexiformes e a Tabela acima poderá nos ajudar.

Sabemos que os neurofibromas plexiformes são comuns nas pessoas com NF1 (cerca de 30 a 50% delas apresenta um ou mais), e que surgem na vida intrauterina em qualquer parte do corpo e são de evolução imprevisível.

Para complicar um pouco mais, os plexiformes podem ser neurofibromas difusos (epineurais) ou neurofibromas nodulares (perineurais), o que tem implicações clínicas e cirúrgicas diferentes. 


Os difusos se misturam com os demais tecidos, possuem muitas veias e artérias e há grande dificuldade para o cirurgião visualizar seus limites. Os nodulares possuem limites mais definidos, mas costumam estar envolvidos em raízes nervosas e estruturas vitais, como vias aéreas, coluna vertebral, grandes artérias e veias.

A conduta médica deve ser definida em cada caso em função da localização do plexiforme, dos seus impactos na qualidade de vida da pessoa, da sua taxa de crescimento, dos sintomas que produz e do risco de transformação maligna. Diante de cada uma dessas situações, deve ser pesada a viabilidade da cirurgia e seu risco cirúrgico.

Quanto ao risco cirúrgico, além das dificuldades técnicas de cada caso (localização, estruturas vitais envolvidas), deve sempre ser lembrado que os plexiformes costumam sangrar muito durante o procedimento cirúrgico e para isto o banco de sangue deve estar de sobreaviso especial.

Assim, podemos considerar cinco níveis de estado clínico dos plexiformes: 

(1) estável, 
(2) crescendo sem sintomas, 
(3) crescendo com sintomas (dor, disfunção neurológica, impacto estético), 
(4) crescendo com sintomas e risco de morte (sinais sugestivos de grande atividade celular, por exemplo, captação aumentada de glicose no PET CT) 
e (5) transformação maligna evidente.

Do ponto de vista da cirurgia, podemos considerar quatro níveis de dificuldades técnicas: 

(A) baixo (tumores superficiais, relativamente bem delimitados, de fácil acesso), 
(B) médio (tumores internos, porém ressecáveis, sem envolver estruturas vitais), 
(C) alto (tumores profundos, envolvendo estruturas internas, especialmente torácicas, plexos nervosos e sistema vascular), 
e (D) inviável (tumores inoperáveis, geralmente de grande volume, difusos e envolvendo estruturas vitais).

Observa-se na Tabela acima que os tratamentos propostos para o nível D (1, 2, 3 e 4) são sempre paliativos, ou seja, tratar os sintomas e suas complicações. Por isso, estes tumores inoperáveis devem ser o principal alvo de estudos experimentais com algumas drogas, entre elas o mesilato de imatinibe (Gleevec®), que tem apresentado alguns resultados animadores.

Além disso, os protocolos de pesquisa para drogas inibidoras do crescimento dos plexiformes podem incluir pessoas com tumores nos níveis B2 e B3 (crescendo e crescendo com sintomas, mas com risco cirúrgico médio) e C2 e C3 (crescendo com sintomas e com risco cirúrgico alto).

Em conclusão, para as pessoas que possam permanecer nos Estados Unidos (residentes ou permanência prolongada), e que se encontrem numa destas classificações que acabei de salientar, pode haver a possibilidade de serem incluídas num dos estudos experimentais com o imatinibe.

Em breve comentarei os resultados experimentais que já foram publicados sobre o imatinibe nos plexiformes.

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Novidade no DNA das pessoas com NF1

Há cerca de um ano, quando a pesquisadora Cinthia Vila Nova Santana iniciou seu estudo, ela procurava indicadores celulares que nos ajudassem a diferenciar, entre as pessoas com NF1, aquelas com maior chance de desenvolver câncer, especialmente a transformação dos neurofibromas plexiformes em tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMBNP).

Para seu estudo, Cinthia colheu amostras de sangue de 24 pessoas sadias (para controle) e de 24 pessoas com NF1 que possuíam neurofibromas plexiformes (benignos) sem sintomas (6 pessoas), com sintomas (8 pessoas) e também de outros que haviam sofrido a transformação do plexiforme para TMBNP (6 pessoas). No sangue de todos os voluntários ela mediu o comprimento de uma estrutura no DNA chamada telômero e comparou os resultados entre os grupos.

Os telômeros são um código genético especial do DNA na terminação de cada cromossomo (ver ilustração), como se fossem uma pequena tampa para evitar o desenrolamento do material genético. Eles protegem o material genético contra erros durante a multiplicação celular, mas, a cada vez que a célula se divide, os telômeros ficam um pouco mais curtos, se perdem aos poucos. Por isso eles são indicadores do envelhecimento celular: quanto mais curtos, mais idosa é a célula. Quando terminam os telômeros, a célula perde seu material genético, não mais se reproduz e morre.

Os telômeros estão envolvidos em diversas doenças, como alguns tipos de câncer, nos quais uma modificação na célula cancerosa faz com que os telômeros não diminuam durante a divisão celular, ou seja, a célula não atinge seu limite de reprodução e, portanto, se torna “imortal”.

Lembrando que as pessoas com NF1 têm maior predisposição para certos cânceres, Cinthia fez as perguntas: será que as pessoas com NF1 teriam telômeros diferentes das pessoas sadias sem NF1? Será que as pessoas com NF1 e TMBNP teriam telômeros maiores do que as pessoas com NF1 sem câncer? Será que o comprimento dos telômeros nas pessoas com NF1 poderia indicar o seu risco de desenvolver câncer?


