Parte 4 – Como se dá o aparecimento dos neurofibromas cutâneos?

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da NEUROLOGY por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Aparecimento dos NFc

Os NFc geralmente se tornam visíveis após a puberdade, mas há grandes variações na sua manifestação entre diferentes pessoas com NF1, as quais possuem diferentes mutações no gene NF1.

Além de as pessoas com NF1 apresentarem mutações diferentes entre si, cada pessoa (portanto com uma determinada mutação no gene NF1) pode apresentar diferentes tipos de neurofibromas, desde neurofibromas plexiformes até NFc, além de variados tipos de NFc.

Uma das explicações para esta variedade de tipos e comportamentos dos neurofibromas numa mesma pessoa (ou entre pessoas da mesma família com a mesma mutação) é que a segunda mutação necessária para a formação do NF seria diferente entre cada um dos tumores e ela ocorreria em cada NFc em momentos distintos da vida. Ou que fatores aleatórios ainda desconhecidos influenciariam o desenvolvimento dos NFc.

Em outras palavras, durante um exame clínico, ainda não sabemos se um pequeno NFc se desenvolverá da mesma forma que um grande NFc ao seu lado (ou seja, seriam NFc semelhantes, mas apenas em fases diferentes), ou se cada um deles terá um curso diferente pois seriam tumores distintos.

Tamanho e quantidade de NFc

    

Figura 4 –  Variação da quantidade de neurofibromas cutâneos (NFc) nas costas de pessoas com NF1. Esquerda: poucos pontos marcados; Direita: muitos pontos marcados. (Fotos: Dra. Sara Castro de Oliveira).

Os NFc variam muito em tamanho (desde milímetros a centímetros – ver escala nas laterais da Figura 4) e quantidade (desde poucos até milhares) entre as pessoas com NF1, podendo surgir em qualquer parte do corpo, com preferência pelo tronco. Ver foto de NFc de tamanhos variados aqui .

Não há nenhum fator identificado que possa prever a quantidade de NFc que uma pessoa apresentará ao longo da vida, com apenas duas exceções: as microdeleções (perda completa de um dos alelos do gene NF1) que se caracterizam por maior número de NFc e pelo seu aparecimento precoce na infância; e, ao contrário, há dois tipos de mutação (em p.Met992del e em p.Arg1809) que apresentam pouquíssimos ou mesmo nenhum NFc ao longo da vida.

Conhecer melhor estas duas mutações com poucos NFc (que são indistinguíveis da Síndrome de Legius) poderá trazer informações valiosas para a compreensão da formação e tratamento dos NFc.

Fora estas exceções acima, não foi possível estabelecer qualquer relação genótipo-fenótipo na formação dos NFc. O que se espera agora é que nos próximos estudos sejam encontradas correlações entre as diferentes estruturas da neurofibromina produzida pelas mutações e o número e tamanho dos NFc.

Idade e NFc

Nas demais pessoas com NF1, o número de NFc aumenta com a idade, de tal forma que pessoas mais velhas apresentam mais NFc (ver Figura 4). No entanto, eles crescem mais lentamente depois dos 35 anos e variam o crescimento nas diferentes áreas do corpo.

A taxa de crescimento dos NFc observada num estudo pioneiro realizado durante 8 anos (ver  AQUI ) foi um crescimento médio mensal de aproximadamente 1,7 a 2,7% no volume dos NFc da seguinte forma: nas costas: 0,37 mm3, no abdome: 0,28 mm3 e nos braços e pernas: 0,21 mm3.

O número de novos NFc em 8 anos foi de 3,1 nas costas, 1,7 no abdome e 0,4 nas pernas e braços (por área de 100 cm2).

Nenhuma involução, ou seja, nenhum desaparecimento de NFc foi verificado.

Figura 5 – Número de neurofibromas cutâneos (NFc) ao longo da vida. Observa-se que abaixo de 10 anos de idade as pessoas com NF1 apresentam apenas 0 a 1 NFc (barra preta). Ao contrário, acima dos 60 anos de idade cerca de 60% delas apresentam mais de 100 NFc (barra laranja). Adaptado de Duong e col. 2011 (ver aqui: AQUI)

Neste momento, novos estudos sobre o crescimento dos NFc estão em andamento, inclusive o que está sendo realizado pela Dra. Sara Castro de Oliveira no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais.

 

Hormônios e NFc

Uma das ideias mais frequentemente encontradas é de que a gestação e fases de modificação hormonal causariam aumento dos NFc. Alguns estudos sugerem que o número de NFc aumentam durante a gravidez, mas não foram afetados pelo uso de anticoncepcionais hormonais. No entanto, estes estudos são inconclusivos pois foram retrospectivos e subjetivos.

Estudos em laboratório e em animais sugerem efeitos hormonais no crescimento dos neurofibromas.

Curiosamente, homens apresentam mais NFc numa mesma idade que as mulheres, mas o número de NFc depois dos 40 anos é semelhante entre homens e mulheres independentemente do número de gestações que elas tenham tido.

A conclusão atual é de que os hormônios podem ter um papel na história natural dos NFc, mas não parecem ser a causa e nem o fator mais importante. Estudos prospectivos são fundamentais para esclarecermos esta questão.

 

Vitamina D e NFc

Observou-se também que pessoas com NF1 e com muitos NFc apresentam baixos níveis de Vitamina D no plasma, mas ainda não está definido se estes dois achados são causa entre si ou apenas coincidência.

 

No próximo post falaremos do comportamento clínico dos neurofibromas cutâneos.

