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Os testes genéticos podem ser úteis na orientação clínica das pessoas com neurofibromatose (ver aqui) e diante do resultado do painel genético indicando o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) as pessoas querem saber o que ele significa em termos de gravidade e quais as consequências e complicações que podem ocorrer.

Para conhecer os diferentes níveis de gravidade da NF1 clique aqui  e para lembrar as complicações possíveis clique aqui.

A NF1 é causada por alterações no DNA de uma pessoa, ou seja, no seu código genético.

 

Para quem conhece pouco sobre genética, faço uma rápida explicação sobre o código genético na NF1.

O código genético são sequências de letras (que representam substâncias químicas chamadas bases nitrogenadas A, C, T e G), que formam os genes que estão incluídos no DNA de uma pessoa.

Os genes são instruções para a produção das proteínas necessárias para a vida, por exemplo, a proteína neurofibromina, que é fundamental para o desenvolvimento do cérebro, da pele, dos ossos e músculos.

Imagine que numa criança o código do gene para formar a neurofibromina seriam as duas sequências de letras abaixo (vou trocar as letras A, C, T e G, por letras comuns do nosso alfabeto).

A primeira (em negrito), a criança recebeu de sua mãe (no óvulo) e a segunda recebeu de seu pai (no espermatozoide):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Para a formação adequada da criança, as duas cópias (as duas frases) precisam estar escritas corretamente.

Agora, imagine que houve um erro de cópia do DNA na formação do espermatozoide e o código paterno veio faltando algumas letras, o que chamamos de variante (antes era chamada de mutação):

 

A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

UMA PROTEÍNA IMPORTANTE

 

Quando isso acontece, o código materno sozinho precisa produzir neurofibromina correta para o desenvolvimento da criança. Mas essa quantidade de neurofibromina materna geralmente não é suficiente e então surgem as manifestações da NF1 (manchas, dificuldades de aprendizado, tumores etc.).

No exemplo acima, a variante foi a perda de um pedaço do gene (que chamamos de deleção) no material genético paterno (90% das vezes), mas pode ocorrer também no material genético materno (10% das vezes) e, nesse caso, geralmente a NF1 se manifesta de forma mais grave.

Além das deleções, as variantes podem ser de outros tipos, como a troca ou inclusão de uma ou mais letras, que também produzem proteínas defeituosas.

Quando a variante não atrapalha muito a neurofibromina e o funcionamento das células é normal, chamamos de variante benigna. Ou seja, a NF1 não se manifestará.

Quando a variante causa a neurofibromina defeituosa, ela produz sinais e sintomas da NF1, então chamamos de variante patogênica (“pato” quer dizer doença e “gênica” quer dizer que dá origem).

Entre as variantes benignas e patogênicas existem outras com menor certeza de que produzirão a NF1 e são chamadas de “provavelmente benignas (90% de chance)”, ou “de significado incerto (50% de chance)” ou “provavelmente patogênicas (90% de chance de aparecerem manifestações da NF1).

 

Com estes conhecimentos acima, podemos compreender se existe relação entre a alteração genética encontrada no exame e as manifestações da NF1.

 

Sim, em cerca de 10 a 15% das pessoas com NF1 o exame genético pode oferecer informações sobre como a doença pode evoluir (ver aqui o artigo original em inglês sobre isso).

Dentre as 3.197 variantes já conhecidas no gene NF1 (até 2022), apenas 4 tipos de alterações genéticas são variantes que comprovadamente indicam manifestações clínicas mais graves ou menos graves.

Além destas 4, a maioria das demais variantes produz proteínas defeituosas que geram as manifestações clínicas variáveis e imprevisíveis nas pessoas com NF1.

Manifestações clínicas mais graves

  • Deleções completas do gene são as mais conhecidas e causam os casos mais graves (5 a 10% de todas as pessoas com NF1). Para saber mais sobre as manifestações clínicas mais graves das deleções clique aqui (artigo em inglês).
  • Um grupo de variantes nos códons 844-848, que ocorrem em 1,6% das pessoas com NF1 e que mudam o sentido da proteína (misense). Isto causa manifestações clínicas mais graves em 75% das pessoas que possuem estas variantes. Para saber mais clique aqui (artigo em inglês).

