Relatos da Dra. Juliana Souza e do Dr. Bruno Cota
Sábado (21/06/25)
CTF presta homenagem ao nosso amigo e pioneiro Vincent Riccardi
A homenagem póstuma ao Dr. Vincent M. Riccardi (falecido em 2024 aos 83 anos) foi um momento de grande emoção para todas as pessoas que tiveram a oportunidade de conviver com aquele que, antes de todo mundo, se envolveu profundamente com as pessoas com NF.
Riccardi esteve por duas vezes em nosso CRNF (ver aqui um desses momentos) onde deixou lições de sabedoria e espírito científico. Veja a homenagem da comunidade NF dos Estados Unidos ao Riccardi, com uma fotografia que fiz dele e de sua querida Susan no Parque Lagoa do Nado em Belo Horizonte.
Além de ser um referência internacional, estimulou nossas linhas de pesquisa e nos apoiou internacionalmente.
Vamos continuar nosso trabalho com a mesma dedicação que Riccardi nos ensinou, como uma forma de homenagear esta pessoa que tanto nos inspira.
Riccardi vive em nossos corações e mentes.
Dr. Lor
Os outros assuntos do dia foram comentados pela Dra. Juliana e Dr. Bruno foram: :
- Aula espetacular da Dra. Nancy Ratner sobre neurofibromas
- Preservação da audição nas pessoas com NF2
- Inteligência artificial – usos e limitações nas NF
- Tratamento da transformação maligna dos neurofibromas
- Como medir o volume dos neurofibromas
Confira abaixo nossos resumos
Formação dos neurofibromas, segundo a Dra. Nancy Ratner
Inicialmente, ela mostrou que a perda do segundo alelo do gene NF1 na célula de Schwann dá início aos neurofibromas (que podem ser plexiformes), mas isto não é suficiente para a transformação maligna, pois é preciso a ocorrência de outros fatores.
Em seguida, mostrou a importância dos estudos pré clínicos no avanço na utilização dos inibidos MEK (iMEK) nos estudos clínicos. Chamou a atenção para as vias SHP2 e KRAS, para as quais já há uma droga (BI-6674) em estudo pré-clínico, em preparação para publicação, assim como outros potenciais alvos.
Mostrou um diagrama com diversas drogas que tentam bloquear outras etapas da cascata e que foram capazes de encolher os neurofibromas plexiformes em modelos animais.
Relatou que a ideia atual é começar a associar estas drogas, embora ainda não haja efeito durável ou combinação que possa produzir um encolhimento maior dos neurofibromas plexiformes.
Mostrou que os neurofibromas plexiformes têm cerca de 30% de células do sistema imunitário: macrófagos, células dendríticas e células T e que tanto os iMEK quanto os iSHP2 diminuem a população de macrófagos e células dendríticas. De maneira um pouco menos dramática nos humanos do que no modelo animal, mas ainda assim importante
Destacou o fato de que as células de Schwann Nf-/Nf- expressam fatores que atraem células T e células dendríticas, enquanto os macrófagos estão dentro das células tumorais no início da sua formação e promovem seu crescimento. Drogas anti macrófagos no início da formação inibem o surgimento dos plexiformes e diminuem um pouco seu tamanho depois de formados.
Quando células B e T não estão presentes, neurofibromas plexiformes não se formam e os macrófagos estão diminuídos. Se você oferece anticorpos anti células T (ver poster de Jay Pandavela nos anais do evento), ou seja, o mecanismo seria assim: NF1(-/-) → macrófagos → citocinas → CD8 células T → neurofibromas.
Lembrou que a mesma variante patogênica tem fenótipos diferentes por causa de genes diferentes e modificadores genéticos diferentes (epigenética). Sugeriu que esta informação poderá ser útil no tratamento dos plexiformes e que já há variantes germinativas ATM germline em estudo.
Finalmente, disse que um microambiente heterozigoto não é necessário para a formação de um neurofibroma plexiforme, ao contrário do que tem sido pensado nos últimos anos.
