Recebemos nesta semana um artigo científico que procurou saber se os inibidores MEK, como selumetinibe e mirdametinibe, podem ser úteis ou não no tratamento de gliomas ópticos sintomáticos em crianças com NF1.
Vejamos o estudo.
Título: Selumetinibe como terapia-alvo em gliomas pediátricos progressivos de baixo grau – Série de casos (pLGG) (ver aqui artigo completo em inglês).
Sabe-se que os gliomas da via óptica ocorrem em 15% a 20% das crianças com neurofibromatose tipo 1 (NF1) e cerca de 1 em cada 3 deles pode causar sintomas, como baixa acuidade visual e/ou puberdade precoce.
Quando não produzem sintomas, os gliomas ópticos nas crianças com NF1 podem ser acompanhados clinicamente sem intervenções medicamentosas nem cirúrgicas, mas quando produzem sintomas o tratamento padrão atual baseia-se na quimioterapia, mais comumente com carboplatina e vincristina.
Esses medicamentos podem controlar o tumor em parte das crianças com glioma óptico na NF1 (ver aqui quando indicar a quimioterapia ), mas estão associados a toxicidade significativa e geralmente não restauram a função visual.
Nos últimos anos, os inibidores MEK (drogas que inibem a multiplicação celular, como o selumetinibe e o mirdametinibe), têm sido usados em neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis na NF1.
Imaginando que o mecanismo de crescimento dos gliomas seja parecido com o do crescimento dos neurofibromas, um grupo de médicas e médicos decidiu avaliar a eficácia e a segurança do selumetinibe em crianças com gliomas ópticos progressivos associados à NF1, avaliando os resultados radiológicos e visuais com o uso da droga.
Eles revisaram três pacientes pediátricos com NF1 e gliomas da via óptica progressivos, que foram tratados com selumetinibe na dose de 25 mg/m² / dia. Em um caso, o selumetinibe foi iniciado como segunda linha de tratamento após o tumor continuar a crescer depois da quimioterapia tradicional. Nas outras duas crianças, o selumetinibe foi administrado como tratamento inicial. A resposta tumoral foi avaliada por ressonância magnética e a função visual por meio de avaliações oftalmológicas seriadas.
Segundo os autores, os resultados apresentados mostraram que os pacientes apresentaram redução ou estabilização radiológica do tumor, com melhorias clinicamente significativas na acuidade visual. Uma criança obteve recuperação visual quase completa. Mais uma vez, segundo os autores, o tratamento foi bem tolerado: os eventos adversos foram leves, predominantemente dermatológicos e não foram observadas toxicidades sistêmicas graves.
Os autores então concluíram que “estes casos preliminares sugerem que o selumetinibe pode ser uma opção terapêutica segura e eficaz para gliomas da via óptica relacionados à NF1, oferecendo controle tumoral significativo com um perfil de toxicidade favorável em comparação à quimioterapia. Além da estabilização, seu potencial para restaurar a função visual representa um grande avanço, reforçando o papel potencial da inibição de MEK como estratégia de tratamento de primeira e segunda linha”.
Comentário nosso
Vejamos a seguir como interpretamos os casos relatados:
Caso 1: uma menina de dez anos que antes do selumetinibe apresentava perda grave da visão no olho direito e continuou na mesma situação depois do tratamento. O olho esquerdo não foi afetado pelo tratamento (ver figuras e dados apresentados no artigo). Portanto, apesar dos efeitos colaterais (feridas na boca e eczema na pele), o tratamento reduziu levemente o tamanho do glioma, mas não trouxe benefícios para a criança.
Caso 2: uma menina de 5 anos, que apresentou redução da acuidade visual em ambos os olhos (10/10 passou para 5/10) antes do tratamento e que depois normalizou a visão (10/10 em ambos os olhos). O glioma reduziu levemente de tamanho, mas não se falou de efeitos colaterais e não podemos garantir se a melhora da visão ocorreu espontaneamente ou por causa do tratamento.