Verificando que não existia nenhuma resposta científica para suas questões, Cinthia desenvolveu seu projeto de doutorado em Genética pela UFMG, no qual está orientada pelo professor Dr. Renan Pedra de Souza e co-orientada pela Professora Débora Marques de Miranda com a colaboração do nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses. 


Seus resultados mostraram que, de fato, os telômeros são maiores nas pessoas com NF1 do que nas pessoas sem NF1. No entanto, não houve diferença no comprimento dos telômeros entre as pessoas com NF1 com plexiformes ou com TMBNP. Ou seja, o comprimento do telômero é maior nas pessoas com NF1, mas, por enquanto, este dado não pode ser usado como um indicador do risco de malignidade nestas pessoas.

As hipóteses imaginadas para explicarmos os resultados da Cinthia ainda precisam ser mais investigadas, inclusive, aumentando-se o número de pessoas estudadas.

Primeiro, seria porque a enzima que renova os telômeros (chamada de telomerase) estaria mais ativa na NF1 por causa da falta da neurofibromina?

Segundo, seria por causa de uma menor atividade de multiplicação celular na medula óssea (onde são formados os leucócitos nos quais foram medidos os telômeros) das pessoas com NF1, ou seja, elas “gastariam pouco” seus telômeros?

Terceiro, seria um possível sinal de envelhecimento mais lento (pelo menos das células do sangue) na NF1?

Finalmente, seria por causa de um menor estresse celular metabólico nas pessoas com NF1, por exemplo, pelo fato delas apresentarem menores taxas de glicose no sangue e menor chance de diabetes tipo 2? 


Ou seria uma combinação de todas estas possibilidades?

Amanhã continuo a falar sobre a menor incidência de diabetes na NF1.

Parabéns Cinthia, pelo seu trabalho original em todo o mundo, que será apresentado no Congresso sobre Neurofibromatoses em Austin, Estados Unidos, neste ano.

 Você já mediu sua pressão arterial no último ano?


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O olhar sempre renovado do Dr. Riccardi (Parte 1): por que surgem os neurofibromas?


Quero começar as notícias deste ano comentando um artigo recentemente aprovado (12 de janeiro de 2016) pelo grande especialista em neurofibromatoses Dr. Vincent M. Riccardi, na revista Jacobs Journal of Neurology and Neuroscience.

Riccardi tem sido nosso inspirador e nos visitou por duas vezes (2009 e 2014[1]) e é conhecido mundialmente não apenas pelo seu papel como o primeiro médico a se especializar no tratamento das neurofibromatoses (1978), como também pela sua postura vigilante, criativa e crítica sobre diversas questões envolvendo as NF.

Neste seu último artigo, que ele teve a gentileza de nos enviar assim que foi aceito, Riccardi retoma sua perspectiva de que precisamos olhar para as NF como doenças decorrentes de uma falha no desenvolvimento dos tecidos e órgãos (displasias) e não como uma doença oncológica. Ou seja, ele acha que os problemas mais comuns da NF1 são decorrentes de defeitos genéticos na formação dos órgãos desde o embrião até a vida adulta.

Riccardi insiste que para tratarmos corretamente as NF precisamos distinguir as características clínicas das NF, porque elas se dividem em “achados” (por exemplo, neurofibromas plexiformes), “consequências” (por exemplo, a dor nos neurofibromas plexiformes) e “complicações” (por exemplo, as deformidades físicas causadas pelo crescimento dos plexiformes ou a sua transformação maligna, esta última ocorre pelo menos em 15% dos casos).

Neste novo artigo de 2016, Riccardi escolheu os neurofibromas para aprofundar seu olhar crítico e experiente sobre eles. Primeiro ele mostra que ainda sabemos relativamente pouco sobre como exatamente os neurofibromas surgem numa pessoa com NF1.

O pensamento tradicional entre os especialistas em neurofibromatoses diz que os neurofibromas se formariam quando ocorre por acaso o “segundo defeito” (second hit) no gene NF1. Em outras palavras, uma pessoa que já possui uma mutação num dos alelos do gene (por exemplo, naquele herdado no espermatozoide do pai), sofre uma nova mutação na metade do gene que foi herdada da mãe. A partir deste momento, então, a célula com defeito nas duas metades (alelos) do gene começaria a crescer anormalmente, formando o neurofibroma.

No entanto, Riccardi insiste em reafirmar que esta hipótese do “segundo defeito” não está provada na NF1 e que outras causas devem ser estudadas, por exemplo, os traumas celulares (um ferimento, por exemplo) poderiam ser desencadeadores do crescimento do neurofibroma. Resolver esta dúvida sobre como surgem os neurofibromas, portanto, seria muito importante para descobrirmos formas eficazes de tratamento para o futuro.

Riccardi distingue cinco níveis potenciais de tratamento dos neurofibromas: 1) Prevenção do seu aparecimento, 2) Parada do crescimento, 3) Reversão do crescimento, 4) Redução do tamanho e 5) Tratamentos paliativos.

Amanhã continuarei com mais informações sobre estas ideias do Riccardi.

[1] Foto do encerramento do nosso Simpósio em Neurofibromatoses em Belo Horizonte (2014), da esquerda para a direita, Nilton, eu, Juliana, Susan Riccardi, Danielle, Vincent M Riccardi (com o Troféu Monica Bueno nas mãos), Aline, Márcio, André, Darrigo, Eric e Pollyanna.