Preservação da audição nas pessoas com Schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2-SWN)
De início, o palestrante Bradley Welling apresentou uma opinião controversa, a sua preferência em operar os schwannomas vestibulares o mais precocemente possível (quando ainda tem apenas milímetros de tamanho), pois a evolução a médio e longo prazo dos implantes cocleares e de tronco cerebral não é um resultado tão satisfatório.
(Comentário nosso: ver aqui nossa sugestão de tratamento para schwannomas vestibulares nas pessoas com NF2-SWN, na qual evitamos a abordagem cirúrgica o máximo possível)
Foi ressaltada a importância de se realizar a ressecção dos schwannomas com monitorização direta do nervo coclear para preservação da audição, mas não foram apresentados dados comparativos com esse desfecho entre procedimentos com ou sem monitoração.
Sobre os mecanismos para perda auditiva na swn-nf2, foram citados o comprometimento da vasculatura, a compressão direta da cóclea pelo tumor e a secreção de proteínas citotóxicas pelo tumor.
Relatou que 75% dos pacientes com NF2-SWN não são candidatos à cirurgia com preservação auditiva no momento da cirurgia. Dos 25% que se submetem à cirurgia, 70% têm tumores menores que 1cm, e metade deles evolui com preservação da audição no pós-operatório. Contudo, pela própria evolução da doença, a taxa de preservação da audição a longo prazo não tem melhora significativa.
A discrepância entre tamanho do schwannoma e perda auditiva foi novamente destacada, estando de acordo com o protocolo proposto pelo nosso CRNF (ver acima).
Alguns fatores intra-operatórios que determinam o resultado da cirurgia para a preservação da função auditiva:
- nervo de origem anatômica do tumor (ramo coclear, nervo vestibular superior ou inferior);
- suprimento vascular da cóclea;
- expertise do cirurgião;
- extensão do tumor;
- monitorização intra-operatória da função coclear (novamente sem dados apresentados);
Como tratamento paliativo para perda da audição na NF2-SWN, apresentaram os óculos de captura de fala em tempo real, nos quais a pessoa pode ler na lente as palavras ditas no ambiente em tempo real.
Concluiu com a apresentação de um gráfico (abaixo) sobre a preservação da função auditiva a longo prazo em diferentes trabalhos que avaliaram o efeito do tratamento dos schwannomas com radioterapia, todos de retrospectivos, mostrando que em todos os casos a audição teve piora progressiva, independente do efeito da radioterapia no tamanho do tumor.
Inteligência Artificial nas NF
Os três palestrantes do painel falaram sobre a IA e diagnósticos por imagem de tumores em oncologia, comentando as limitações para validação das ferramentos de IA, por parte dos pacientes e médicos, quanto ao seu uso na prática médica.
Existe uma IA, já disponível, que faz uma medida volumétrica em 3D dos schwannomas vestibulares na NF2-SWN. Foi questionada a capacidade de identificação pela IA de artefatos e para indicação do implante coclear.
Nos neurofibromas cutâneos ficou a impressão de que a IA teria utilidade, essencialmente, para medir a eficácia de intervenções terapêuticas.
Tratamento da transformação maligna dos neurofibromas
A Dra, Blakeley apresentou um estudo recém iniciado para tumor maligno da bainha do nervo periférico associando imunoterapia com quimioterapia com cirurgia e com radioterapia se cirurgia deixar margem com tumor.
As drogas em questão seriam:
- Nivolumabe + Ipilimumabe: imunoterapia para estudo histológico com resultado de tumor atípico ou TMBNP, cujo foco seriam PD-L1 e células T CD8 (CTLA4 e PD1);
- TMBNP recentemente diagnosticado por biópsia: 2 doses dos medicamentos nas 8 semanas entre a biópsia e o tratamento tradicional;
- Quimioterapia citotóxica pré cirurgia para melhorar as margens
- Cirurgia em busca de margem negativa.
- Se não conseguir margem negativa, radioterapia após a cirurgia.
Aguardaremos os resultados.
Análise do volume dos neurofibromas plexiformes
Este painel foi moderado por Andrea M Gross e Brigitte Widmann, ambas relacionadas aos estudos com Selumetinibe sob o patrocínio da Astrazeneca.