Caso 3: um menino de 6 anos, que apresentava redução da acuidade visual (2/10 no olho direito e 4/10 no olho esquerdo) que melhorou a visão depois de 18 meses de tratamento (7/10 no direito e 9/10 no esquerdo, sem redução no tamanho do glioma. Os efeitos colaterais foram pele seca e descoloramento do cabelo.
Em resumo, a visão melhorou em duas das crianças e não se alterou na terceira, mas não houve relação com o tamanho do glioma, como está mostrado no quadro abaixo:
| Criança | Visão | Tamanho do glioma |
| 1 | Perda inalterada | Redução leve |
| 2 | Melhora | Redução leve |
| 3 | Melhora parcial | Inalterado |
Portanto, não percebemos uma relação segura entre causa (tratamento) e efeito (mudança visual e tamanho do tumor).
Em conclusão, nossa impressão é de que o impacto clínico deste estudo é bastante limitado, pois foram apenas 3 crianças observadas e isto não nos permite ainda obter conclusões seguras que sejam aplicadas à maioria da população com NF1 e glioma óptico sintomático.
Por isso, precisamos de dados rigorosos de ensaios clínicos mais bem controlados com inibidores MEK:
- Realizados com número maior de crianças com NF1 e glioma sintomático (baixa visão ou puberdade precoce)
- E comparando crianças usando inibidor MEK com outras que sejam apenas observadas clinicamente (grupo controle).
Esperamos que estes estudos sejam realizados o mais breve possível para que possamos indicar ou não estes medicamentos inibidores MEK com segurança nos gliomas ópticos sintomáticos nas crianças com NF1.
Agradecemos a leitura prévia deste texto pelo oftalmologista Dr. Samuel Magalhães, que também nos enviou artigo científico de 2016 sobre o uso de outro quimioterápico (Vinblastina) no tratamento de gliomas óptícos (inclusive em crianças com NF1): https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.68.1585
G.M.S.O. de Florianópolis pergunta: “Tenho NF1 e entrei na menopausa, estou com muito calorão, depressão e outros problemas. Já retirei o útero por causa de miomas. A médica receitou um medicamento à base de estrógeno. Ouvi dizer que hormônios aumentam os neurofibromas. Posso usar?”
Agradecemos sua pergunta, pois ela pode ser útil a outras mulheres com NF1.
O tratamento atual mais eficaz para os sintomas da menopausa é a terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado ou combinado com progesterona. Além disso outros tratamentos não hormonais podem ser úteis (ver aqui).
Infelizmente, ainda não conhecemos estudos científicos específicos para mulheres com NF1 que tenham analisado o efeito da terapia de reposição hormonal sobre o crescimento dos neurofibromas.
Apesar da falta de estudos sobre a menopausa especificamente, algumas informações sugerem que os níveis dos hormônios femininos parecem não afetar o crescimento dos neurofibromas.
Por exemplo, as alterações hormonais da puberdade não aceleraram o crescimento do neurofibroma plexiforme em um estudo prospectivo (ver aqui).
Outro estudo baseado em ressonância magnética não encontrou diferença significativa nas taxas de crescimento de neurofibromas plexiformes ou cutâneos em gestantes com NF1 (ver aqui).
E a progesterona?
Por outro lado, algumas pesquisas sugerem um risco com medicamentos contendo progesterona (ver abaixo as explicações científicas).
Um estudo com 59 mulheres com NF1 que utilizavam contraceptivos hormonais (ver aqui) revelou que as preparações orais de estrogênio-progesterona ou de progesterona pura não estimularam o crescimento de neurofibromas na grande maioria (91%) dos casos. No entanto, duas pacientes que receberam contraceptivos de depósito com altas doses de progesterona sintética relataram crescimento tumoral significativo.
Por isso, o guia da associação norte-americana de genética clínica informa que os contraceptivos orais não parecem afetar o crescimento dos neurofibromas, mas a progesterona em altas doses exige cautela (ver aqui).
Em conclusão
A terapia de reposição hormonal (TRH) padrão na menopausa (que utiliza doses hormonais mais baixas do que os contraceptivos orais ou injetáveis durante a gravidez) provavelmente apresenta um risco teórico baixo, mas não desprezível, de estimular o crescimento de neurofibromas, particularmente por meio da progesterona.