Manifestações clínicas menos graves

  • A variante descrita nos laudos como 2970-72delATT – p.Met992del é encontrada em cerca de 0,78% das pessoas com NF1. Elas apresentam apenas manchas café com leite, efélides axilares e metade delas apresenta dificuldades cognitivas, mas não apresentam neurofibromas, nem gliomas e nem transformações malignas (ver aqui mais informações – artigo em inglês). Assim, as manifestações desta variante são muito semelhantes às das pessoas com Síndrome de Legius, então, sempre que pensarmos em Legius podemos considerar a análise genética.
  • Variante descrita no laudo como 5425C>T – p.Arg1809Cys – encontrada em cerca de 1,2% das pessoas com NF1, que produz apenas manchas café com leite, baixa estatura, dificuldades cognitivas e estenose pulmonar, mas sem neurofibromas (Ver aqui e aqui mais informações sobre as manifestações clínicas desta variante – artigos em inglês).

Se não for uma destas 4 variantes acima, por enquanto, todas as demais podem apresentar as diversas manifestações clínicas da NF1, além das manchas café com leite e efélides.

É importante lembrar que, independentemente do tipo de variante, a maioria das pessoas apresenta apenas algumas das manifestações da NF1 e raríssimas pessoas apresentam todas as manifestações da doença (ver aqui).

 Outras variantes com possível relação com as manifestações clínicas, mas ainda não confirmadas:

  • Variante p.Met1149  apenas manchas café com leite (aqui)
  • Variante p.Arg1038Gly apenas manchas café com leite (ver aqui).
  • Variante p.Arg1276 relacionada com neurofibromatose espinhal familial (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e com gliomas ópticos e determinado tipo de variante (ver aqui).
  • Pessoas com NF1 e estenose pulmonar (ver aqui).
  • Algumas variantes talvez relacionadas com dificuldades cognitivas (ver aqui)
  • Variantes p.Arg1276 e p.Lys1423 talvez associadas a características da Síndrome de Noonan com anormalidades cardiovasculares (aqui)
  • Variante p.R1241* associada com alterações cerebrais estruturais (ver aqui)
  • Variante p.Y2285* relacionada com muitos nódulos de Lisch e problemas endocrinológicos (ver aqui)
  • Veja outras estão em estudo (ver aqui), além de uma série de variantes já descritas nas pessoas com NF1 ( clique aqui).

Outras correlações genéticas com a NF1

Um estudo realizado na China recentemente que tentou encontrar relações entre as manifestações clínicas com as variantes conhecidas no gene NF1 (ver aqui – em inglês).

No geral, a equipe de cientistas chegou às mesmas conclusões acima, mas apresentou algumas correlações da clínica com a genética que resumo abaixo e que precisam ser discutidas:

  • Sugerem realizar sempre o painel genético em toda criança menor de 2,5 anos e com manchas café com leite.
  • Suspeitam que a presença de Nódulos de Lisch seja sugestiva de variantes mais patogênicas.
  • Os neurofibromas plexiformes volumosos (mais de 3 litros) são 16 vezes mais comuns nas deleções e a presença de variante patogênica no gene SUZ12 aumenta a chance de transformação maligna.
  • As dificuldades cognitivas parecem relacionadas com a isoforma 1 da neurofibromina expressa em alguns exons específicos.
  • A displasia periapical do cemento dentário ocorre em 35% das mulheres com NF1, mas não em homens.
  • Gliomas ópticos são mais comuns em mulheres.
  • Alterações ósseas graves estão associadas com deleções e com variantes que mudam o sentido da proteína (frameshift).
  • Retomaram a relação entre Vitamina D baixa e neurofibromas cutâneos.
  • Sugerem relação entre transformação maligna e variantes nos códons 844-848 (ver acima).
  • A relação entre câncer e NF1 parece clara no câncer de mama, mas ainda é controversa na leucemia mieloide crônica e precisa ser mais estudada.