Foram lembradas as diversas características dos chamados neurofibromas plexiformes (de maneira generalizada), mas sem a proposta de separá-los para avaliação em nodulares, difusos e na forma espinhal.
Mostraram a diferença da medida em 1D, 2D e 3D, sendo a 3D mais precisa e, portanto, a indicada de acordo com as recomendações da “REINS Consensus Recommendation” para a medida dos neurofibromas plexiformes.
No painel mostrou-se que a definição do contorno pode ser: manual, semi automática ou por meio de IA, mas há limitações na definição de qual é o contorno para a medida do volume. A variabilidade de medida é grande entre observadores (tabela apresentada pela Eva Dombi).
Os diferentes tipos de neurofibromas plexiformes (sem distinção de difusos ou nodulares) foram mostrados como exemplos que são medidos com 3D e se apresentam para os estudos clínicos.
Foram discutidas as possibilidade sobre o que acontece quando um neurofibroma plexiforme “encolhe” com o tratamento (com iMEK, por exemplo):
- Remodelamento (a forma nodular se torna quase que o “resto” de um difuso) mas sem desaparecer;
- Mudança (diminuição) no sinal em T2 (até que ponto esta alteração modifica a definição do contorno e a medida pós iMEK? (dúvida nossa);
- Mudança na densidade do tumor.
Discutiu-se também se a precisão da medida 3D refletiria a realidade, pois há certo grau de incerteza, sendo dependente do examinador e como capta o processo de mudança. Diante disso, considerando os vieses na análise volumétrica, que uma diferença de 10% no volume deve ser considerada dentro de uma possível “margem de erro”.
Também se comentou sobre variação volumétrica e seu impacto estético: será que uma redução de 20% de volume pode representar pouco em relação a uma redução linear de um tumor (~6%)?
Nessa discussão, um dos participantes, Frank Buono (que é portador de NF2-SWN), ressaltou a relevância de se considerar a melhora dos sintomas em contraposição somente à redução do volume. Esta posição se opôs aos demais participantes do painel, envolvidos nos estudos com iMEK, que defenderam que uma diminuição de 20% no volume é um bom resultado.
Finalmente, foi debatida a relação entre a superfície dos tumores e o volume dos tumores, que pode ser extrapolada para os tumores plexiformes nodulares e difusos. Dois tumores com o mesmo volume podem ter superfícies muito diferentes (maior nos difusos), com diferente repercussão pela extensão do tumor, especialmente estética. Portanto, clinicamente, o impacto de uma pequena redução de volume (por ex, 20%) em um tumor plexiforme difuso, pode ser muito menor do que em um neurofibroma nodular.
A definição do contorno dos plexiformes sofre muitos vieses nos plexiformes difusos (mistura de tumor com tecidos sadios, estruturas normais com características de imagem semelhantes ao tumor, qualidade da imagem) impactando na variabilidade inter-examinadores.
AMANHÃ ENVIAREMOS MAIS NOTÍCIAS!!!
Notícias do Congresso NF – Dia 1
Dra Juliana Souza e Dr. Bruno Cota
Temas da Tarde (26/6)
- Schwannomatoses
A programação da tarde incluiu uma palestra sobre os meningiomas na schwannomatose relacionada ao gene NF2 (NF2-SWN) – ver abaixo os detalhes da palestra, – uma nova classificação para as variantes patogênicas de significado incerto, o papel das variantes do gene LZTR1 nos schwannomas e em seguida a discussão de casos clínico de schwannomatose e gliomas das vias ópticas em crianças com NF1.
Os aspectos mais relevantes debatidos foram a indicação ou não da radioterapia na NF2-SWN, o uso do Bevacizumabe (ver aqui nossa opinião sobre este medicamento) e a possibilidade do uso compassivo do Brigatinibe em crianças, uma vez que esta droga ainda não foi estudada nessa população e teve melhor resultado com schwannomas não vestibulares e meningiomas (ver aqui nossa opinião sobre este medicamento).