Se a terapia hormonal for considerada, utilizar estrogênio transdérmico em baixa dose (com a menor dose eficaz de progesterona para proteção endometrial, caso o útero esteja intacto) pode ser uma abordagem razoável, embora seja uma extrapolação e não baseada em evidências.
Devem ser discutidas alternativas não hormonais, como medicamentos como a gabapentina e terapia cognitivo-comportamental.
Para a síndrome geniturinária da menopausa, pode-se considerar o uso de estrogênio vaginal em baixa dose ou prasterona intravaginal, visto que a absorção sistêmica é mínima.
É aconselhável um acompanhamento clínico rigoroso da carga de neurofibroma (incluindo atenção ao crescimento rápido ou ao surgimento de novos sintomas) caso seja iniciada a terapia hormonal sistêmica.
No seu caso, cara G., que está usando apenas estrogênio para tratamento da menopausa, os conhecimentos atuais sugerem que não há risco de aumento dos neurofibromas.
Explicações científicas para as diferenças entre estrógeno e progesterona na NF1
Aproximadamente 75% dos neurofibromas expressam receptores de progesterona, enquanto apenas cerca de 5% expressam receptores de estrogênio clássicos. No entanto, 100% dos neurofibromas cutâneos expressam o receptor de estrogênio 1 acoplado à proteína G não clássica (GPER-1), e neurofibromas maiores apresentam maior expressão tanto de PR quanto de GPER-1 (trabalho da pesquisadora brasileira Karin Cunha com a participação do Dr. Riccardi – ver aqui).
In vitro, a progesterona aumenta a proliferação de células de Schwann derivadas de neurofibromas — particularmente aquelas com inativação bialélica de NF1 (NF1−/−), enquanto as células de Schwann normais não são afetadas.
Da mesma forma, o estradiol aumenta a proliferação de células de Schwann NF1−/− em até 99% in vitro.
Em um modelo de xenotransplante, o estrogênio aumentou o crescimento de todos os três xenotransplantes de tumor maligno da bainha do nervo periférico testados e de alguns xenotransplantes de neurofibroma dérmico, embora as respostas tenham sido heterogêneas entre os diferentes tipos de tumor.
Em conclusão, precisamos de mais estudos clínicos que verifiquem o efeito real da reposição hormonal sobre o crescimento dos neurofibromas.
Referências (clique nos links para ver os artigos em inglês)
8 . Efeito da gravidez na dinâmica de crescimento de neurofibromas na neurofibromatose tipo 1. (2020)
9 . Puberdade e crescimento tumoral de neurofibroma plexiforme em pacientes com neurofibromatose tipo I. (2014)
11 . Como lidar com os sintomas da menopausa: perguntas e respostas frequentes. (2023)
12 . Tratamento dos sintomas da menopausa quando a terapia hormonal é contraindicada. (2025)
Pergunta da leitora E.M.L. de Natal, RN: ”Minha filha com 24 anos estava bem até 6 meses atrás quando sentiu uma dor forte na barriga e no pronto atendimento do SUS foi feito ultrassom que suspeitou de tumor. Fizeram ressonância e apareceram tumores nas raízes dos nervos. A dor melhorou , mas a neurologista pediu ressonância completa que mostrou tumores em toda a coluna. Ela disse que é neurofibromatose do tipo 1. Achei a página da AMANF na internet e estou com dúvida. Minha filha tem apenas uma mancha café com leite, não tem sardinhas debaixo do braço, não tem dificuldade de aprendizado e nem neurofibromas cutâneos. Como pode ser NF1?”
Cara E,
Obrigado pela sua pergunta, pois ela poderá ser útil a outras famílias. O que você descreveu junto com o laudo da ressonância que nos enviou, indicam que sua filha apresenta uma forma especial e mais rara da NF1, chamada neurofibromatose espinhal, descrita inicialmente pelo nosso querido e saudoso amigo Dr. Vincent M. Riccardi (1991).
Essa forma espinhal da NF1 se caracteriza pela presença de neurofibromas em TODAS as raízes dos nervos espinhais, de ambos os lados, desde a coluna cervical até a coluna lombossacral. Também pode haver neurofibromas nos nervos periféricos, formando estruturas parecidas com um colar de contas debaixo da pele (ver figura ilustrativa acima).