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Pergunta 176 – Como saber se minha filha tem neurofibroma plexiforme?


Minha filha foi diagnosticada com neurofibromatose tipo 1. Ela apresenta várias manchas café com leite, sinal de Crowe e algumas elevações que segundo o médico são neurofibromas iniciando. 

Já esperava por este diagnóstico, mas me desesperei e ainda estou em estado de choque…. Fomos encaminhados para vários profissionais, neurologista, ortopedista, endocrinologista, oftalmologista. Tenho lido todas as informações concretas dadas pelo senhor e isso tem me ajudado bastante. Gostaria de lhe perguntar o seguinte: Qual o exame mais adequado para verificar a existência de um neurofibroma plexiforme? Visto que este pode se tornar maligno e causar grandes deformações. VPF, Maracanaú, CE.

Cara VPF, obrigado pelo contato. Compreendo seu sofrimento, mas tente ver quais são os verdadeiros problemas de sua filha e não aqueles que “podem” acontecer na doença.

Os neurofibromas plexiformes, por exemplo, que são a sua preocupação. Eles são tumores “benignos” congênitos, ou seja, surgem durante a vida uterina e podem ser visíveis ou não nos primeiros meses de vida.

Assim, sabemos que metade das pessoas com NF1 não possuem neurofibromas ao nascer e nunca possuirão ao longo de toda a sua vida (ver na figura o grupo 1 – verde).

A outra metade das pessoas com NF1, aquela metade que tem plexiformes, pode ser dividida em três grupos, segundo a nossa experiência.

O primeiro terço é formado pelas pessoas que não tem plexiformes visíveis ao nascimento, mas eles podem surgir ao longo da vida e geralmente estes casos são as formas espinhais, ou seja aquelas pessoas com neurofibromas nas raízes dos nervos ao longo da coluna vertebral (ver na figura o grupo 2 – amarelo).

O segundo terço é formado por aquelas pessoas que apresentam plexiformes ao nascimento, mas eles são pequenos e superficiais. Geralmente estes tumores podem ser removidos e correm menos risco de transformação maligna (ver na figura o grupo 3 – laranja).

O terço final é formado por pessoas que apresentam os plexiformes desde o nascimento e eles estão associados a deformações, por exemplo displasias ósseas (da coluna vertebral, ou da tíbia, ou da asa do esfenoide, ou de ossos longos, ou do quadril, etc.). Também podem ser profundos, por exemplo, descobertos por ultrassom dentro do abdome, formando massas volumosas. Este terceiro grupo é que apresenta maior chance de transformação maligna (ver grupo 4 na figura – vermelho).

Se sua filha não tem nenhum plexiforme evidente aos 7 anos de idade, provavelmente ela se enquadra no grupo verde (nunca terá um plexiforme na vida) ou, no máximo, no grupo amarelo (pode ter a forma espinhal), mas não corre risco de nenhum plexiforme deformante a partir de agora.

O importante, então, é realizar as avaliações médicas anuais com estas orientações em mente.


PS: Sinal de Crowe são as sardas nas axilas ou na região inguinal, que chamamos de efélides.
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Quando a gravidade se torna insuperável com os recursos médicos atuais