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Parte 3 – Como surgem os neurofibromas cutâneos

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Outro grupo de cientistas está trabalhando na organização dos conhecimentos já existentes sobre a biologia dos neurofibromas cutâneos (NFc). Eles estão reunindo o que já sabemos sobre a história natural dos NFc, ou seja, as origens, os mecanismos genéticos, celulares e temporais na formação dos NFc.

  1. Origem dos neurofibromas cutâneos

As células mais importantes para o desenvolvimento dos NFc são o nervo, as células do sistema imunitário (mastócitos e macrófagos) e fibroblastos. Estas células que existem nos NFc são as mesmas que fazem parte dos tecidos das pessoas sem NF1, com a diferença de que as células nos NFc são mais desorganizadas e as proteínas ao redor são mais abundantes.

Sabe-se que, para haver a manifestação clínica da NF1, mutações patológicas devem estar presentes em pelo menos um dos alelos no gene NF1 no cromossomo 17 de todas as células de uma pessoa. Esta mutação em um dos alelos causa insuficiência da produção da proteína neurofibromina, o que leva à ativação descontrolada dos mecanismos que regulam o crescimento celular (denominado Ras-GTP).

No entanto, para haver a formação do neurofibroma não basta a mutação em um dos alelos, pois é preciso ocorrer uma segunda mutação patológica numa célula de Schwann, ou seja, a perda da função do outro alelo que mantinha a produção de alguma quantidade de neurofibromina normal.

Além disso, esta célula de Schwann que sofre a segunda mutação precisa estar cercada por outras células (mastócitos, fibroblastos e macrófagos) que também apresentam a primeira mutação original, para que surja o neurofibroma (ver figura).

A infiltração dos NFc por mastócitos, que são células do sistema imune que produzem histamina e são relacionadas com a alergia, é uma das características mais típicas dos NFc.

Sabe-se que os macrófagos são indicadores do crescimento tumoral, mas não sabemos ainda seu exato papel nos NFc.

Sabe-se que os fibroblastos estão envolvidos no processo de cicatrização e fibrose, assim como participam da regeneração dos nervos em conjunto com as células de Schwann e os macrófagos. No entanto, os fibroblastos ativados nos NFc parecem ser diferentes daqueles inflamatórios e cicatriciais (Observação pessoal: ao contrário, o processo de cicatrização nas pessoas com NF1 parece deficiente, dando origem a cicatrizes mais flácidas e não conheço casos de pessoas com NF1 com queloide em nossa experiência com mais de 1200 famílias com NF1).

É importante lembrar que o grupo de cientistas da força tarefa ainda está procurando saber se a célula que dá origem ao NFc é somente uma célula de Schwann da terminação nervosa ou se o NFc poderia ter origem numa célula precursora embrionária da pele ou células, como os melanócitos.

Modelo atual para o desenvolvimento dos neurofibromas

Figura que apresenta o possível mecanismo da formação dos neurofibromas plexiformes em modelos animais, talvez aplicável aos NFc humanos.

As células de Schwann (responsáveis pela regeneração e pela camada isolante que envolve os nervos) precisam do estímulo dos nervos para crescerem e se multiplicarem. Algum fator produzido pelo nervo (para a reparação de uma lesão, por exemplo) ativa a célula de Schwann [que já teria sofrido a segunda mutação (Nf1-/-) ] e ela, ao crescer, libera fatores de célula tronco que estimulam os mastócitos, os quais, por sua vez, estimulam de volta o crescimento da própria célula de Schwann. Os mastócitos também produzem o fator de crescimento tumoral (TGF-beta) que ativa o crescimento dos fibroblastos, os quais produzem proteínas da matriz celular (colágeno e muco). Estas proteínas podem estimular as células de Schwann e os próprios fibroblastos a crescerem. O resultado geral é a formação do neurofibroma cutâneo, que é composto por um excesso de células de Schwann, mastócitos, fibroblastos desorganizados e abundante quantidade de proteínas na matriz celular.

Outras células podem estar presentes nos NFc, como pericitos e adipócitos, mas seu papel ainda é desconhecido. Outras podem ser encontradas nas bordas do NFc, como melanócitos, ceratinócitos, glândulas sebáceas e écrinas, folículo piloso), mas não dentro do neurofibroma.

Na próxima semana continuamos com informações sobre o aparecimento dos primeiros NFc.

 

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Parte 2 – Aparência dos neurofibromas cutâneos

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Segunda parte do texto adaptado para a página da AMANF  da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

Um grupo de cientistas e associações de neurofibromatose (VER AQUI ) vem trabalhando para a unificação internacional da definição científica dos neurofibromas cutâneos (NFc). Alguns conhecimentos já possuem consenso:

  1. Cerca de 99% das pessoas com NF1 apresentam NFc e eles crescem ao longo dos anos.
  2. Os NFc são tumores histologicamente benignos (Grau I WHO (ver aqui), compostos de vários tipos diferentes de células, incluindo células de Schwann, fibroblastos, células imunitárias (como mastócitos e macrófagos) e outros elementos dos nervos.
  3. Os NFc são localizados na pele, aqui compreendida como a derme e a epiderme (ver figura acima), não encapsulados, não se transformam em tumores malignos e não apresentam associação evidente com nervos mielinizados.
  4. Os NFc devem ser diferenciados dos neurofibromas que se desenvolvem profundamente e atingem a pele, como neurofibromas difusos e os plexiformes.

Uma pessoa com NF1 pode apresentar um ou mais das formas de NFc relacionadas abaixo (Figura acima).

Nascente/Latente

O NFc latente (ou nascente) não é visível a olho nu e apenas pode ser detectado por técnicas especiais, como Ultrassom de Alta Resolução ou Tomografia de Coerência Óptica.