 

Agradeço ao geneticista Dr. Salmo Raskin, que me inspirou e orientou nesta revisão

 

Para as pessoas com neurofibromatose do tipo 1 (NF1) é difícil aceitar que a medicina científica ainda não pode dizer exatamente como a sua doença irá evoluir ou quais serão as complicações.

Elas geralmente nos perguntam se não poderíamos fazer um exame de DNA, uma biópsia ou uma ressonância magnética para saber o que pode acontecer.

Cada pessoa com NF1 apresenta manifestações clínicas tão diferentes das demais que fica difícil reunir várias pessoas (com os mesmos problemas) para formar grupos semelhantes, para que possam ser estudados cientificamente e sabermos como prever as complicações.

Já escrevemos sobre esta questão (ver aqui), mas vamos esclarecer por que precisamos cuidar de forma individual das pessoas com NF1, porque cada uma delas se encontra num determinado ponto do Espectro de Manifestações da Neurofibromatose do tipo 1.

 

O problema começa no diagnóstico

Uma pessoa precisa apresentar pelo menos dois dos sete critérios diagnósticos (ver aqui) para dizermos com segurança que ela tem NF1.  Assim, uma criança, por exemplo, pode apresentar dois, três, quatro, cinco, seis ou todos os sete critérios diagnósticos. Alguém pode ter as manchas café com leite e glioma óptico, outro pode apresentar um neurofibroma plexiforme e variante patogênica no gene NF1. Outra, manchas café com leite e neurofibromas cutâneos, e assim por diante.

Somente considerando os 7 critérios diagnósticos, temos mais de 100 combinações possíveis de situações que indicam o diagnóstico de NF1. Mesmo levando em conta que manchas café com leite (MCL), efélides e neurofibromas cutâneos (nfc) estão presentes em mais de 90% das pessoas adultas com NF1, ainda assim teremos dezenas de possibilidades diferentes de situações diagnósticas.

Se também levarmos em conta a gravidade das manifestações, que variam de mínima, leve, moderada ou grave (ver aqui), descobrimos que cada pessoa com NF1 pode ter uma das 100 possibilidades de diagnósticos combinadas com 4 níveis de gravidade. Ou seja, estamos diante da possibilidade de centenas de situações clínicas diferentes.

Para quem tem dificuldade com a matemática, a situação já está ficando complicada, não é?

Mas resumindo, a NF1 se manifesta em centenas de formas clínicas diferentes e cada uma delas pode ter uma evolução própria.

 

O exame de DNA não pode esclarecer como será a evolução da NF1?

Muitas pessoas esperam que o exame do painel genético para o gene NF1 possa trazer respostas sobre a evolução da doença.

De fato, em cerca de 1 em cada 10 resultados do exame genético encontramos a perda de metade do material genético (chamada de deleção – ver aqui). Sabemos que as pessoas com deleção apresentam mais complicações, então tomamos alguns cuidados adicionais no seu acompanhamento.

No entanto, 9 em cada 10 resultados do exame genético em pessoas com NF1 vão apresentar o que chamamos de variante patogênica, quer dizer que foi encontrada uma mudança no código genético capaz de atrapalhar a produção da proteína neurofibromina e causar a doença.

Acontece que existem mais de 3 mil variantes patogênicas já identificadas! Assim, só foi possível estabelecer alguma relação entre a variante encontrada e certas manifestações clínicas em poucas das variantes patogênicas (ver aqui e no final do texto quais são essas poucas variantes conhecidas) [i].

Além disso, para complicar um pouco mais, o resultado do exame genético pode vir assim:

  • Variante benigna (sem manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente benigna (provavelmente sem manifestações clínicas)
  • Variante de significado incerto (quer dizer que não sabemos se pode ou não causar manifestações clínicas)
  • Variante provavelmente patogênica (provavelmente haverá manifestações clínicas)
  • Variante patogênica (certamente encontraremos manifestações clínicas).

Em outras palavras, podemos ter desde um resultado mostrando uma variante benigna, por exemplo uma das variantes que causam uma ou duas manchas café com leite, que ocorrem em certas famílias sem produzir doença (ver aqui), até outra variante entre as milhares de patogênicas que causam duas ou mais das manifestações da NF1.