O diagnóstico da forma espinhal necessita da confirmação de neurofibromas em todas as raízes espinhais por meio da realização da ressonância magnética da coluna vertebral.
A forma espinhal da NF1 ocorre em cerca de 2% de todas as pessoas com NF1, ou seja, é rara. Em nosso ambulatório no Centro de Referência em Neurofibromatoses do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (CRNF), temos diagnosticado a forma espinhal em cerca de 0,5% das pessoas atendidas, talvez porque nossa população realiza menos exames de imagem (como ressonância magnética) da coluna vertebral.
As pessoas com a forma espinhal apresentam menos sinais e sintomas da forma mais comum da NF1, como acontece com sua filha.
Geralmente elas têm poucas manchas café com leite, as quais são maiores, mais claras e de bordas irregulares. Além disso, elas apresentam poucos neurofibromas cutâneos (ou nenhum) e geralmente não têm dificuldades cognitivas ou escolares.
Tudo isso, dificulta e atrasa o diagnóstico de muitas pessoas com a forma espinhal da NF1.
Apesar de ser uma forma mais rara da NF1, compreender seu funcionamento nos ajuda a tratar melhor as pessoas acometidas e a entender a NF1 de um modo geral.
Quais são os sinais e sintomas da forma espinhal da NF1?
A partir de duas revisões científicas sobre a forma espinhal da NF1 (ver aqui a revisão de 2015 com 49 casos e ver aqui a revisão de 2023 com 98 casos), assim como da nossa experiência com dezessete pessoas com a forma espinhal diagnosticada nos últimos dez anos, podemos reconhecer algumas características dessa forma mais rara da NF1, comparada com a forma clássica (ver aqui revisão de 2025):
- Principal: neurofibromas ou espessamentos de TODAS as raízes nervosas espinhais com alargamento dos forames de conjugação vertebrais (ressonância magnética); Às vezes, encontramos espessamento de todos os nervos e não as formações ovaladas típicas dos neurofibromas.
- Painel genético com variante patogênica no gene NF1 (especialmente se for do tipo missense – ver abaixo).
- Neurofibromas subcutâneos nodulares ou profundos nos nervos periféricos (frequentes);
A frequência das demais características da NF1 são apresentadas na Tabela abaixo, na qual comparamos a forma clássica da NF1 com a forma espinhal num estudo italiano e com a nossa experiência no CRNF.
| NF1 | |||
| Clássica | Espinhal | ||
| Características | Friedmann | Ruggieri
49 casos |
CRNF
17 casos |
| História familiar | 50% | 55% | 35% |
| Manchas café com leite | 99% | 67% | 94% |
| Efélides | 85% | 18% | 59% |
| Nódulos de Lisch | 95% | 24% | 25% |
| Alterações da coroide | 90% | # | # |
| Glioma da via óptica | 18% | 10% | 18% |
| Glioma não óptico | 4% | 4% | # |
| Neurofibromas | |||
| Cutâneos | 99% | 24% | 41% |
| Nodulares subcutâneos | 15% | # | 76% |
| Plexiformes (difusos) | 30% | 6% | 0% |
| Tumor maligno | 10% | 6% | 13% |
| Deficiência intelectual | 6% | # | 0% |
| Dificuldades de aprendizagem | 55% | 7% | 0% |
| Problemas de comportamento | 40% | # | 0% |
| Convulsões | 7% | # | 6% |
| Displasia de ossos longos | 2% | rara | 6% |
| Escoliose distrófica | 5% | # | 0% |
| Escoliose não distrófica | 5% | 18% | # |
| Osteoporose | 20% | # | # |
| Hipertensão | 20% | # | 0% |
| Baixa estatura e macrocrania | 50% | raras | 0% |
#: dados não medidos ou não relatados
Em conclusão, a forma espinhal da NF1 é bastante diferente da NF1 clássica.
Quais os sintomas da NF1 espinhal?