Plano

Os NFc planos são visíveis e se caracterizam por discreta elevação da pele. A superfície pode parecer mais fina e um pouco pálida comparada com a pele ao redor, ou pode haver aumento da pigmentação e pelos (cerdas). Os NFc planos variam entre 0,5 a 12 milímetros.

Séssil

Os NFc sésseis são elevados em comparação com a pele adjacente e geralmente apresentam um cume. A sua altura pode atingir de 8 a 10 milímetros. A superfície e textura são as mesmas do NFc plano. Pode haver uma coloração mais avermelhada e podem existir pelos. Tipicamente, seu tamanho oscila entre 1 e 12 milímetros. Ultrassom e tomografia podem revelar um pouco do NFc abaixo da superfície da pele.

Globular

Os NFc globulares têm uma base na superfície da pele com cerca de 20 a 30 milímetros de diâmetro, com altura semelhante, causando um formato globular. Movendo-se a parte acima da pele, pode-se constatar a presenta do restante do tumor por debaixo.

Pedunculado

Os NFc pedunculados apresentam uma haste de 1 a 3 milímetros que une a parte acima da pele com a parte abaixo da superfície. O diâmetro da parte acima da haste é em torno de 5 a 25 milímetros.

No próximo post veremos como os NFc surgem e crescem ao longo da vida, ou seja, a história natural dos NFc.

 

 

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Adeus ao CNPq

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Depois de 34 anos trabalhando como cientista com Bolsa de Produtividade em Pesquisa do Conselho Nacional de de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), meu pedido de continuidade da bolsa não foi concedido nesta semana.

Apesar desta interrupção acontecer num momento de cortes financeiros governamentais na área da ciência e tecnologia (em decorrência de orientação política que menospreza o papel da ciência no desenvolvimento humano, o que eu lamento profundamente), há outros aspectos desta decisão que merecem algumas palavras.

O lado bom é que é preciso dar lugar aos mais novos para que o conhecimento científico siga adiante. Diz o Steven Pinker que novos paradigmas somente são construídos com a passagem das gerações e por isso a humanidade evolui de funeral em funeral. Neste sentido, vejo com a alegria do dever cumprido as conquistas enormes que estão fazendo aquelas pessoas que orientei no Laboratório de Fisiologia do Exercício da UFMG e no Centro de Referência em Neurofibromatoses e continuam atuando na UFMG e noutras universidades.

Além disso, minha aposentadoria iniciada há oito anos significou o afastamento da sala de aula, que é fonte principal de novos alunos de pós-graduação, reduzindo a participação como orientador formal de mestrandos e doutorandos o que foi considerado relevante para o juízo final sobre meu pedido de renovação da bolsa (ver nota abaixo [i]).

Sabemos que as pesquisas realizadas pelos alunos de pós-graduação são a maioria dos novos conhecimentos a serem publicados. Como consequência, o número de artigos científicos por mim publicados nos últimos anos resultou em cerca de um terço dos artigos publicados anualmente por outros cientistas da área (que são bolsistas do CNPq). Esta minha produtividade reduzida contribuiu para a não concessão da nova bolsa (ver nota abaixo).

Estou citando os artigos publicados porque um dos principais critérios utilizados para a concessão de bolsas continua sendo a produtividade medida em artigos publicados, o que tem recebido críticas internacionais, inclusive de minha parte (ver meu artigo sobre O Tamanduá Olímpico AQUI ). Uma das limitações deste método produtivista de selecionar bolsistas é que ele acaba criando o efeito cíclico de “dar mais àqueles que já muito o têm”, minimizando a análise de mérito do projeto científico, o que pode, eventualmente, desperdiçar projetos inovadores criados por pessoas com pouca publicação anterior.

Por falar em projeto de pesquisa, é paradoxal que o projeto que enviei para o CNPq (mas não foi suficiente para justificar justificar a bolsa) seja um dos mais bonitos (não tenho outro adjetivo) que já ajudei a criar e que está em andamento: o estudo dos possíveis efeitos da dança e do treinamento musical sobre as dificuldades cognitivas de adolescentes com neurofibromatose do tipo 1. Um projeto que contém em si os diversos aprendizados que tive ao longo das quatro décadas dedicadas à ciência.

Como consequência direta do encerramento da Bolsa, a partir de agora deixo de receber a quantia de mil reais por mês para investir em projetos de pesquisa. Estou mencionando a quantia porque, apesar de irrisória comparada às verbas de cientistas de outros países na mesma área, ela foi importante para alguns projetos inovadores que conseguimos realizar. Apenas para citar alguns dos últimos resultados de nossas pesquisas, publicamos oito fenótipos inéditos nas pessoas com neurofibromatose (menor força muscular, menor tolerância à fadiga, desordem do processamento auditivo, amusia, superposição dos dedos na deleção do gene, neuropatia autonômica, padrão nutricional especial, menor sensibilidade à insulina) e criamos uma gaiola especial para animais de laboratório que permite graduar o exercício sincronizado à obtenção de alimentos.

Apesar da maior escassez de recursos, seguiremos adiante com os projetos atuais, se possível com recursos obtidos de outras fontes, entre elas a Associação Mineira de Apoio às Pessoas Com Neurofibromatoses (AMANF).

Portanto, é com tranquilidade que recebo o encerramento das minhas atividades como pesquisador do CNPq, porque continuo sendo cientista. Aliás, nunca minha vida profissional foi tão gratificante como tem sido nos últimos anos, ao conseguir transformar o conhecimento científico adquirido em atendimento médico e informações compreensíveis para as famílias de pessoas com neurofibromatoses (como este blog). Chego a pensar que talvez a minha verdadeira vocação seja a divulgação científica, se, de fato, existe algo chamado vocação ou se apenas somos levados pelas casualidades da vida enquanto justificamos a posteriori os passos dados.

