Por menores que sejam os novos conhecimentos científicos, eles nos ajudam um pouco mais a cuidar das pessoas com NF1 e Schwannomatoses!
O último encontro internacional do CTF (Children’s Tumor Foundation) ocorreu nos últimos dias em Denver, no Colorado, com a participação de médicas, médicos e cientistas de várias partes do mundo, inclusive do Brasil. O Dr. Nilton Alves de Rezende representou a equipe do nosso CRNF e a AMANF e em breve ele compartilhará conosco seu relato.
Foram centenas de trabalhos científicos sobre os mais variados assuntos que interessam aos portadores e suas famílias e às equipes médicas que cuidam das pessoas com NF1 e Schwannomatoses.
Resumimos abaixo algumas das informações que foram divulgadas e que chamaram a nossa atenção.
Elas podem ser lidas nos resumos das palestras e pôsteres que foram apresentados durante o evento e que estão à disposição de quem desejar ler (em inglês, clique no link: https://www.ctf.org/wp-content/uploads/2026/06/2026-NF-Conference-Abstract-Book.pdf ).
Se você tiver alguma dúvida sobre os temas, envie-nos sua pergunta: rodrigues.loc@gmail.com
Alguns dos assuntos que destacamos:
Expectativa de vida
- Um estudo realizado na França de 1980 a 2025 mostrou que a redução na expectativa de vida causada pela NF1 é de menos 3,56 anos, ou seja, uma redução menor do que era admitida.
Dificuldades cognitivas e comportamentais que afetam muitas pessoas com NF1 e para as quais ainda não dispomos de tratamentos plenamente eficazes.
- Estudo com 1035 crianças com NF1 mostrou 4 grupos diferentes de dificuldades neuropsicológicas:
- Funcionamento na média (35%)
- Dificuldades predominantemente cognitivas com comportamento funcional típico (32%)
- Dificuldades predominantemente comportamentais com funcionamento cognitivo na média (24%)
- Dificuldades globais (9%)
- Pesquisa mostrou que alteração genética (perda do segundo alelo do gene NF1) nas células gliais do cérebro é mais frequente (40%) em pessoas com NF1 do que nos controles (0%), indicando que mesmo sem formar tumores esta alteração pode contribuir para as disfunções neurológicas.
- Estudos com modelos animais mostraram que a NF1 afeta o sono e o ritmo circadiano e que o transtorno de processamento sensorial está relacionado com a perda da qualidade do sono na NF1.
- Outra pesquisa indicou que múltiplos fatores biossociais (dor, coceira, hiperatividade e sexo masculino) se relacionam com a pior qualidade do sono na NF1 (ver mais informações aqui).
- Estudos da substância branca mostram alterações típicas da NF1 em axônios e dendritos, o que pode explicar as dificuldades cognitivas e comportamentais.
- Estudo experimental para tratamento de dificuldades cognitivas sugeriu possível nova droga via receptores de glutamato.
- Uma pesquisa mostrou que metade das pessoas com NF1 abandona o acompanhamento quando passam da adolescência para a vida adulta.
- Algum grau de doença vascular cerebral em crianças com NF1 foi encontrado em 6% e a Síndrome de Moyamoya em 3%.
Tumor maligno da Bainha do Nervo Periférico (TMBNP) que pode acontecer em cerca de 10 a 15% dos neurofibromas plexiformes, ou seja em 3 a 6% das pessoas com NF1 e que são graves e de difícil tratamento.
- Um estudo mostrou que inibir alguns receptores de dor nas pessoas com TMBNP pode ser um objetivo importante para evitar a própria dor e evitar o crescimento do tumor maligno da bainha do nervo periférico.
- Está sendo testado um novo algoritmo em estudo no Instituto de Saúde Norte-americano para identificar pessoas com NF1 com maior risco de desenvolverem TMBNP.
- Um teste chamado Cell-Free DNA foi recomendado como útil na detecção de casos suspeitos (ver aqui mais informações sobre a “biópsia líquida”).
- Outro relato chama a atenção para a diferença de interpretação do resultado do PET CT realizado em aparelhos diferentes.