Ontem falei sobre as diferentes formas de gravidade das neurofibromatoses. Hoje, vamos compartilhar um caso grave.
Em 2012, uma família do interior de Minas Gerais nos trouxe sua pequena MMJ, com apenas um ano de idade. Ela vinha apresentando um tipo de convulsão (crises de ausência) de difícil controle e seu diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 já havia sido realizado por um neurologista pediátrico, que encaminhou a menina ao nosso Centro de Referência.
Quando a examinei, M mostrava-se apática e com períodos de perda de conjugação do olhar, alguns movimentos bruscos e involuntários e ligeiramente irritada, resultando na impressão geral de atraso moderado do desenvolvimento psicomotor por causa das crises de ausência.
O conjunto de sinais clínicos que ela apresentava fizeram-me suspeitar de que ela pudesse ter uma das formas da NF1 causada pela perda completa do gene (chamada de deleção), que acontece em cerca de 10% das pessoas com NF1. As deleções completas do gene geralmente produzem mais complicações do que as mutações isoladas em partes do gene. Naquele momento, ainda não estávamos realizando a pesquisa da deleção, um estudo do nosso Centro junto com o Laboratório Hermes Pardini, por isso não fizemos o exame. De qualquer forma, mesmo que fosse confirmada a perda completa do gene, isto não mudaria a nossa conduta naquele momento.
Mesmo com a suspeita da deleção, naquela primeira consulta, entre os níveis de gravidade “mínima, leve, moderada ou grave”, os achados clínicos de M permitiram-me classificar a gravidade da sua doença comomoderada, pela presença das convulsões. Por isso sugerimos a reavaliação das doses da medicação junto ao neurologista para tentarmos o controle efetivo das crises epilépticas.  
Pedimos avaliação anual em nosso Centro de Referências para observação do desenvolvimento psicomotor, se não houvesse qualquer novidade clínica antes disso. Solicitamos também avaliação fonoaudiológica aos 3 anos e realizamos o aconselhamento genético dos pais e fornecemos material didático sobre a NF1 na forma de cartilha e sites.
No entanto, M retornou em julho de 2015, com histórico de internação hospitalar em sua cidade natal por problemas ventilatórios: um estreitamento da região da faringe, que ocasionara aspiração de alimentos e pneumonia. A gravidade da situação levou à realização de traqueostomia e tratamento para dilatação da estenose, na esperança de retorno da ventilação às vias normais.
Por outro lado, as convulsões estavam sob controle com Vigabatrina, o que permitia à pequena M mais desenvolvimento psicomotor (interação social e postura ereta). A família também trouxe relatório da pediatra pneumologista, que solicitou nossa opinião sobre uma imagem tumoral encontrada na tomografia.
Minha opinião diante das imagens e do exame clínico foi de que havia um neurofibroma plexiforme na região do pescoço e mediastino, provavelmente causador do problema do estreitamento da faringe e crescimento anormal dos tecidos na região (estenose subglótica, mancha do queixo e assimetria discreta do pescoço).
Lembrei à família que os neurofibromas plexiformes, apesar de congênitos, ou seja, estarem presentes desde a vida intrauterina, podem ou não crescer durante a vida, comportamento este que é impossível de ser previsto num determinado momento.
Informei também que o neurofibroma plexiforme em si não se constitui num problema grave, não havendo necessidade de remoção cirúrgica simplesmente porque ele está presente, especialmente se considerarmos a localização complexa em que se encontrava no caso da pequena M, na qual eles praticamente nunca são completamente removidos.
Orientei os pais sobre a eventual possibilidade de transformação maligna dos neurofibromas plexiformes (de 10 a 20% ao longo de toda a vida), alertando-os que deveríamos ficar atentos a: crescimento rápido (muito acima da velocidade de crescimento da menina), sinais de dor, especialmente contínua, neuropática e noturna; mudança de aspecto do tumor para uma consistência mais dura (onde ele pode ser palpado); perda de função neurológica nas partes do corpo relacionadas com a inervação que percorre o trajeto do tumor.
Naquele momento, minha impressão é de que M estava evoluindo razoavelmente bem, e eu tinha a mesma esperança da pneumologista pediatra de que a traqueostomia pudesse ser retirada depois de completado o tratamento da estenose e de que o desenvolvimento psicomotor continuaria progredindo. Neste sentido, recomendei fisioterapia para desenvolvimento global da marcha e da força muscular.
Infelizmente, nesta semana recebi um comunicado da família dizendo que há dez dias M havia sofrido uma súbita obstrução na traqueostomia (durante uma convulsão?), que causou falta de oxigênio em seu pequeno cérebro, que levou à sua morte cerebral e ela veio a falecer nesta semana.
Enquanto cuidávamos atentos à porta da frente, o acaso de outra complicação nos surpreendeu pela janela, roubando-nos a vida de M.

Mesmo com todo o cuidado e carinho que ela recebeu de seus dedicados pais e dos vários médicos (e médicas) que a atenderam, não há ainda um tratamento que pudesse mudar este final da história. 
Seguimos adiante, buscando, para outros, quem sabe?
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Notícias: O uso da tomografia PET CT na NF1

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A médica Hérika Martins Mendes Vasconcelos concluiu seu relevante trabalho de mestrado (dissertação) sobre o uso do exame de imagens chamado PET CT na neurofibromatose do tipo 1, o qual foi aprovado pela banca examinadora no dia 27 de outubro de 2015 (ver abaixo o resumo do estudo).

A Dra. Hérika examinou com o PET CT 42 pessoas com NF1 com neurofibromas suspeitos de transformação maligna e seus resultados mostraram que o exame foi muito útil na orientação das condutas a serem tomadas.
Assim, o exame permitiu saber quais os tumores com sinais de pouca atividade metabólica, que podem ser observados clinicamente por algum tempo, e aqueles com atividade no limite ou alta, os quais devem ser removidos por cirurgia se possível.
 
A contribuição deste exame para nosso Centro de Referência é inestimável e esperamos contar sempre com este apoio fundamental para melhorarmos nosso atendimento.
 
A médica Hérika foi orientada pela Professora Dra. Debora Marques de Miranda, que conduziu sua orientação de forma científica e cuidadosa, permitindo que diversas dificuldades de percurso fossem superadas, inclusive a redução do orçamento disponível para a pesquisa em virtude do corte de gastos do governo federal.
 
Em meio ao estudo, nasceu a Luísa, sua terceira e linda criança. Por isso, em homenagem à Dra. Hérika e a todas as mulheres que concluem a sua pós graduação enquanto criam seus filhos, apresento esta charge abaixo, que publiquei em 2012 no Jornal da Associação Médica de Minas Gerais.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A banca foi composta pelos professores Jonas Jardim de Paula e Maicon Rodrigues Albuquerque, por mim e pela professora Débora. A discussão que se seguiu depois da apresentação inicial foi muito rica em aprendizados para mim.
 
Agradeço, mais uma vez, a oportunidade de trabalhar com esta equipe de pessoas tão dedicadas do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia – Medicina Molecular. 
 
Em nome de todas as pessoas já beneficiadas pelo seu estudo e daquelas que certamente ainda serão beneficiadas, Hérika, o nosso muito obrigado.

Uso do 18F-FDG PET/CT na Suspeita de Transformação Maligna em Indivíduos com Neurofibromatose Tipo 1.

Hérika Martins Mendes Vasconcelos

Dissertação apresentada como requisito para obtenção do título de mestre junto ao Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular da Universidade Federal de Minas Gerais, sob a orientação da Profa. Dra. Débora Marques de Miranda.