É preciso reafirmar que a aposentadoria não é um privilégio, como sustentam os pensadores econômicos hegemônicos em nosso país, mas um direito adquirido porque a idade cobra a sua conta, reduzindo nossa saúde e disposição para tarefas que enfrentávamos incansavelmente, mas que se tornam cada vez mais exaustivas. Por isso, merecemos menos reuniões, menos relatórios, menos pareceres, menos burocracia, menos horários determinados pelos outros. Merecemos viver mais.

Agradeço à querida companheira Thalma, cuja visão crítica sempre foi importante para os projetos de pesquisa que compartilho com ela e que tem sido conselheira nas questões de foro íntimo que permeiam a vida de um cientista.

Agradeço aos amigos que foram colaboradores permanentes nestes 34 anos como Bolsista do CNPq, os colegas Nilo Rezende Viana Lima, Emerson Silami Garcia e Nilton Alves de Rezende.

Sou grato também a todas as pessoas que confiaram em se submeter à minha orientação acadêmica. Relembro algumas delas que contribuíram de forma especial para minha evolução científica: Ana Carolina Vimieiro Gomes, Ivana Alice Teixeira Fonseca, Christiano Antônio Machado Moreira, Juliana Ferreira de Souza e Luciana Gonçalves Madeira.

Aos orientandos atuais, que estão desenvolvendo seus projetos científicos para o melhor conhecimento das neurofibromatoses, Vanessa Waisberg, Bruno Cezar Lage Cota e Sara de Castro Oliveira, prometo continuar animado com o futuro.

Dr Lor

Janeiro 2019

[i] Parecer final disponível no CNPq: Projeto promissor que se encaixa dentro da linha do pesquisador e adiciona um grau de inovação à pesquisa em andamento. Capacidade de formação de recursos humanos inconteste; contudo, aparentemente sua última formação de DO ocorreu em 2014 (com 3 DO em andamento). Professor encontra-se aposentado, atuando como voluntário no laboratório da sua instituição. Coordena centro de referência na área e preside associação de apoio a pacientes com condição rara. Produção científica restrita nos últimos anos.

 

 

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Parte 1 – O que são os neurofibromas cutâneos?

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Texto adaptado para a página da AMANF a partir da edição especial da Neurology por Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e Sara de Castro Oliveira.

O primeiro passo para encontrarmos o tratamento para os neurofibromas cutâneos (NFc) é compreender a sua estrutura, o que os forma e quais são os diferentes tipos de neurofibromas: os cutâneos, os subcutâneos difusos e nodulares e os plexiformes.

Todos os neurofibromas são tumores compostos por uma mistura de células de diferentes origens: células de Schwann (neoplásicas), mastócitos, fibroblastos, células perineurais, células dos anexos da pele (folículos pilosos, glândulas sebáceas e sudoríparas) e ocasionalmente células de gordura (adipócitos) (ver Figura 1).

Estas células estão envolvidas por proteínas chamadas de colágeno e muco que são abundantes (estroma mixoide).

Os neurofibromas cutâneos (NFc) são semelhantes aos demais neurofibromas do restante do corpo, pois sua composição de células é a mesma. Assim, para sabermos se um neurofibroma é cutâneo é preciso que na biópsia haja uma pequena margem de pele associada.

Estudos com histoquímica e microscopia eletrônica revelam a presença de células de Schwann 100+, EMA+, células perineurais, mastócitos, linfócitos, fibroblastos CD34+, assim como elementos dos axônios. Os NFc pigmentados podem apresentar células melanocíticas.

Ainda há dúvidas sobre qual seria a célula inicial, ou seja, aquela que dá origem ao neurofibroma cutâneo (NFc), podendo ser a célula de Schwann ou uma célula precursora derivada da pele nas proximidades dos folículos pilosos.

Uma hipótese interessante é de que cada célula de origem nas diversas manifestações clínicas nas pessoas com NF1 teria tolerâncias diferentes à falta da neurofibromina. Assim, o melanócito teria maior tolerância à falta da neurofibromina, o que causaria as manchas café com leite; a célula precursora dos NFc teria uma tolerância intermediária, resultando nos neurofibromas cutâneos; as células de Schwann teriam pouca tolerância à falta de neurofibromina, o que resultaria nos neurofibromas plexiformes.

Diferenças entre NFc e outros neurofibromas

Já foram apresentadas muitas classificações dos tipos de neurofibromas propostas por diversos especialistas (ver Tabela 1 na página S7 do artigo  AQUI ), mas elas são contraditórias entre si, o que dificulta a transferência de conhecimento entre os diferentes cientistas clínicos e de laboratório.

À primeira vista, parece haver uma continuidade entre os diversos neurofibromas nas pessoas com NF1.

Esta continuidade ocorreria desde os neurofibromas cutâneos (NFc) (limitados à pele – epiderme e derme – que se movem junto com a pele ver figura abaixo), passando pelos neurofibromas subcutâneos (localizados na hipoderme – sobre os quais a pele se move), até os neurofibromas plexiformes (lesões profundas envolvendo muitos tecidos e feixes de nervos) (ver imagens: AQUI ).

No entanto, esta continuidade pode ser apenas aparente, pois os neurofibromas são diferentes entre si na sua origem, ou seja, no momento em que aparecem durante a vida e na sua estrutura anatômica (ver as diferenças entre os neurofibromas, segundo o Dr. Riccardi: AQUI).

Por exemplo, os NFc são clinicamente muito diferentes dos plexiformes: os NFc se restringem à derme e à epiderme, se tornam aparentes a partir da puberdade, crescem ao longo de toda a vida e nunca se tornam malignos; os plexiformes, ao contrário, estão presentes desde o nascimento, atingem diversos tecidos, crescem durante a infância e puberdade e podem se transformar em tumores malignos da bainha do nervo periférico.