Os neurofibromas das raízes espinhais geralmente estão presentes muito cedo na infância, mas podem permanecer sem sintomas até mais tarde na vida (20 a 30 anos) e alguns casos continuam assintomáticos até os cinquenta anos.
Algumas vezes a NF1 na forma espinhal é descoberta por acaso, ao se fazer uma ressonância da coluna por qualquer outro motivo.
Em algumas crianças aparece um neurofibroma nodular solitário periférico debaixo da pele, que chamamos de “sentinela”, o qual pode sugerir a forma espinhal.
Os homens com a forma espinhal costumam apresentar sintomas mais cedo (em torno dos 16 anos) do que as mulheres (em torno dos 26 anos), ao contrário da forma clássica, na qual não há diferença para início dos sintomas entre homens e mulheres.
Os sintomas podem se iniciar em um lado do corpo ou em ambos os lados.
Os principais sintomas são:
- Déficits sensoriais: podem surgir dormência, formigamento, sensibilidade alterada, choques.
- Déficits motores: podem surgir redução ou perda da força (paresia) e da coordenação muscular, que podem progredir para a paralisia.
- Dor do tipo neuropática: pode surgir dor forte e muitas vezes requerer a participação de clínicas especializadas no tratamento da dor (ver aqui mais informações sobre este tipo de dor).
Como evolui a forma espinhal ao longo da vida?
O início dos sintomas varia muito de uma pessoa para outra, em algumas na infância, mas na maioria ocorre em torno da segunda década, mas em outras muito mais tarde na vida.
Uma vez iniciados os sintomas, geralmente eles se agravam com o passar do tempo, mas algumas pessoas podem permanecer assintomáticas durante décadas.
Quais os tratamentos para a forma espinhal?
O reconhecimento da forma espinhal é relativamente recente entre os especialistas e, como ela é mais rara do que a forma clássica, ainda não temos estudos científicos sobre tratamentos direcionados especificamente para a forma espinhal.
Mesmo para a NF1 clássica, por enquanto, não há um tratamento capaz de curar por completo a doença, embora diversos estudos científicos estejam sendo realizados em todo o mundo em busca de tratamentos efetivos e esperamos que eles possam ajudar no tratamento da forma espinhal.
Por enquanto, sugerimos:
- As pessoas assintomáticas com a NF1 espinhal precisam de acompanhamento clínico anual, com as medidas preventivas habituais, com atenção especial para a medida da pressão arterial, prevenção de câncer de mama e possíveis sinais de transformação maligna de algum neurofibroma.
- Quando houver sintomas, tenta-se o tratamento clínico, se possível, com medicamentos para as alterações sensoriais e dor e fisioterapia para o fortalecimento muscular e manutenção da capacidade funcional.
- O tratamento cirúrgico pode ser considerado, mas em geral é muito difícil encontrar um ou alguns neurofibromas que sejam a causa evidente dos sintomas. Os estudos de imagem e a eletroneuromiografia podem ajudar a localizar o neurofibroma responsável pelos sintomas e, se algum for identificado, a neurocirurgia pode ser avaliada.
- Nos casos sintomáticos, nos quais não é possível a cirurgia, deve ser considerada a indicação dos medicamentos inibidores MEK (selumetinibe ou mirdametinibe – ver aqui mais informações sobre esta classe de medicamentos). No entanto, até o momento, desconhecemos qualquer estudo científico com os inibidores MEK especificamente para a forma espinhal da NF1.
Os estudos que conhecemos até o momento analisaram o efeito destes medicamentos em neurofibromas nodulares e difusos (chamados plexiformes) que incluíram pessoas com neurofibromas envolvendo as raízes nervosas espinhais, mas não houve a identificação exata se eram pessoas com a forma espinhal da NF1 ou a forma clássica.
Em conclusão, sabendo que a forma espinhal NF1 é diferente da NF1 clássica, ainda não podemos dizer se as pessoas com a forma espinhal respondem do mesmo jeito ao tratamento com inibidores MEK, por isso precisamos de mais estudos neste sentido.
Temos grande expectativa de que num futuro breve teremos medicamentos eficazes para o tratamento da forma espinhal da NF1.
Equipe médica do CRNF HC UFMG
Abril de 2026