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Foi divulgado recentemente (13/11/23) pela indústria farmacêutica NFlection Therapeutics que o medicamento que ela produziu na forma de gel, o NFX-179 apresentou resultados positivos numa pesquisa com neurofibromas cutâneos em pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1). 

Hoje foi divulgada uma palestra gravada pela indústria com apoio da Children’s Tumor Foundation, “prometendo” o lançamento comercial do medicamento para 2026 (ver aqui o link).

Talvez seja o medicamento Bimetinibe que já falamos na página da AMANF – ver aqui.

Vamos comentar abaixo o que cada um dos 4 pontos apresentados pela indústria significa para nossa comunidade NF.

Antes, precisamos dizer duas coisas:

  1. Qualquer medicamento que diminuir em algum grau os neurofibromas cutâneos é bem-vindo e se torna uma esperança, que merece ser estudada mais profundamente, para que seja encontrado o ou os medicamentos eficientes para a maioria das pessoas.
  2. Este resultado é um anúncio da indústria, que tem seus interesses financeiros , mas não é ainda a opinião da comunidade científica. Então os resultados do Gel  apresentados em folheto de propaganda precisam ser avaliados por outros cientistas e serem publicados numa revista científica honesta. Mesmo que este sistema de confirmação, como nos alerta a filósofa Isabelle Stenger, apresente fraudes e problemas de confiança – ele é o que dispomos no momento. Ver aqui mais informações sobre a importância de revisão dos resultados por outros cientistas.

Dito isso, o que significam estes resultados da indústria?

 

Ponto 1. Houve redução significativa no tamanho dos neurofibromas 

O objetivo primário de eficácia do estudo foi a resposta individual dos voluntários. 

O GEL foi considerado eficaz quando houve redução de pelo menos 50% no volume de neurofibroma cutâneo em cinco ou mais dos dez tumores tratados, após 6 meses de aplicação diária de Gel NFX-179.

Por exemplo, numa pessoa em que 6 de seus dez neurofibromas escolhidos diminuíram para a metade com o uso do gel, seu resultado foi considerado positivo.

A indústria diz que as respostas foram dependentes da dose da seguinte forma:

Gel com 1,5% do medicamento  – positiva em 44,2% das pessoas testadas 

Gel com 0,5% do medicamento – positiva em 34,8% das pessoas testadas 

Gel sem nenhum medicamento (placebo) – positiva em 24,1% das pessoas testadas 

Usando testes estatísticos, a indústria afirma que o Gel com 1,5% produziu mais respostas positivas do que o gel sem medicamento. Em outras palavras, o placebo (Gel sem nada) também produziu respostas positivas, mas o Gel com 1,5% diminuiu mais ainda. Então, consequentemente o Gel com 0,5% não é diferente do Gel placebo.

Assim, um pouco menos da metade das pessoas testadas mostrou redução em pelo menos 6 dos dez neurofibromas tratados, o que indica que a substância utilizada tem algum efeito sobre os neurofibromas.

No entanto, 1 em cada 4 pessoas também apresentou resposta positiva com o Gel sem nada, mostrando que o efeito real do medicamento deve ser menor do que aquele observado em 44,5% das pessoas com o Gel mais concentrado.

A indústria não divulgou o tamanho médio dos neurofibromas estudados, mas temos  observado que o tamanho médio da maioria deles é em torno de 3 a 5 mm de diâmetro. Como nenhum neurofibroma desapareceu completamente, o que teria sido comemorado no relato da indústria, um neurofibroma médio de 5 mm tratado com o Gel 1,5% passaria a ter cerca de 2 a 3 mm depois de 6 meses de tratamento. 

Diante desse resultado, nossa pergunta é se é possível a gente distinguir a olho nu esta diferença de 2 a 3 mm e se isto impactaria a aparência das pessoas com NF1 e sua qualidade de vida. 

 

Ponto 2. Seria o primeiro estudo a mostrar efeito de um medicamento sobre neurofibromas cutâneos

Sim, este estudo é o primeiro que encontra uma droga capaz de inibir uma via metabólica nas células (chamada via MEK), reduzindo assim o tamanho dos neurofibromas cutâneos. 

Mas já existe outro medicamento semelhante, o selumetinibe, estudado nos neurofibromas plexiformes. Aliás, gostaríamos de saber o que aconteceu com os neurofibromas cutâneos das pessoas que usaram o selumetinib para o plexiforme?

É importante avisar que o estudo com o Gel NFX-179 foi realizado por seis meses em  199 pessoas com NF1 distribuídas em 24 centros de investigação nos Estados Unidos, para saber a segurança e eficácia do medicamento. A própria indústria reconhece, portanto, que ainda não é o estudo definitivo para recomendar a comercialização do medicamento. 

De acordo com esta informação da indústria, em média, cada uma das 24 clínicas espalhadas pelos Estados Unidos testou apenas 8 pessoas com NF1 voluntárias e elas tiveram que ser distribuídas de forma aleatória entre os três grupos experimentais (Gel 1,5%, Gel 0,5% e Gel sem medicamento). 

Achamos que este é um número pequeno de voluntários em cada clínica, o que dá margem a certos problemas. Por exemplo, se foram escolhidos por sorteio para receberem o Gel para ninguém saber quem estava usando qual das dosagens e se seus médicos também não sabiam as dosagens de cada paciente (estudo duplo-cegado). 

Além disso, estudos realizados por consórcios (multicêntricos) são considerados de baixa qualidade científica (ver sistema GRADE) pois os critérios diagnósticos e os métodos de medida dos neurofibromas podem variar muito de uma clínica para outra. 

Apesar destas limitações, achamos que estes resultados com o NFX-179 justificam novas pesquisas, com um número maior de pessoas, para termos a segurança de que este primeiro resultado não aconteceu por acaso e que o medicamento deve funcionar bem na maioria das pessoas. Como a própria indústria afirma no Ponto 4, abaixo. 

Sobre a segurança do medicamento, que foi a justificativa para o estudo, os resultados indicam que o Gel foi bem tolerado e as concentrações plasmáticas do medicamento foram menores do que aquelas observadas para inibidores orais de MEK, que costumam apresentar efeitos colaterais.

 

Ponto 3. Outros desfechos secundários 

A indústria também diz que a redução do volume dos neurofibromas “foi altamente correlacionada com melhorias significativas relatadas pelos pacientes em seus neurofibromas cutâneos”. 

Gostaríamos de saber quais foram estas melhorias. 

Menor discriminação social porque 5 de dez neurofibromas ficaram menores? 

Menor timidez social das pessoas com NF1? 

Menor taxa de ansiedade? 

Mais autoestima? 

Como estas variáveis foram avaliadas? 

Aguardamos a publicação dos dados completos para sabermos se estes desfechos secundários foram realmente importantes para as pessoas com NF1. 

 

Ponto 4. Segundo a indústria, “os resultados de eficácia e tolerabilidade apoiam o avanço do programa NFX-179 Gel para o desenvolvimento da Fase 3 em 2024”.

Sim, esperamos que isto aconteça com estudos mais robustos cientificamente.

 

Dra. Luíza de Oliveira Rodrigues

Dr. Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues

Dr. Nilton Alves de Rezende

Dr. Bruno Cézar Lage Cota