Portanto, uma classificação racional dos neurofibromas precisa levar em conta todos os aspectos relacionados com seu aparecimento e evolução, como:

  • Aparência clínica e achados histológicos: padrão de crescimento (localizado, difuso ou infiltrativo);
  • Relação com os nervos: intraneural ou extraneural;
  • Localização anatômica: cutâneos ou subcutâneos.

A partir destes critérios chegou-se a uma subdivisão dos neurofibromas que está sendo proposta internacionalmente e vem sendo testada cientificamente:

  1. Neurofibromas cutâneos (geralmente são isolados, discretos, pequenos e envolvem apenas a derme e a epiderme); neste grupo se encontram as variantes clínicas dos NFc: os nascentes, os planos, os sésseis, os globosos e os pedunculados (ver Figura 2)
  2. Neurofibromas extensos (geralmente são difusos, grandes, envolvem diversos tecidos e podem apresentar ou não formas celulares atípicas); neste grupo se encontram as variantes histológicas dos NF: os difusos com ou sem diferenciação celular evidente, os difusos associados a plexiformes e os plexiformes intraneurais.

Nesta série de posts daremos atenção apenas aos neurofibromas cutâneos (NFc).

No próximo post (Parte 2) veremos quais são os tipos de neurofibromas cutâneos.

 

 

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UNIMED BH comenta nosso trabalho

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É com grande satisfação que recebemos a nota publicada ontem pela UNIMED BH sobre o trabalho que estamos desenvolvendo no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais e nesta página. Ver a notícia completa aqui.

O resumo do trabalho comentado pela UNIMED BH pode ser visto abaixo.

 

Resumo do Tema Livre apresentado no Congresso Mundial de Neurofibromatoses em Paris 2018

Título: O que as pessoas com NF procuram? – Análise de cerca de 250 mil visitantes a um blog de informações médicas.

Autores:

Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues (1, 6)

Juliano Junio Viana (2)

Luiz Otávio Fernandino Tinoco (3)

Nikolas Mata-Machado (4)

Rogério Lima Barbosa (5)

Bruno Cezar Lage Cota (1, 6)

Juliana Ferreira de Souza (6)

Nilton Alves de Rezende (1, 6)

Instituições participantes

1 Presidente da Associação Mineira de Apoio às Pessoas com Neurofibromatoses – AMANF – Rua Roberto Lúcio Aroeira 40, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, CEP 31710-570. amanf.org.br

2 Cientista da Computação na Empresa Kunumi – BHTEC – Rua Professor José Vieira de Mendonça, 770 – sala 208 – Engenho Nogueira, Belo Horizonte – MG, 31310-260. http://kunumi.ai/

3 Presidente da Argument – Empresa de Comércio Exterior e Tecnologia da Informação – Avenida Cristiano Machado 640, sala 601, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil. (https://www.argumentcomercioexterior.com.br/)

4 Neurologista pediatra na Universidade de Illinois, em Chicago, nos Estados Unidos.

5 Doutorando em Sociologia na Universidade de Coimbra, Portugal.

6 Médicos do Centro de Referência em Neurofibromatoses (CRNF) do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – Alameda Álvaro Celso 55, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brasil, CEP 30150-260. E-mail: loc@gmail.com

 

Introdução

A busca por informações médicas na internet é um comportamento comum, especialmente para pessoas com doenças raras, que pode auxiliar na identificação de profissionais da saúde, tratamentos e recursos terapêuticos. As neurofibromatoses são doenças raras, com grande diversidade de sinais, sintomas e complexidade clínica, e por isso dispõem de poucas pessoas com conhecimento adequado para o seu diagnóstico e acompanhamento. Diante disso, a AMANF e o CRNF criaram um blog denominado “Neurofibromatoses – Dr LOR” (https://amanf.org.br/blog/) para oferecer regularmente informações médicas baseadas em evidências científicas e responder perguntas dos usuários. O blog está ativo desde 2015 e tem recebido cerca de 15 mil visitantes por mês e esta análise pretende avaliar os 30 meses iniciais (de 8/5/2015 a 7/11/2017) da sua existência.

Objetivo

Foram analisadas 262.679 sessões de visita, por meio do sistema de análise do Blogger, para identificar quais os temas mais procurados entre os 405 temas publicados, assim como algumas características e perfil dos usuários.

Uma sessão corresponde ao conjunto de ações que o visitante realiza dentro de um site ou blog. Usuário corresponde a pessoas únicas que geraram as sessões.

Os posts foram publicados na língua portuguesa e alguns deles foram traduzidos por um de nós (4) para o inglês e reproduzidos no site da associação NF Midwest[1].

 

Resultados

A maioria das visitas foi realizada por pessoas localizadas no Brasil (83%), utilizando a língua portuguesa (92%) e a partir de smartphones (54%). As cidades mais frequentes de onde surgiram os acessos foram: São Paulo (10,8%), Belo Horizonte (9,7%) e Rio de Janeiro (5,8%), que estão entre as mais populosas do país.

Os temas mais procurados foram informações sobre Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1 – OMIM #162200), especialmente sobre o diagnóstico da doença (50,9%) e expectativa de vida (20,3%). Outros temas que despertaram interesse estão apresentados no Gráfico 1.

Discussão

 Os dados sugerem que a busca por informações sobre a NF1 seja uma necessidade básica das famílias com pessoas acometidas pela doença, porque se trata de uma doença relativamente rara (1:3000), o que dificulta o conhecimento das várias manifestações clínicas e complexidade da doença pelos profissionais da saúde e educação.