RESUMO

Os tumores malignos da bainha do nervo periférico (TMNP) são uma das principais causas de morte entre indivíduos com neurofibromatose tipo 1. As lesões foram classificadas quanto ao aumento de metabolismo, ao aspecto do metabolismo, a presença de hipermetabolismo relacionado ao aumento de densidade radiológica e a presença de hipocaptação central sugestiva de necrose. Os valores do SUVmax, SUVav, bem como o valor médio da escala de Hounsfield próximo ao ponto do SUV máximo na lesão e o maior diâmetro de cada lesão foram discriminados. Nessa dissertação quarenta e dois indivíduos com NF1 foram estudados com o 18F-FDG PET/CT. Parâmetros radiológicos e funcionais foram examinados para 55 lesões (18 neurofibromas difusos e 37 neurofibromas nodulares). Uma correlação altamente significativa foi encontrada entre os valores de SUVmax (p < 0.001), de SUVav (p < 0.001), da relação entre o valor de SUVmax da lesão e o SUVav do parênquima hepático (p < 0.001), do valor médio da unidade de Hounsfield próximo a área de SUVmax (p < 0.011) quanto a presença de transformação maligna (p < 0,001). Foi observada ainda uma correlação significativa entre o tipo de neurofibroma (p < 0.028), a presença de outra lesão em segmento corpóreo diferente (p < 0.038), o aumento de metabolismo (p < 0.001), o aspecto do metabolismo intratumoral (p < <0.001), a presença de hipermetabolismo relacionado a hiperdensidade radiológica intralesional (p < 0.002) e presença de hipocaptação sugestiva de necrose (p < 0.001). O objetivo desse estudo foi o de avaliar o potencial de preditores qualitativos e quantitativos das imagens 18F-FDG PET/CT que possam contribuir para o diagnóstico mais preciso dos pacientes com neurofibromatose tipo 1 (NF1) na suspeita de transformação maligna. Os estudos de 18F-FDG PET/CT representam um avanço na detecção dos TMNP devido a sua alta sensibilidade.

Conclusão: A adição de preditores radiológicos e funcionais proporcionou algum aumento na especificidade do método. Seu uso tem um potencial para reduzir o número casos de falso positivos e procedimentos cirúrgicos desnecessários.

Palavras-chave: Neurofibromatose tipo 1; neurofibroma plexiforme; tumor maligno da bainha do nervo periférico; 18F-fluorodesoxiglicose; tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada

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O que fazer diante de um tumor maligno na NF1?

Ontem comentei sobre o tratamento dos neurofibromas em resposta à pergunta da PNP de Botelhos, MG. 

Hoje vou apresentar o que podemos fazer se ocorrer uma transformação maligna de um neurofibroma plexiforme, pois neste caso estamos diante do chamado “tumor maligno da bainha do nervo periférico”, um nome complicado que resumimos para a sigla TMBNP (antigamente chamado pelos médicos de sarcoma, neurofibrossarcoma e outros nomes).
Vou contar a história de uma pessoa de 27 anos, com NF1, que chamarei de João, e que me procurou há dois anos por causa de dor no ombro e crescimento de um tumor na região esquerda do seu pescoço. Ele e sua dedicada família perceberam que o tumor aumentara de volume em pouco mais de uma semana, ao mesmo tempo que aparecera a dor e a dormência em seu braço esquerdo, além de redução da força em ambas as pernas.
Juntando estes sintomas, a consistência dura de um tumor de mais ou menos 8 centímetros no pescoço e o resultado da ressonância magnética, que mostrava que João tinha diversos neurofibromas pelo corpo, principalmente perto da coluna, concluí que ele apresentava a forma espinhal da NF1, com possível transformação maligna de um dos neurofibromas no pescoço.
Solicitei imediatamente uma tomografia computadorizada com emissão de pósitrons (PET CT), a qual mostrou grande captação de glicose em diversos neurofibromas, o que indica grande atividade metabólica. O tumor doloroso no pescoço do João era justamente aquele com altíssima captação de glicose, indicando sua transformação maligna. Diante disso, solicitei a remoção cirúrgica urgente do tumor, que deveria ser feita com boa margem de segurança e com exame anatomopatológico durante e após a cirurgia.
João retornou para seu estado natal e foi operado onze dias depois e a o estudo anatomopatológico confirmou que se tratava mesmo do TMBNP. Como o cirurgião afirmara que removera completamente o tumor do pescoço e não havia sinais de metástases, não foi iniciada a radioterapia complementar.
No entanto, três meses depois, João voltou a sentir dor no mesmo local e a ressonância magnética mostrou que o TMBNP havia retornado. Por motivos que desconheço, infelizmente, aquele primeiro tumor maligno não havia sido removido totalmente.
À distância acompanhei o tratamento do João: sessões de radioterapia e diferentes quimioterapias com vários medicamentos, mas o TMBNP mostrou-se resistente a todas as tentativas. Na semana passada, João faleceu depois de quase dois anos de luta contra sua doença. Neste período, sua família, especialmente sua mãe dedicada e carinhosa, garantiu a ele o máximo conforto possível.
É com grande tristeza que todos sentimos a perda precoce de uma vida, como a do João. Esta dor é agravada pela dúvida do porquê o tumor não foi completamente retirado na primeira cirurgia.
Conto a história do João porque estou triste, porque ele acabou de falecer e, principalmente, porque ela nos ensina algumas lições.
A experiência científica internacional mostra que o TMBNP geralmente surge na vida adulta a partir de um neurofibroma plexiforme já existente desde o nascimento, mas pode ocorrer sem a presença prévia do plexiforme.
Na NF1, toda dor recente, especialmente espontânea, contínua e forte, acompanhada de crescimento do neurofibroma e mudança na sua consistência, especialmente com a perda de função (como a perda de força do João) tem que ser investigada urgentemente.
O TMBNP deve ser tratado imediatamente com retirada cirúrgica, deixando-se uma boa margem de segurança, pois o sucesso do tratamento depende da remoção completa do tumor.
A radioterapia auxiliar deve ser aplicada sempre que possível, especialmente nos TMBNP maiores e mais complexos, pois ela pode atrasar a volta do tumor, apesar de não modificar o tempo de sobrevivência. 
As quimioterapias, até o momento, não têm mostrado benefícios, a não ser como tratamento paliativo para os casos de metástases.
Portanto, no caso do TMBNP, especialmente com metástases, infelizmente estamos diante de um tumor muito agressivo. Apenas cerca de metade das pessoas tratadas atualmente sobrevivem mais de 5 anos depois do diagnóstico do TMBNP.
Nossa esperança é a remoção cirúrgica total do TMBNP nos casos diagnosticados a tempo, assim como nas diversas pesquisas em andamento em todo o mundo, as quais buscam algum medicamento eficaz para este tipo de tumor, que é a principal causa da redução de cerca de 8 anos na expectativa média de vida nas pessoas com NF1.
Até a próxima segunda.