Portanto, na maioria das vezes, o exame do DNA nos ajuda a saber se os dados clínicos são decorrentes ou não da presença de uma variante genética, mas o painel genético não é capaz de prever a evolução da doença numa determinada pessoa com NF1.

Isto acontece porque o gene NF1 faz parte de milhares de outros genes que constituem o genoma de uma pessoa, que é praticamente único em todo o universo. Assim, a variante genética do gene NF1 vai interagir com os demais genes, resultando numa expressão clínica diferente e única para cada genoma.

Até mesmo os gêmeos idênticos (univitelinos), – que obrigatoriamente possuem a mesma variante do gene NF1 e compartilham entre si o restante dos demais genes do genoma, apresentam formas clínicas diferentes da NF1, por causa dos chamados efeitos “epigenéticos”, ou seja, alterações no funcionamento dos genes depois da fecundação. Por exemplo, um dos irmãos gêmeos pode apresentar um neurofibroma plexiforme e o outro não.

Resumindo, a análise do DNA pode nos ajudar a compreender o estado clínico de uma pessoa com NF1, mas não é capaz de prever sua evolução.

 

Uma biópsia poderia esclarecer?

Outro recurso que pode ser utilizado para orientar o cuidado das pessoas com NF1 são as biópsias em determinadas situações. Recolhemos um fragmento de um tecido e o analisamos para saber se é um tumor, qual o tipo deste tumor e se ele é benigno ou maligno.

Os neurofibromas e tumores acontecem quando a pessoa com NF1 – que já possui uma variante patogênica – sofre outra “mutação” no gene NF1, o que causa uma nova variante patogênica numa determinada célula, geralmente no sistema nervoso central ou nos nervos e na pele.

Se antes desta nova variante patogênica surgir a metade funcionante do gene NF1 conseguia manter o crescimento desta célula regulado pela proteína neurofibromina, agora, a célula fica totalmente deficiente de neurofibromina e o crescimento celular dispara, formando aglomerados de células, ou seja, os neurofibromas.

Estes neurofibromas podem ser cutâneos, subcutâneos, nodulares ou plexiformes. Cada um deles tem um comportamento próprio. Os plexiformes surgem na vida intrauterina, os subcutâneos e nodulares aparecem na infância e os cutâneos crescem a partir da segunda década de vida. Portanto, acrescentamos mais diversidade no espectro das manifestações clínicas da NF1.

A situação mais comum em que solicitamos as biópsias é quando estamos diante de um tumor em crescimento rápido, por exemplo, um neurofibroma plexiforme, que também apresenta dor forte e mudança no seu formato ou consistência. Esta é uma situação importante para a metade das pessoas com NF1 que apresentam neurofibromas plexiformes, pois cerca de 10% destes tumores se transformam em tumores malignos agressivos.

Acontece que as biópsias nos neurofibromas plexiformes podem não fornecer uma resposta segura para esta dúvida tão importante (ver aqui). Além disso, a biópsia de um plexiforme pode mostrar um tumor benigno, ou um tumor chamado “atípico” ou um tumor maligno. No caso dos resultados benigno ou maligno, sabemos o que fazer, mas no caso do resultado mostrar um tumor atípico não sabemos o que acontecerá com ele, se evoluirá para transformação maligna ou não.

Em resumo, as biópsias podem ser usadas em certas situações e podem ser úteis, mas raramente indicam a evolução futura da NF1.

 

E os exames de imagem?

Para esclarecer certas situações clínicas, solicitamos exames de imagem, que podem ser radiografias, ultrassom, ressonâncias magnéticas e a tomografia com emissão de pósitrons (PET CT).

Geralmente estes exames são muito úteis para comprovar a existência ou não de determinado problema, por exemplo, um tumor no nervo óptico. No entanto, na NF1 estes exames não são capazes de indicar como aquele tumor irá se comportar.

Além disso, mesmo quando suspeitamos de um tumor maligno, os resultados podem não ser definitivos, ou seja, encontramos sinais que precisam ser interpretados com cautela.