Além disso, as cerca de 250 mil visitas constituem um número maior do que a população estimada de pessoas com NF1 no Brasil (cerca de 80 mil). Considerando que 63% das casas no Brasil[2] têm acesso à internet, podemos supor que muitas pessoas visitaram o blog mais de uma vez, mantendo-se a taxa de 31,9% de retornos ao longo dos meses.

Outro achado, que reforça a carência de informação sobre a NF1 entre os profissionais de saúde, foi a busca por informações sobre diagnóstico (50,9%), especificamente sobre manchas café com leite, que são os sinais mais comuns e precoces da NF1. Ao contrário do que se imaginava, a busca por informações sobre tratamentos (3,9%) foi relativamente pequena, o que merece novas análises.

Os meios de acesso utilizados foram predominantemente Android (44%) e IOS (10%), ou seja, metade das pessoas usaram celulares para acessar o site. Este dado nos fez reformular a apresentação e a lógica do blog, inserindo-o na página oficial da AMANF.

A duração média das visitas foi de 3 minutos e este tempo sugere três possibilidades:

  1. Baixo interesse despertado pela maioria dos temas publicados, fazendo com que as pessoas tenham permanecido pouco tempo na página, o suficiente apenas para a leitura do título ou das primeiras linhas.
  2. Pouca profundidade na leitura da maioria dos temas, porque grande parte deles necessitaria de mais tempo para serem compreendidos adequadamente.
  3. Inadequação da linguagem do blog ao nível de instrução formal dos internautas, fazendo com que tenham desistido de ler na íntegra a maioria dos temas.

Este achado mostra a necessidade de revisão da seleção de temas de maior interesse, assim como mais simplificação didática na apresentação inicial do texto, permitindo que o internauta decida se deseja ou não ler o texto completo. Estes recursos já foram implantados na nova plataforma do post na página da AMANF.

Em paralelo ao grande número de acessos, o blog tem recebido manifestações de satisfação por parte dos usuários, que dizem ter encontrado informações científicas e seguras, além do tratamento respeitoso para com as pessoas com neurofibromatoses.

Uma nova análise, por meio do Google Analytics, das visitas realizadas ao blog de setembro de 2017 a janeiro de 2018, quando o blog já estava incorporado na plataforma digital da AMANF, revelou um padrão de comportamento semelhante aos dados desta primeira análise, sugerindo a veracidade do conjunto de dados que dispomos.

Como limitação deste estudo, devemos considerar a existência de mecanismos automáticos de busca na internet, o que nos faz manter cautela quando ao total de acessos considerando também a possibilidade de acesso por robôs. No entanto, as ferramentas que capturam visitantes conseguem distinguir acessos realizados por pessoas daqueles realizados por máquinas.

Conclusão

 A criação de um blog com informações médicas científicas sobre neurofibromatoses atraiu milhares de visitantes, que estavam interessados especialmente no diagnóstico da doença, mas que permaneceram pouco tempo na leitura da maioria dos temas.

Agradecimento: À engenheira Ana de Oliveira Rodrigues pela inspiração e orientação no desenvolvimento inicial do blog.

 

[1] Ver, por exemplo: https://www.nfmidwest.org/blog/spinal-neurofibromas-in-nf1/

[2] Ver https://g1.globo.com/economia/noticia/mais-de-63-dos-domicilios-tem-acesso-a-internet-aponta-ibge.ghtml

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Neurofibromas cutâneos: principal foco no congresso mundial

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O recente Congresso Mundial sobre Neurofibromatoses realizado em novembro de 2018 em Paris teve um foco bastante concentrado na compreensão da formação dos neurofibromas cutâneos (NFc) e no seu tratamento. Recebemos, inclusive, uma edição especial da revista científica Neurology dedicada apenas aos NFc (ver acima a foto da capa da edição e o seu pdf completo AQUI).

Os NFc são considerados pelas pessoas com Neurofibromatose do Tipo 1 (NF1) e seus pais como sua principal preocupação por causa de problema estético e alterações da sensibilidade cutânea.

Especialmente em adultos com NF1, a visibilidade dos NFc está fortemente associada com depressão, estresse psicológico, baixa qualidade de vida, experiência corporal negativa quanto à autoestima e à beleza da aparência.

No entanto, os NFc são relativamente pouco conhecidos cientificamente. Por quê?

Em parte, talvez isto se deva ao fato de não serem tumores fatais ou graves problemas neurológicos, levando os cientistas a darem prioridade aos neurofibromas plexiformes e aos gliomas ópticos, por exemplo.

Por outro lado, para o desenvolvimento de tratamentos efetivos para os NFc precisamos resolver algumas etapas:

  • Chegarmos a uma definição internacional do que são os vários tipos de NFc;
  • Compreendermos como os tipos de NFc se desenvolvem, crescem ou ficam estáveis, a chamada história natural dos NFc;
  • Adotarmos métodos científicos para a medida objetiva dos diferentes tipos de NFc.
  • Para então chegarmos aos estudos científicos que testam medicamentos ou procedimentos para os NFc.

Vamos ver nos próximos dias, quais as propostas discutidas pelos grupos de cientistas que estão encarregados de cada uma destas etapas e desafios em busca de tratamentos para os NFc.

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Novidades do congresso 2 – Multidisciplinaridade em destaque

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Hoje trazemos as impressões sobre o congresso enviadas pelo Professor Marcio Leandro Ribeiro de Souza, Nutricionista, Doutor e Mestre em Saúde do Adulto pela Faculdade de Medicina da UFMG.

A Joint Global Neurofibromatosis Conference, conferência mundial sobre as neurofibromatoses, que aconteceu em novembro de 2018 em Paris, foi o maior evento realizado com pesquisadores sobre a doença. Já tive oportunidade de participar em anos anteriores nos Estados Unidos, mas essa foi diferente, com mais participantes e mais trabalhos científicos apresentados.