Problemas ósseos
- Dieta com L-carnitina e ácido graxo especial diminuiu osteopenia em camundongos com NF1.
- Foi apresentado um estudo com a história natural da escoliose na NF1
Crescimento
- Neurofibromina afeta o crescimento corporal por meio do controle metabólico, causando baixo peso e baixa estatura.
Força muscular
- A neurofibromina é essencial para a função mitocondrial, portanto para a força e resistência muscular, como já havíamos suspeitado em estudo anterior no CRNF (ver aqui).
Dor
- A dor é causada por mecanismos moleculares diferentes nas Schwannomatoses e na NF1
- Trajetória da dor na Schwannomatose Não Relacionada à NF2: Um Estudo Prospectivo, Internacional, Multicêntrico e Observacional mostrou que não houve melhora geral ou piora da intensidade da dor durante o acompanhamento de longo prazo, apesar do uso de medicação. Os sintomas de humor (ou seja, ansiedade e depressão) também permaneceram estáveis ao longo do tempo
Inibidores MEK (selumetinibe, mirdametinibe e outros): foram dezenas de estudos (a maioria patrocinada pelas indústrias de medicamentos) relatando os resultados e dificuldades clínicas no uso de iMEK em diversas partes do mundo. De um modo geral eles reafirmam os resultados já conhecidos de redução de cerca de 23,9% (KOMET) a 30% em cerca da metade das pessoas que usam estes medicamentos quando possuem neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis.
Chamou nossa atenção o uso de iMEK em algumas clínicas para tratar os gliomas ópticos sem que haja evidência científica aprovada (sem bula) por instituições como o FDA e a nossa ANVISA.
Além disso, destacamos alguns trabalhos relacionados com iMEKs:
- Um anti-histamínico (Montelucaste) parece atuar de forma sinérgica com iMEK em estudo de laboratório.
- Selumetinibe relacionou-se com redução da dor (no estudo KOMET) em 62% de quem usou a droga e em 42% de quem usou placebo.
- Estudo comparou a substância branca cerebral de crianças usando iMEK e observou mudanças interpretadas como “melhora” comparadas com as crianças controle.
- Um estudo realizado em Porto Alegre mostrou as dificuldades jurídicas para a obtenção do selumetinibe.
- Novos iMEK (Tunlametinibe, Lumemetinibe e TQ-B3234) foram estudados na China e apresentaram resultados até agora semelhantes ao selumetinibe e ao mirdametinibe.
- Estudo mostrou que a curva de crescimento de uma criança foi afetada favoravelmente pelo uso de iMEK.
- Foi mostrado (ver fotos no arquivo em PDF) que o uso de iMEK causou Síndrome da Cabeça Caída em dois pacientes pediátricos.
Neurofibromas cutâneos, que vem recebendo cada vez mais atenção da comunidade científica internacional.
- Uso de computação (aprendizagem de máquina) para detecção, segmentação e contagem de neurofibromas cutâneos.
- Uso de desoxicolato injetável no tratamento de neurofibromas cutâneos mostrou resultados favoráveis.
Inseminação artificial com seleção de embrião
- Foi relatado o caso de uma criança que nasceu com variante genética patogênica para o gene NF1 diferente da de seu pai, uma vez que esta última havia sido identificada em alguns embriões que não foram implantados. Ou seja, ocorreu uma variante nova, por acaso, e não foi identificada pela clínica de fertilidade. Observamos uma situação semelhante em nosso ambulatório recentemente.
Glioma óptico e retina
- Um estudo mostrou que o menor desenvolvimento do nervo óptico é comum na NF1, de forma independente do glioma, e que não precisaria receber tratamento.
- Anomalias da coroide são altamente prevalentes na NF1 clássica, menos frequentes na NF1 em mosaicismo e ausentes na NF1 espinhal, apresentando uma distribuição dependente do fenótipo. A ausência de anomalias ocorreu exclusivamente em NF1 clássica não grave, sugerindo que a ausência desses achados oculares pode indicar expressão sistêmica mais leve e menor risco oncológico e de TMBNP.