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Neurofibromas dentro dos ossos?

Olá, apareceu neurofibroma dentro do osso do fêmur no meu filho (13anos). A lesão é bastante grande, o que devo fazer? G, de Fortaleza, CE.




Cara G. Obrigado pela sua pergunta. Para que eu possa responder com segurança, preciso examinar seu filho ou, pelo menos ter em mãos um relatório médico ou ver os exames de imagem (ressonância, radiografia).
De qualquer forma, antecipo que na neurofibromatose do tipo 1 podemos encontrar neurofibromas dentro dos ossos, embora isto não seja um achado muito comum. Eles são congênitos, ou seja, estão lá desde a vida intrauterina, e nesse caso são os chamados plexiformes, podendo crescer ou não durante a vida.
Infelizmente, devido ao desconhecimento dos profissionais da saúde sobre a história natural das neurofibromatoses por elas serem doenças raras, as pessoas com neurofibromas dentro dos ossos podem ser tratadas de forma agressiva e desnecessária, pelo medo de que o tumor possa ser algo maligno.
Vou contar o caso de uma pessoa atendida por nós no CRNF, que nasceu com um neurofibroma plexiforme dentro do seu fêmur esquerdo. Aos quarenta anos, ela se queixava de dor naquele joelho ao caminhar, a qual vinha se agravando nos últimos anos.  
Mesmo sabendo que ela estava aumentando seu peso corporal (cerca de 20 kg em 5 anos) por excesso de alimentação, – o que provavelmente era a principal causa de sua dor ao caminhar, – para afastar uma remota possibilidade de transformação maligna no plexiforme, nós realizamos o exame da tomografia computadorizada com emissão de pósitrons – PET CT, cujo resultado foi tranquilizador, compatível com um neurofibroma plexiforme benigno (ver detalhe do PET CT na imagem abaixo, com captação de glicose de 1,7 na região do plexiforme, ou seja, normal).

Assim, nossa recomendação foi que ela abolisse a ingestão de açúcar e realizasse uma dieta saudável para emagrecer, além de usar analgésicos regularmente.



No entanto, não conseguindo emagrecer, ela buscou outras opiniões médicas e, infelizmente, foi submetida à colocação de haste metálica em seu fêmur, o que não aliviou seu sofrimento, pelo contrário, pois a dor aumentou com o maior sedentarismo e mais ganho de peso depois da cirurgia.
A radiografia abaixo mostra a haste metálica e os parafusos de fixação colocados durante a cirurgia e que são as imagens mais claras na perna esquerda.
Cara G, aproveitei a sua dúvida para falar desta questão porque ela pode ser útil também a outras pessoas. 

É preciso lembrar também outra possibilidade no caso de seu filho, que são os cistos ósseos que podem ocorrer na NF1, ou seja, áreas de menor densidade óssea, geralmente benignas, mas que eventualmente aumentam o risco de fraturas dependendo da sua localização.

Mande-me mais informações sobre seu filho, de preferência um relatório médico sobre ele, ou marque uma consulta em nosso Centro de Referência para que eu possa melhorar minha opinião.
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Tratamento com própolis para neurofibromas?

Minha dúvida é: não se sabe mesmo exatamente como a NF evolui em cada pessoa? Porque eu só tenho as manchas e 4 nódulos internos. Já retirei um e pretendo tirar mais outro, mas nenhum deles me causa dor. 



E sobre medicamentos em testes? Existe um tempo certo para saber se serão a solução do tratamento para inibir os neurofibromas? 