Como nutricionista, eu fiquei ainda mais feliz em ver que cada vez mais outras áreas da saúde, além da Medicina, também se destacam no evento, como Fonoaudiologia, Odontologia, Psicologia e, claro, a Nutrição.
Os aspectos nutricionais começaram a ser estudados aqui no Brasil em 2011-2012 por nosso grupo de pesquisa e hoje percebemos que é uma área que passou a receber a atenção de outros pesquisadores. Pude ver trabalho científico testando nutrientes ou alterações dietéticas na doença. Ainda são trabalhos em modelo animal, mas que reforçam que a Nutrição é uma área a ser melhor explorada nas neurofibromatoses, especialmente a NF1, que é a doença que estudei em meu mestrado e doutorado.
Essa conferência teve uma importância ainda maior para mim, pois pude apresentar os resultados finais do meu doutorado. Levei dois trabalhos científicos.
Um deles verificava a associação entre consumo alimentar dos indivíduos com NF1 com as características ósseas, comumente alteradas na doença e também demonstradas na minha pesquisa de doutorado.
O outro trabalho avaliou a taxa metabólica de repouso na NF1 e sua associação com a composição corporal e força muscular. Essa taxa metabólica de repouso corresponde à energia que o nosso corpo gasta para manter as funções vitais, como respiração, circulação, entre outras.
Em nossa pesquisa, encontramos menor força muscular e menor massa magra apendicular na NF1 e, pensando nisso, esperava-se que a taxa metabólica de repouso fosse menor na doença. Porém o que encontramos foi o contrário: maior taxa metabólica de repouso em indivíduos com NF1. Os mecanismos dessa alteração precisam ser estudados daqui para frente.
Mas esse resultado aparentemente contraditório e intrigante chamou a atenção dos pesquisadores da doença de diferentes países, com os quais pude conversar durante a apresentação do trabalho. Além disso, esse trabalho foi selecionado como finalista para concorrer ao prêmio de Melhor Trabalho Clínico da conferência, o que torna esse evento ainda mais especial para mim. Fazer pesquisa no Brasil não é algo simples, pois temos algumas limitações financeiras, mas ter um trabalho brasileiro e de Nutrição dentre os melhores do congresso, é algo para se comemorar.
Foi uma ótima forma de fechar esse ciclo do doutorado. Em breve teremos os artigos científicos publicados sobre esses temas. Esse evento nos mostrou que estamos no caminho certo e que muitas pesquisas ainda precisam ser realizadas sobre Nutrição na Neurofibromatose. Ainda temos muitas dúvidas para serem respondidas.
Abraços a todos.
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Será neste sábado a reunião da AMANF de outubro de 2018

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Será realizada mais uma reunião ordinária da AMANF no próximo sábado, 27 de outubro, de 16 às 18 horas na Faculdade de Medicina, na sala 16. Estão todas e todos convidados.

Como pauta inicial teremos:

  • Festa Anual a ser realizada no último sábado de novembro.
  • Informações sobre nossa participação no primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses em Paris (ver abaixo o resumo).
  • Questão dos Kits de divulgação da AMANF.
  • Discussão sobre a criação do Cartão de Associado da AMANF.
  • Palavra livre, para conversamos sobre assuntos de interesse dos associados.

Lanche de confraternização.

Esperamos todos lá.

Dr. LOR

(Presidente 2017-2019)

 

Profissionais do Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas participarão do primeiro Congresso Mundial em Neurofibromatoses que será realizado em Paris, de 2 a 6 de novembro de 2018.

Os seguintes temas desenvolvidos em nosso Centro de Referência serão apresentados.

  • Novo modelo para a compreensão da redução da força muscular nas pessoas com NF1 – palestra da Dra. Juliana Ferreira de Souza.
  • O que as pessoas procuram na internet sobre NF? – Análise de mais de 250 mil acessos na página da AMANF.
  • Correlações entre o metabolismo de repouso, a força muscular e a composição corporal em pessoas com NF1.
  • Novas correlações entre o sinal do segundo dedo dos pés e a deleção completa do gene NF1.
  • Apresentação de várias pessoas com NF1 e displasia da tíbia com sinal do segundo dedo no membro afetado.
  • Poderia o treinamento musical melhorar as dificuldades cognitivas e sociais de adolescentes com NF1?
  • Apresentação de uma nova técnica cirúrgica para descompressão de neurofibromas cervicais em pessoas com NF1.
  • O gene NF1 nos primeiros seres humanos – análise de um fóssil Cro-Magnon com sinais de NF1.

No retorno do congresso, apresentaremos neste site cada um destes temas e suas discussões e repercussões no Congresso em Paris.

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O crescimento nas pessoas com NF1

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Convidamos a endocrinologista Dra. Sara Castro Oliveira para nos explicar como acontece o crescimento nas crianças e adolescentes com neurofibromatose do tipo 1. Dra. Sara está iniciando o seu mestrado em nosso Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Vejamos o que ela disse. Sua pesquisa será estudar o crescimento ou redução dos neurofibromas cutâneos com o uso de alguns medicamentos.

O crescimento corporal é um processo complexo e influenciado por diversos fatores que interagem não apenas para determinar a estatura final alcançada (que chamamos geralmente de altura), mas também o ritmo e o momento do crescimento. Muitas pesquisas tentam desvendar as complexidades hormonais e genéticas que explicam o crescimento normal e aqueles fora dos padrões.

Crianças com NF1 frequentemente apresentam alterações do crescimento e é importante ressaltar que nem sempre é possível identificar a causa deste crescimento inadequado na NF1.