Por exemplo, o PET CT pode mostrar que o tumor está pouco ativo (benigno) ou muito ativo metabolicamente (maligno). Mas pode também apresentar resultados intermediários, sugestivos de serem tumores “atípicos”. Mais uma vez, não podemos prever com segurança a evolução deste tumor.

Resumindo, mesmo quando lançamos mão de estudos anatômicos (biópsias e imagens), podemos ainda encontrar um espectro de situações clínicas – que é particular para cada pessoa com NF1, – o que exige nossa atenção individualizada.  

 

O espectro do comportamento das pessoas com NF1

Para finalizar, a maioria das pessoas com NF1 pode apresentar alterações no seu comportamento psicológico, cognitivo e motor, que variam em características e gravidade.

Temos desde aquelas que não apresentam dificuldades escolares nem comportamentais atá outras com suspeita de transtorno no espectro do autismo.

Sabemos que uma em cada dez pessoas com NF1 apresenta limitações cognitivas e comportamentais tão graves que ela se torna incapaz de levar uma vida autônoma.

Sete entre dez apresentam dificuldades de aprendizado ou de fala ou de comportamento em graus variáveis.

Apenas duas entre dez não apresentam dificuldades de aprendizado ou de comportamento.

Estas alterações do aspecto neurológico e psicológico não tem relação com as demais complicações da NF1. Por exemplo, uma criança pode ter apenas manchas café com leite e Nódulos de Lisch e apresentar comportamento semelhante às crianças diagnosticadas com transtorno no espectro do autismo. Outra pode ter centenas de neurofibromas em praticamente todos os nervos do seu corpo e levar uma vida sem problemas de comportamento ou aprendizado.

Resumindo, assim como acontece com os critérios diagnósticos, as variantes patogênicas e os resultados de exames, a diversidade de manifestações neurológicas e psicológicas nas pessoas com NF1 é imensa, o que torna cada pessoa acometida praticamente um caso especial numa doença que já é considerada rara.

 

Conclusões

Apesar de todas as formas clínicas de NF1 serem causadas por um problema genético bem conhecido, – uma variação genética patogênica no gene NF1, – a diversidade de sinais, sintomas e complicações da doença é tão grande que nos leva a pensar que a NF1 se desenvolve num amplo espectro de manifestações clínicas, mais do que como uma doença única.

Reconhecer a existência do espectro de manifestações clínicas da NF1 pode nos ajudar a conduzir os cuidados clínicos de forma individualizada e atenta à características singulares de cada pessoa acometida pela doença.

Além disso, considerando a complexidade dos desafios resumidos acima, imaginamos que a tecnologia da informação recente – utilizando a inteligência artificial – possa vir em nosso socorro, alimentando os programas de aprendizado de máquina com nossos dados atuais em busca de padrões de história natural da NF1 que possam ser úteis nos cuidados clínicos.

Esta são hipóteses que precisam ser discutidas e testadas de forma empírica para verificar se podemos obter desfechos melhores para a qualidade de vida das pessoas com NF1.

 

Este texto foi elaborado pelo médico Luiz Oswaldo Carneiro Rodrigues e recebeu críticas, sugestões e aprovação pela equipe médica do CRNF HC UFMG: Nilton Alves de Rezende, Juliana Ferreira de Souza, Bruno César Lage Cota e Luíza de Oliveira Rodrigues. Agradecemos à Ana de Oliveira Rodrigues pela ajuda matemática.

Maio 2023

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Notas

[i] https://www.mdpi.com/2073-4425/13/7/1130 – Em resumo, as variantes já conhecidas são:

1) Deleções e variantes p.Arg440*, p.Tyr489Cys e p.Arg1947: risco maior de complicações

2) Variantes presentes na região terminal 5′ do gene: risco menor de complicações neoplásicas;

3) P.Met922del e p.Arg1809: sem neurofibromas;

4) Leu844, Cys845, Ala846, Leu847 e Gly848: risco maior de plexiformes superficiais maiores e   neurofibromas espinhais sintomáticos.