Diabetes
- NF1 confere proteção contra o diabetes tipo 1 e tipo 2, confirmando artigo publicado pelo nosso CRNF alguns anos atrás.
Schwannomatoses
- Na Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (antiga NF2) uma disfunção da mielina precede a perda auditiva e não tem relação com o tamanho do tumor (schwannoma).
- Estudo de 12 anos mostra as relações do gene LZTR1 com outras doenças além da Schwannomatose.
- Um dos cientistas mais famosos na NF2, Garret Evans, sugere o uso de bevacizumabe de forma muito mais ampla do que os consensos parecem recomendar e um estudo de revisão mostrou melhora da audição em 50% das pessoas tratadas.
- Novo estudo usando inteligência artificial para medir os tumores nas Schwannomatoses.
- Uso de smartfones para avaliar a marcha e desequilíbrio em pessoas com NF2.
Veja no PDF completo estes e outros assuntos.
Equipe médica do CRNF e AMANF
Recebemos nesta semana um artigo científico que procurou saber se os inibidores MEK, como selumetinibe e mirdametinibe, podem ser úteis ou não no tratamento de gliomas ópticos sintomáticos em crianças com NF1.
Vejamos o estudo.
Título: Selumetinibe como terapia-alvo em gliomas pediátricos progressivos de baixo grau – Série de casos (pLGG) (ver aqui artigo completo em inglês).
Sabe-se que os gliomas da via óptica ocorrem em 15% a 20% das crianças com neurofibromatose tipo 1 (NF1) e cerca de 1 em cada 3 deles pode causar sintomas, como baixa acuidade visual e/ou puberdade precoce.
Quando não produzem sintomas, os gliomas ópticos nas crianças com NF1 podem ser acompanhados clinicamente sem intervenções medicamentosas nem cirúrgicas, mas quando produzem sintomas o tratamento padrão atual baseia-se na quimioterapia, mais comumente com carboplatina e vincristina.
Esses medicamentos podem controlar o tumor em parte das crianças com glioma óptico na NF1 (ver aqui quando indicar a quimioterapia ), mas estão associados a toxicidade significativa e geralmente não restauram a função visual.
Nos últimos anos, os inibidores MEK (drogas que inibem a multiplicação celular, como o selumetinibe e o mirdametinibe), têm sido usados em neurofibromas plexiformes sintomáticos e inoperáveis na NF1.
Imaginando que o mecanismo de crescimento dos gliomas seja parecido com o do crescimento dos neurofibromas, um grupo de médicas e médicos decidiu avaliar a eficácia e a segurança do selumetinibe em crianças com gliomas ópticos progressivos associados à NF1, avaliando os resultados radiológicos e visuais com o uso da droga.
Eles revisaram três pacientes pediátricos com NF1 e gliomas da via óptica progressivos, que foram tratados com selumetinibe na dose de 25 mg/m² / dia. Em um caso, o selumetinibe foi iniciado como segunda linha de tratamento após o tumor continuar a crescer depois da quimioterapia tradicional. Nas outras duas crianças, o selumetinibe foi administrado como tratamento inicial. A resposta tumoral foi avaliada por ressonância magnética e a função visual por meio de avaliações oftalmológicas seriadas.
Segundo os autores, os resultados apresentados mostraram que os pacientes apresentaram redução ou estabilização radiológica do tumor, com melhorias clinicamente significativas na acuidade visual. Uma criança obteve recuperação visual quase completa. Mais uma vez, segundo os autores, o tratamento foi bem tolerado: os eventos adversos foram leves, predominantemente dermatológicos e não foram observadas toxicidades sistêmicas graves.
Os autores então concluíram que “estes casos preliminares sugerem que o selumetinibe pode ser uma opção terapêutica segura e eficaz para gliomas da via óptica relacionados à NF1, oferecendo controle tumoral significativo com um perfil de toxicidade favorável em comparação à quimioterapia. Além da estabilização, seu potencial para restaurar a função visual representa um grande avanço, reforçando o papel potencial da inibição de MEK como estratégia de tratamento de primeira e segunda linha”.