Destacou-se a importância do seguimento clínico, no mínimo anual, dos pacientes com NF2-SWN, com exame físico e audiometria tonal e logoaudiometria. Foi recomendada a ressonância (RM) de crânio a partir dos 10 anos, sendo duas por ano no primeiro ano ou antes, se identificado crescimento rápido de algum tumor intracraniano. Se houver sintomas ou genótipos de alto risco, iniciar RM de coluna a cada 2-3 anos.
Radiocirurgia: ainda controversa para schwannomas na NF2, especialmente pelo risco ainda não bem elucidado de formação de novos tumores e pouco efeito sobre a preservação da audição, embora possa controlar o crescimento do tumor.
Sobre o uso do Bevacizumabe, a discussão também ressaltou o seu uso compassivo, quando não temos outras opções, baseado nos estudos de Plotkin e col. de 2009, com 10 pacientes com NF2-SWN, dos quais seis tiveram alguma redução no tumor, quatro alguma melhora na audição, sendo a metade (somente dois) com esta melhora sustentada após seis meses.
Para o Brigatinibe, como mencionado anteriormente, o estudo INTUITT-NF2 identificou um melhor efeito sobre os schwannomas não vestibulares, com redução da dor, e houve melhora da audição em 35% das pessoas, embora não se saiba se, de fato, melhorou a sua capacidade funcional.
- Caso clínico – Glioma das vias ópticas em criança de 3 anos
Na sessão de gliomas de vias ópticas (GVO) relacionados à NF1, foi apresentado o caso de uma criança com 3 anos, com GVO bilateral, acometendo quiasma e radiação óptica, assintomático. Fundoscopia com palidez do nervo óptico, bilateralmente.
Foi ressaltada a dificuldade em se avaliar clinicamente a visão desse paciente, com os testes padronizados para essa faixa etária, especialmente no contexto de que a criança tinha uma maior dificuldade para cooperar com a realização dos testes devido ao diagnóstico concomitante de autismo.
Foram debatidos o uso da ressonância nuclear volumétrica, considerando os riscos da sedação e contraste, como um parâmetro para se definir a conduta (tratamento quimioterápico ou conduta expectante).
Dentro desse contexto, foi apresentada a baixa precisão da ressonância para se definir tratamento baseado no aumento da captação do contraste pela lesão (45% dos tumores com captação aumentada não se associam a declínio da acuidade visual). Quanto ao volume, por si só, também não é um bom preditor de gravidade clínica em boa parte dos pacientes.
Por outro lado, a OCT pode ser uma boa opção na avaliação de casos como esse, uma vez que a avaliação da camada de fibras nervosas da retina tem uma correlação mais confiável com a qualidade da visão.
Outros pontos debatidos foram a benignidade da evolução da maioria dos casos de glioma das vias ópticas na NF1, diferente da população geral.
Por fim, os estudos recentes com inibidores MEK, mTOR (Everolimus) e Bevacizumabe, como drogas de uso potencial em casos refratários à quimioterapia convencional, uma vez que esta tenha sido bem indicada. Acrescente-se que está em andamento um estudo que visa comparar os resultados da quimioterapia tradicional com o uso de inibidores MEK (iMEK) no glioma óptico.
Detalhes da palestra sobre tratamento de meningiomas na NF2-SWN
Apresentada por Brian Na, da Universidade da Califórnia
Introdução com aspectos gerais, como:
- Prevalência (50% dos pacientes com NF2-SWN),
- Risco de 80% ao longo da vida;
- Maioria intracranianos, mas podendo ocorrer na coluna;
- Localização predominantemente supratentorial, sendo os de base do crânio mais comumente observados em crianças.
Acompanhamento dos pacientes
Reforçou a ideia de que o seguimento dos pacientes deve ser individualizado, diante não somente da variabilidade interindividual em relação às manifestações tumorais, especialmente quanto à quantidade de tumores, localização, tamanho e velocidade de progressão.
Embora a maioria dos meningiomas tende a apresentar crescimento lento, foi levantado o questionamento de um possível comportamento um pouco mais agressivo na NF2-SWN, na qual mais da metade dos tumores possuem Grau 2 ou 3 da WHO (ver abaixo nota sobre esta classificação).
Foi reforçado, ainda, a variedade de comportamento dos meningiomas para um mesmo indivíduo, de modo que um ou mais tumores podem apresentar padrões de progressão diferentes.