Ouvi falar também de tratamento com própolis de uma abelha, não lembro onde, que ajudava a inibir o crescimento e a volta dos neurofibromas. Você sabe de algo sobre isso? KP de São Luís, Maranhão.
Prezada KP. Obrigado pelas suas perguntas interessantes. Vou responder brevemente a algumas, sobre as quais já falei neste blog, e depois me deter na questão da própolis, que ainda não mencionei.
Sim, a neurofibromatose se manifesta de forma diferente em cada pessoa, com diferentes momentos de crescimento dos neurofibromas e eles não costumam causar dor.
Não existe um prazo definido para saber se os medicamentos em teste serão efetivos ou não para o tratamento das neurofibromatoses. Até porque os problemas estudados nestes testes são variados: como reduzir os neurofibromas plexiformes, como melhorar as dificuldades cognitivas, como tratar os gliomas ópticos, etc., e cada um deles tem um curso diferente em momentos distintos das vidas das pessoas.
Própolis
Os produtos das abelhas têm sido usados há séculos em todo o mundo como parte da medicina popular, por causa de possíveis efeitos biológicos, especialmente contra a dor, algumas infecções e inflamações.
Sabemos que na NF1 os neurofibromas não são infecções e não são formados por inflamações, mas sim pelo defeito num gene (localizado no cromossomo 17) que provoca a falta de uma proteína chamada neurofibromina. Esta proteína controla o desenvolvimento normal das células do nosso corpo e quando ela falta as células crescem a mais do que deveriam, formando grupos de células (tumores), chamados neurofibromas.
Também sabemos que na NF2 os tumores chamados schwannomas não são infecções nem são formados por inflamações, mas sim por outro defeito genético (localizado no cromossomo 22) que provoca a falta de outra proteína chamada merlina. Esta proteína controla o desenvolvimento das células de formas diferentes de como age a neurofibromina. Na falta da merlina, são formados os tumores chamados schwannomas.
É muito importante saber que as duas proteínas, neurofibromina e merlina, agem por caminhos diferentes, tanto é assim que as pessoas com NF1 raramente apresentam schwannomas (se é que apresentam) e as pessoas com NF2 raramente apresentam neurofibromas. Portanto, os possíveis e futuros tratamentos que tanto esperamos para estas duas doenças, NF1 e NF2, serão provavelmente diferentes, porque os problemas biológicos que as produzem SÃO DIFERENTES.
Outra informação importante, antes de falar diretamente sobre os produtos das abelhas. Uma das maiores dificuldades no estudo científico dos neurofibromas e dos schwannomas é medir o seu crescimento, porque NUNCA sabemos se eles estão se vão continuar crescendo ou se estão estacionados em seu tamanho. Assim, ao contrário de outros tumores em outras doenças, nas quais SABEMOS que eles vão crescer, na NF1 e na NF2 não podemos dizer com certeza que foi um determinado medicamento parou o crescimento de um neurofibroma ou de um schwannomas.
Bem, tenho procurado em todas as revistas científicas do mundo, acessíveis a mim em português, espanhol e inglês pela internet, qualquer estudo que tenha sido feito com produtos de abelhas em pessoas com neurofibromatoses e até hoje somente encontrei três publicações sobre este assunto.
A primeira delas, de 2009, é assinada por um grupo de pessoas llideradas pelo Dr. Hiroshi Maruta, da Austrália (clique aqui para ver o artigo completo). Neste artigo eles descrevem um estudo sobre os efeitos de uma substância que existiria na própolis (ivermectina) que seria capaz de reduzir o crescimento de células de tumores que foram mantidas em cultura no laboratório. No final do artigo eles fazem propaganda comercial (dão até o preço) do produto Bio 30 (fabricado pela empresa NF Cure, na qual o Dr. Maruta trabalha, ver o endereço para correspondência no próprio artigo). Segundo eles, o Bio 30 poderia reduzir os tumores nas pessoas com NF2, mas não apresentam qualquer prova científica sobre isto.
O segundo artigo é de 2011, do mesmo Dr. Maruta, desta vez escrevendo sozinho (clique aqui para ver o artigo completo). É uma opinião pessoal do Dr. Maruta sobre um suposto mecanismo de ação dos produtos das abelhas em diversos tipos de câncer, entre os quais ele inclui as neurofibromatoses (NF1 e NF2). O Dr. Maruta supõe erroneamente que o mecanismo das duas doenças seria o mesmo: a ativação de uma enzima PAK1 e que ele teria realizado experiências em camundongos e em seres humanos com extratos de própolis, vendidos naquele produto chamado “Bio 30” da empresa NF Cure, que vende também produtos para aumentar o desempenho sexual e outras coisas.
Afirma o Dr. Maruta que o medicamento Bio 30 conteria uma substância que bloquearia a atividade da tal enzima PAK1 e, segundo ele, o resultado teria sido a paralisação do crescimento e até mesmo a diminuição dos tumores nas pessoas com NF1 e NF2, além da redução de gliomas ópticos e de cura num caso de câncer do pâncreas terminal. Mais uma vez, na minha opinião, o Dr. Maruta e seus colaboradores não apresentaram argumentos corretos sobre a causa dos tumores na NF1 e NF2 e não demonstraram de forma científica os experimentos que fizeram com camundongos e seres humanos. Portanto, infelizmente, eu não sinto confiança no que eles dizem.

O terceiro e último artigo, (clique aqui para ver o artigo completo) é de um grupo que pratica a chamada “medicina natural” na Coreia do Sul. Duas vezes por mês, durante cerca de um ano os médicos injetaram veneno de abelha nas bordas de um neurofibroma plexiforme de uma pessoa com NF1, junto com a injeção venosa de uma solução contendo gin-seng da montanha. Eles mostram duas fotos de antes e depois do tratamento (ver imagens no artigo) e concluem que o tratamento “parou” o crescimento do tumor.