Comentário nosso
Vejamos a seguir como interpretamos os casos relatados:
Caso 1: uma menina de dez anos que antes do selumetinibe apresentava perda grave da visão no olho direito e continuou na mesma situação depois do tratamento. O olho esquerdo não foi afetado pelo tratamento (ver figuras e dados apresentados no artigo). Portanto, apesar dos efeitos colaterais (feridas na boca e eczema na pele), o tratamento reduziu levemente o tamanho do glioma, mas não trouxe benefícios para a criança.
Caso 2: uma menina de 5 anos, que apresentou redução da acuidade visual em ambos os olhos (10/10 passou para 5/10) antes do tratamento e que depois normalizou a visão (10/10 em ambos os olhos). O glioma reduziu levemente de tamanho, mas não se falou de efeitos colaterais e não podemos garantir se a melhora da visão ocorreu espontaneamente ou por causa do tratamento.
Caso 3: um menino de 6 anos, que apresentava redução da acuidade visual (2/10 no olho direito e 4/10 no olho esquerdo) que melhorou a visão depois de 18 meses de tratamento (7/10 no direito e 9/10 no esquerdo, sem redução no tamanho do glioma. Os efeitos colaterais foram pele seca e descoloramento do cabelo.
Em resumo, a visão melhorou em duas das crianças e não se alterou na terceira, mas não houve relação com o tamanho do glioma, como está mostrado no quadro abaixo:
| Criança | Visão | Tamanho do glioma |
| 1 | Perda inalterada | Redução leve |
| 2 | Melhora | Redução leve |
| 3 | Melhora parcial | Inalterado |
Portanto, não percebemos uma relação segura entre causa (tratamento) e efeito (mudança visual e tamanho do tumor).
Em conclusão, nossa impressão é de que o impacto clínico deste estudo é bastante limitado, pois foram apenas 3 crianças observadas e isto não nos permite ainda obter conclusões seguras que sejam aplicadas à maioria da população com NF1 e glioma óptico sintomático.
Por isso, precisamos de dados rigorosos de ensaios clínicos mais bem controlados com inibidores MEK:
- Realizados com número maior de crianças com NF1 e glioma sintomático (baixa visão ou puberdade precoce)
- E comparando crianças usando inibidor MEK com outras que sejam apenas observadas clinicamente (grupo controle).
Esperamos que estes estudos sejam realizados o mais breve possível para que possamos indicar ou não estes medicamentos inibidores MEK com segurança nos gliomas ópticos sintomáticos nas crianças com NF1.
Agradecemos a leitura prévia deste texto pelo oftalmologista Dr. Samuel Magalhães, que também nos enviou artigo científico de 2016 sobre o uso de outro quimioterápico (Vinblastina) no tratamento de gliomas óptícos (inclusive em crianças com NF1): https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2016.68.1585
G.M.S.O. de Florianópolis pergunta: “Tenho NF1 e entrei na menopausa, estou com muito calorão, depressão e outros problemas. Já retirei o útero por causa de miomas. A médica receitou um medicamento à base de estrógeno. Ouvi dizer que hormônios aumentam os neurofibromas. Posso usar?”
Agradecemos sua pergunta, pois ela pode ser útil a outras mulheres com NF1.
O tratamento atual mais eficaz para os sintomas da menopausa é a terapia de reposição hormonal com estrogênio isolado ou combinado com progesterona. Além disso outros tratamentos não hormonais podem ser úteis (ver aqui).
Infelizmente, ainda não conhecemos estudos científicos específicos para mulheres com NF1 que tenham analisado o efeito da terapia de reposição hormonal sobre o crescimento dos neurofibromas.
Apesar da falta de estudos sobre a menopausa especificamente, algumas informações sugerem que os níveis dos hormônios femininos parecem não afetar o crescimento dos neurofibromas.
Por exemplo, as alterações hormonais da puberdade não aceleraram o crescimento do neurofibroma plexiforme em um estudo prospectivo (ver aqui).