- Sobre o risco de desenvolvimento dos meningiomas, apresentou o risco de desenvolvimento dos meningiomas baseado na localização da variante patogênica no gene NF2.
- Mostrou que alguns outros genes relacionados ao desenvolvimento dos meningiomas (gene NF2 presente em 50-60% dos meningiomas)
- Sobre o padrão de crescimento, mencionou um estudo de 2023 que distingue os meningiomas em quatro classes baseadas na velocidade de crescimento em 6 meses:
- quiescente (<0,03 cm2);
- linear (>0,03 cm2 em duas medidas subsequentes);
- alternante (quiescente e linear) e
- exponencial.
- Sobre vigilância da progressão, disse que não há um consenso claro sobre a periodicidade das RM, permanecendo a sugestão de individualizar, conforme a velocidade de crescimento, sintomas, e grau WHO (semelhante ao que fazemos no CRNF).
- Sobre tratamento: escassas evidências e pouco consenso para o tratamento além da ressecção dos tumores, apesar de haver 9 ensaios clínicos em andamento, a maioria em fase II, com tratamento imunobiológico direcionado para alguns alvos moleculares (mTOR (3 estudos); RTK (2 estudos); MEK (selumetinibe, 1 estudo); FAK (dois estudos, sendo um deles com Brigatinib) e PI3K/AKT (único de fase II/III).
- Dentre os estudos finalizados, destacou
- Kumthekar, 2022, que investigou o Bevacizumabe para meningiomas recorrentes e refratários (não especificou se ao tratamento cirúrgico ou ao tratamento com radioterapia). Mas não apresentou os resultados claramente desse estudo.
- Outro estudo, com Vistusertib (basket trial para diferentes tumores da SWN NF2, publicado em 2024 – Jordan et al, Neuro-Oncology, com 18 participantes, nos quais a maioria dos meningiomas se manteve estável ou reduziu de tamanho, contudo 12 dos 18 participantes desistiram, por eventos adversos ou “escolha do participante”.
- Mencionou um ensaio clínico de fase III que compara observação pós operatória dos meningiomas grau 2 versus radioterapia (NRG BN-003 e ETORC-1308/ROAM)
- Fez um comentário interessante elucidando que o desfecho na maioria dos estudos tem como principal variável de desfecho a sobrevida em 6 meses (o que não é a principal questão na NF2-SWN, pois não se trata de câncer), ressaltando a importância de ter isso em mente quando se propõe o tratamento clínico vs expectante, considerando a importância de se deixar claro as expectativas realistas para o paciente.
- Propôs considerar a radiocirurgia estereotáxica para alguns casos, citando um estudo que não identificou a ocorrência de neoplasias potencialmente provocadas pela radiação em uma coorte de 267 pacientes com NF2 (mas nesse caso o tratamento direcionado para schwannomas vestibulares, e não para meningiomas); e em análise de outros estudos para tratamento dos meningiomas em progressão destacou em um deles a taxa de controle do tamanho em 5 anos > 90%, mas o controle a longo prazo (>5 anos) variando entre 27% e 51%.
- Ao final, destacou que tais estudos são de baixo valor de evidência devido ao desenho, a maioria deles séries de casos e apresentou um algoritmo baseado no estudo de Wang et al, Neuro-Oncology 2024, para manejo dos meningiomas, baseado em sintomas, risco de compressão e crescimento (discutiremos no CRNF este algoritmo e em breve publicaremos nesta página).
Nota
Classificação da OMS (WHO – World Health Organization) para os meningiomas
Esta classificação é baseada principalmente em critérios histopatológicos e define o grau de agressividade e o risco de recorrência tumoral. A última atualização oficial da OMS é a Classificação de Tumores do SNC de 2021 (WHO CNS 5 edição).
Simplificadamente classifica os meningiomas em:
Grau 1 → Benigno
Grau 2 → Atípico
Grau 3 → Maligno (Anaplásico)
Ver abaixo os detalhes.