Bem, como comentei acima, é muito difícil sabermos se um neurofibroma vai continuar crescendo ou não. Além disso, observando as duas fotos apresentadas por eles, não posso afirmar que o tumor está menor na segunda foto. Finalmente, se, de fato, o crescimento do plexiforme foi interrompido, teria sido o veneno de abelha ou o extrato de gin-seng da montanha?
Em conclusão, infelizmente, me parece que por enquanto, o tratamento seguro e efetivo para os neurofibromas é a cirurgia, quando necessária e possível.
E vamos torcer para que o futuro nos traga resultados confiáveis.

/por

Uma pessoa com neurofibromatose pode ter mais de uma doença genética?

Continuando a resposta para a AH de Canoas, RGS.
Cara AH, as informações que me enviou servirão de base apenas para uma orientação geral que farei a seguir, que pode ser útil a outras famílias, mas somente depois de um exame realizado pessoalmente por alguém com experiência em neurofibromatoses poderia orientar você com segurança.
Você disse que seu filho de 15 anos teria o diagnóstico de NF1, que depois foi modificado para NF2.De fato, algumas vezes isto acontece na prática, inclusive comigo já ocorreu uma vez, porque as manchas café com leite e nódulos subcutâneos nos induzem a pensar que estamos diante de uma pessoa com NF1, que é muito mais comum do que a NF2.
Você disse também que seu filho tem vários schwannomas e tumores espalhados pelo sistema nervoso. De fato, o laudo da ressonância magnética do encéfalo que me enviou apresenta: schwannomas bilaterais em diversos pares cranianos, inclusive no nervo vestibular e um provável meningioma. Além disso, o oftalmologista informou que ele tem catarata, o que, considerando a idade de seu filho, poderia ser, de fato, a catarata juvenil (ou subcapsular posterior). Estas informações seriam suficientes para o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 2.
Você pergunta se a catarata de seu filho poderia ser tratada e minha resposta é sim, se houver prejuízo bastante da visão que necessite a substituição do cristalino opaco por uma prótese transparente.
A diplopia que ele apresenta pode ocorrer na NF2, inclusive precocemente na infância, por motivos ainda não bem compreendidos, como resultado de menor coordenação dos músculos que movem os olhos. Ainda não tenho certeza se há tratamento específico para este problema na NF2, como fisioterapia especializada, mas continuarei procurando saber.
Por outro lado, você disse que seu filho teria neurofibromas plexiformes. Sabemos que os neurofibromas plexiformes são quase que exclusivos da neurofibromatose do tipo 1. Os neurofibromas plexiformes são congênitos e formam estruturas enoveladas de múltiplos tumores associados em torno de um conjunto de nervos. Assim a minha tendência é achar que houve alguma interpretação anatômica imprecisa dos tumores que ele apresenta, que podem ser os schwannomas múltiplos, os quais poderiam dar a aparência de “plexiformes”. No seu relato inclusive você menciona a expressão “schwannomas plexiformes”, reforçando a minha impressão de que esta questão precisa ser resolvida pessoalmente por um especialista. De qualquer forma, há uma dúvida aqui que precisa ser esclarecida, para a melhor orientação de sua família.
Em seguida você trouxe outras informações sobre seu filho que, geralmente, não fazem parte da NF2. Você disse que ele tem baixa estatura e ausência de espermatozoides no exame de laboratório. Além disso, enviou-me o exame do cariótipo de seu filho (o cariótipo é a análise microscópica dos pares de cromossomos), cujo laudo diz que se trata de um cariótipo 46;XY, ou seja, um número normal de cromossomos de uma pessoa do sexo masculino. No entanto, na cópia do exame que enviou há anotações feitas a caneta, que me parecem de um (a) médico (a), que lançam dúvidas sobre o laudo, sugerindo que haveria dois cromossomos X e não um X e um Y, ou seja, seria o cariótipo de uma menina e não de um menino. Finalmente, você informou que ele tem o “baço comprido”.
As informações sobre seu filho nos fazem pensar sobre uma questão que muitas famílias nos trazem: alguém com NF pode ter outras doenças genéticas ao mesmo tempo? Infelizmente, sim, isto é uma possibilidade. Tomemos, por exemplo, a Síndrome de Kleinefelter, que apresenta dois cromossomos X e um Y, o que causa ausência de espermatozoides e outros problemas. Esta síndrome ocorre em 1 em cada 600 crianças, portanto muito mais comum do que as NF (e por causa dos exames de seu filho, esta possibilidade precisa ser afastada no caso dele). É claro que alguém pode ter a infelicidade de sofrer com os dois problemas genéticos ao mesmo tempo. A chance desta associação ocorrer, NF2 e Kleinefelter, por exemplo, é de 1 em 12 milhões de pessoas. Muitíssimo raro, é verdade, mas infelizmente possível.

Cara AH, concluindo minha resposta, compreendo seu coração apertado de mãe e creio que seu filho precisa ser examinado pessoalmente por alguém com experiência em neurofibromatoses para orientá-la sobre a provável NF2 que ele deve ter e esclarecer os demais problemas que ele apresenta. Para procurar especialistas, veja neste blog “onde tratar”.
/por