Outro estudo baseado em ressonância magnética não encontrou diferença significativa nas taxas de crescimento de neurofibromas plexiformes ou cutâneos em gestantes com NF1 (ver aqui).
E a progesterona?
Por outro lado, algumas pesquisas sugerem um risco com medicamentos contendo progesterona (ver abaixo as explicações científicas).
Um estudo com 59 mulheres com NF1 que utilizavam contraceptivos hormonais (ver aqui) revelou que as preparações orais de estrogênio-progesterona ou de progesterona pura não estimularam o crescimento de neurofibromas na grande maioria (91%) dos casos. No entanto, duas pacientes que receberam contraceptivos de depósito com altas doses de progesterona sintética relataram crescimento tumoral significativo.
Por isso, o guia da associação norte-americana de genética clínica informa que os contraceptivos orais não parecem afetar o crescimento dos neurofibromas, mas a progesterona em altas doses exige cautela (ver aqui).
Em conclusão
A terapia de reposição hormonal (TRH) padrão na menopausa (que utiliza doses hormonais mais baixas do que os contraceptivos orais ou injetáveis durante a gravidez) provavelmente apresenta um risco teórico baixo, mas não desprezível, de estimular o crescimento de neurofibromas, particularmente por meio da progesterona.
Se a terapia hormonal for considerada, utilizar estrogênio transdérmico em baixa dose (com a menor dose eficaz de progesterona para proteção endometrial, caso o útero esteja intacto) pode ser uma abordagem razoável, embora seja uma extrapolação e não baseada em evidências.
Devem ser discutidas alternativas não hormonais, como medicamentos como a gabapentina e terapia cognitivo-comportamental.
Para a síndrome geniturinária da menopausa, pode-se considerar o uso de estrogênio vaginal em baixa dose ou prasterona intravaginal, visto que a absorção sistêmica é mínima.
É aconselhável um acompanhamento clínico rigoroso da carga de neurofibroma (incluindo atenção ao crescimento rápido ou ao surgimento de novos sintomas) caso seja iniciada a terapia hormonal sistêmica.
No seu caso, cara G., que está usando apenas estrogênio para tratamento da menopausa, os conhecimentos atuais sugerem que não há risco de aumento dos neurofibromas.
Explicações científicas para as diferenças entre estrógeno e progesterona na NF1
Aproximadamente 75% dos neurofibromas expressam receptores de progesterona, enquanto apenas cerca de 5% expressam receptores de estrogênio clássicos. No entanto, 100% dos neurofibromas cutâneos expressam o receptor de estrogênio 1 acoplado à proteína G não clássica (GPER-1), e neurofibromas maiores apresentam maior expressão tanto de PR quanto de GPER-1 (trabalho da pesquisadora brasileira Karin Cunha com a participação do Dr. Riccardi – ver aqui).
In vitro, a progesterona aumenta a proliferação de células de Schwann derivadas de neurofibromas — particularmente aquelas com inativação bialélica de NF1 (NF1−/−), enquanto as células de Schwann normais não são afetadas.
Da mesma forma, o estradiol aumenta a proliferação de células de Schwann NF1−/− em até 99% in vitro.
Em um modelo de xenotransplante, o estrogênio aumentou o crescimento de todos os três xenotransplantes de tumor maligno da bainha do nervo periférico testados e de alguns xenotransplantes de neurofibroma dérmico, embora as respostas tenham sido heterogêneas entre os diferentes tipos de tumor.
Em conclusão, precisamos de mais estudos clínicos que verifiquem o efeito real da reposição hormonal sobre o crescimento dos neurofibromas.
Referências (clique nos links para ver os artigos em inglês)
8 . Efeito da gravidez na dinâmica de crescimento de neurofibromas na neurofibromatose tipo 1. (2020)
9 . Puberdade e crescimento tumoral de neurofibroma plexiforme em pacientes com neurofibromatose tipo I. (2014)
11 . Como lidar com os sintomas da menopausa: perguntas e respostas frequentes. (2023)
12 . Tratamento dos sintomas da menopausa quando a terapia hormonal é contraindicada. (2025)