Classificação WHO para Meningiomas (2021)
| Grau OMS | Características Principais | Exemplos de Subtipos Histológicos | Prognóstico Geral |
| Grau 1 (Benigno) | Crescimento lento, baixa taxa de recorrência | Meningioma meningotelial, fibroso, transicional, microcístico, secretor, metaplásico, angiomatóide | Excelente |
| Grau 2 (Atypical) | Maior celularidade, mitoses aumentadas (≥4 mitoses por 10 campos de grande aumento), perda da arquitetura típica, necrose focal, maior risco de recorrência | Meningioma atípico, claro, cordóide | Prognóstico intermediário, risco moderado de recorrência |
| Grau 3 (Anaplásico ou Maligno) | Alta atividade mitótica (≥20 mitoses por 10 CGA), atipias marcadas, crescimento invasivo, comportamento agressivo | Meningioma anaplásico, papilar, rabdoide | Prognóstico ruim, alta taxa de recorrência e risco de metástase |
Principais Novidades da Classificação WHO 2021:
- Critérios moleculares começam a ganhar importância, como por exemplo:
- Alterações em NF2, TERT mutações promotoras, CDKN2A/B deleções, etc.
- Essas alterações moleculares podem modificar a classificação prognóstica mesmo dentro de um mesmo grau histológico.
- Subtipos histológicos foram reorganizados, mas os três grandes grupos (Grau 1, 2 e 3) permanecem.
- Classificação baseada também em risco biológico, considerando que nem todo Grau 1 se comporta como benigno a longo prazo (ex: meningiomas localizados em áreas críticas como base de crânio ou com alterações moleculares de alto risco).
AMANHÃ TEMOS MAIS NOTÍCIAS DE WASHINGTON!!!
Nos últimos congressos sobre Neurofibromatoses, esta pergunta tem sido feita às pessoas que trabalharam no estudo que justificou o uso do selumetinibe em neurofibromas plexiformes com sintomas graves e que não podem ser operados: por quanto tempo devemos usar o selumetinibe?
Sabemos que naqueles casos em que não houve resposta ao selumetinibe, o medicamento geralmente é suspenso depois de 12 meses.
Por outro lado, nos casos em que houve a redução parcial do plexiforme e da dor, por quanto tempo deve ser continuado?
Para sempre?
E nessas pessoas, nas quais o selumetinibe reduziu parcialmente o plexiforme e a dor, o que acontece se o medicamento tiver que ser suspenso? Haveria retomada do crescimento dos neurofibromas e o retorno da dor?
Estas são questões importantes que vêm sendo comentadas em reuniões de especialistas, mas para as quais ainda não temos respostas seguras e não havia nenhuma publicação científica sobre o tema até que, em março de 2025, médicos do Iraque publicaram sua experiência no tratamento de uma menina de 9 anos, com plexiforme inoperável e com dor intensa (ver aqui artigo completo , em inglês).
A equipe médica observou que, em 10 meses de tratamento, o selumetinibe reduziu o volume do plexiforme em 31% e também a dor, permitindo melhor qualidade de vida.
No entanto, quando o medicamento teve que ser suspenso por falta de recursos financeiros, em 6 meses o plexiforme se tornou maior do que antes do tratamento (recuperou os 31% e cresceu + 10%) e a dor retornou.
E por que isto aconteceu?
Os autores suspeitam que o uso prolongado do selumetinibe aumentaria os receptores de kinases nas membranas celulares, de tal maneira que, quando o medicamento é suspenso, um pequeno estímulo nas membranas seria suficiente para desencadear uma resposta metabólica maior do que antes.
Este resultado reforçou a nossa dúvida: se iniciarmos um tratamento com selumetinibe e houver resposta (redução do volume e melhora da dor) teremos que usar o medicamento para sempre?
Este caso no Iraque traz grande preocupação com as condições financeiras da maioria da população brasileira, que também não pode sustentar um tratamento que custa na casa de um milhão de reais por ano. Este preço é um desafio mesmo para o SUS e para os planos de saúde suplementar.
Esperamos que novos estudos científicos respondam a estas questões e que o custo do medicamento se torne acessível àquelas pessoas que necessitam dele, para que possamos indicar com mais segurança o selumetinibe para os plexiformes inoperáveis e com sintomas.
Dr. Lor