Em certos casos algumas causas parecem estar envolvidas com o menor crescimento na NF1: deficiência de hormônio do crescimento (GH), tumores cerebrais, cirurgia ou radioterapia para tais tumores, escoliose, outros problemas esqueléticos que podem interferir com o desenvolvimento normal dos ossos e uso de algumas medicações como metilfenidato para déficit de atenção.

Por exemplo, um estudo com 89 pacientes com NF1 mostrou que 25% dos pacientes tinha estatura abaixo do esperado apesar de todos os exames serem normais. Esse fato sugere que existe um retardo do crescimento que está associado a doença em si, e para o qual até o momento não existe explicação.

Cerca 15% das crianças com NF1 apresentam tumores chamados de gliomas, que envolvem as vias ópticas e podem acometer a uma região do cérebro chamada hipotálamo. Esses tumores não são específicos da NF1, mas nas pessoas com NF1 apresentam um comportamento benigno e não progressivo. Na maioria das vezes, são assintomáticos e não requerem intervenção.

Em algumas pessoas com NF1, os gliomas são acompanhados de alterações hormonais que interferem com o crescimento reduzindo-o (deficiência do GH) ocasionando baixa estatura, ou acelerando-o (excesso de GH e puberdade precoce central).

Vejamos cada uma dessas alterações com mais detalhes:

 

Deficiência de GH

 

A deficiência de hormônio do crescimento é mais comum em indivíduos com NF1 em relação a população geral, embora não se saiba a incidência exata. A causa da deficiência também não é clara, mas parece estar relacionada a presença de tumores intracranianos, embora haja também casos de deficiência sem a coexistência de tumores. A deficiência desse hormônio pode levar a um grande atraso no crescimento.

É possível repor o GH, mas há uma grande preocupação de que a reposição do GH nas crianças com NF1 possa aumentar adicionalmente o risco de crescimento de tumores. Dados de acompanhamento de 102 crianças com NF1 e deficiência de GH que receberam tratamento mostrou alguma resposta em relação ao crescimento, mas menor do que a resposta que ocorre em crianças com deficiência de GH sem NF1.

Após cerca de dois anos de tratamento, 5 desses 102 pacientes tratados apresentaram reaparecimento de um tumor cerebral existente previamente ou desenvolveram um segundo tumor, taxa considerada similar a pacientes com NF1 que não foram tratados com GH. Apesar desses dados tranquilizadores em relação ao aparecimento de tumores, ainda precisamos de estudos de melhor qualidade sobre a eficácia e a segurança da reposição de GH em pacientes com NF1. Até o momento, a reposição desse hormônio é recomendada apenas em situações de pesquisa clínica (VER AQUI).

 

Excesso de GH

 

Embora muito mais raro, o excesso de GH ou gigantismo também pode ocorrer em pessoas com NF1. Essa produção excessiva de GH na NF1 está associada ao glioma de vias ópticas, é uma condição pouquíssimo frequente e pode trazer várias consequências como estatura acima do esperado, ganho excessivo de peso, hipertensão e alterações de glicose.

Desconfiamos da sua ocorrência quando observamos crescimento acima do esperado para a idade e padrão familiar. Diante da suspeita, exames de laboratórios, como a dosagem de IGF1 (substância produzida pelo fígado sob a ação do GH) e do GH após ingestão de um açúcar chamado dextrosol podem confirmar o diagnóstico.

Não sabemos exatamente o que leva à produção excessiva do GH em pessoas com glioma de vias ópticas na NF1. Sabemos apenas que a produção de GH não é feita pelo tumor em si. A suspeita principal é que o tumor, de alguma maneira, interfira com a regulação a parte do cérebro chamada hipotálamo e da glândula hipófise e essa passa, consequentemente, a secretar excesso de GH.

Uma das principais preocupações com o excesso de GH em pessoas com NF1 é o risco aumentado de tumores benignos e malignos. Acredita-se que a produção excessiva de GH possa aumentar ainda mais esse risco, contribuindo inclusive para o crescimento do próprio glioma. Dessa forma, apesar não sabermos ainda o tratamento ideal para esses casos, a recomendação é usar medicações para reduzir a secreção de GH. O tempo de tratamento deve ser individualizado para cada paciente, pois muitos apresentam melhora do quadro de gigantismo com o passar do tempo (VER AQUI).

 

Puberdade precoce central

 

Outra condição relacionada à NF1 que pode levar a alteração do crescimento e da estatura final é a puberdade precoce central. Ela é a disfunção hormonal mais comum na NF1 em crianças, com prevalência em torno de 3%. Geralmente está associada a glioma de vias ópticas.

As mudanças mais visíveis durante a puberdade são o aumento da velocidade de crescimento e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, como aumento de mamas em meninas e aumento dos testículos em meninos. Quando essas alterações ocorrem antes de 8 anos nas meninas e antes dos 9 anos nos meninos, devemos ficar atentos para a possibilidade de puberdade precoce. Exames para avaliação dos hormônios da puberdade e do grau de maturação dos ossos da mão e punho auxiliam no diagnóstico.

Apesar de crescerem muito inicialmente, as crianças com puberdade precoce tendem a ser mais baixas quando adultas. Isso porque os hormônios sexuais levam a uma rápida maturação dos ossos e a criança interrompe o crescimento. Dessa forma, o diagnóstico e o tratamento devem ser feitos o mais rápido possível para que seja eficaz e evite a baixa estatura (VER AQUI ).

 

Conclusão

Podemos concluir que acompanhar o crescimento e o desenvolvimento da criança com NF1 é muito importante porque algumas das condições que resultam em alterações da estatura trazem repercussões sobre a saúde e podem ser tratadas.

 

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