Os testes genéticos podem ser úteis na orientação clínica das pessoas com neurofibromatose (ver aqui) e diante do resultado do painel genético indicando o diagnóstico de Neurofibromatose do tipo 1 (NF1) as pessoas querem saber o que ele significa em termos de gravidade e quais as consequências e complicações que podem ocorrer.
Para conhecer os diferentes níveis de gravidade da NF1 clique aqui e para lembrar as complicações possíveis clique aqui.
A NF1 é causada por alterações no DNA de uma pessoa, ou seja, no seu código genético.
Para quem conhece pouco sobre genética, faço uma rápida explicação sobre o código genético na NF1.
O código genético são sequências de letras (que representam substâncias químicas chamadas bases nitrogenadas A, C, T e G), que formam os genes que estão incluídos no DNA de uma pessoa.
Os genes são instruções para a produção das proteínas necessárias para a vida, por exemplo, a proteína neurofibromina, que é fundamental para o desenvolvimento do cérebro, da pele, dos ossos e músculos.
Imagine que numa criança o código do gene para formar a neurofibromina seriam as duas sequências de letras abaixo (vou trocar as letras A, C, T e G, por letras comuns do nosso alfabeto).
A primeira (em negrito), a criança recebeu de sua mãe (no óvulo) e a segunda recebeu de seu pai (no espermatozoide):
A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE
A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE
Para a formação adequada da criança, as duas cópias (as duas frases) precisam estar escritas corretamente.
Agora, imagine que houve um erro de cópia do DNA na formação do espermatozoide e o código paterno veio faltando algumas letras, o que chamamos de variante (antes era chamada de mutação):
A NEUROFIBROMINA É UMA PROTEÍNA IMPORTANTE
UMA PROTEÍNA IMPORTANTE
Quando isso acontece, o código materno sozinho precisa produzir neurofibromina correta para o desenvolvimento da criança. Mas essa quantidade de neurofibromina materna geralmente não é suficiente e então surgem as manifestações da NF1 (manchas, dificuldades de aprendizado, tumores etc.).
No exemplo acima, a variante foi a perda de um pedaço do gene (que chamamos de deleção) no material genético paterno (90% das vezes), mas pode ocorrer também no material genético materno (10% das vezes) e, nesse caso, geralmente a NF1 se manifesta de forma mais grave.
Além das deleções, as variantes podem ser de outros tipos, como a troca ou inclusão de uma ou mais letras, que também produzem proteínas defeituosas.
Quando a variante não atrapalha muito a neurofibromina e o funcionamento das células é normal, chamamos de variante benigna. Ou seja, a NF1 não se manifestará.
Quando a variante causa a neurofibromina defeituosa, ela produz sinais e sintomas da NF1, então chamamos de variante patogênica (“pato” quer dizer doença e “gênica” quer dizer que dá origem).
Entre as variantes benignas e patogênicas existem outras com menor certeza de que produzirão a NF1 e são chamadas de “provavelmente benignas (90% de chance)”, ou “de significado incerto (50% de chance)” ou “provavelmente patogênicas (90% de chance de aparecerem manifestações da NF1)”.
Com estes conhecimentos acima, podemos compreender se existe relação entre a alteração genética encontrada no exame e as manifestações da NF1.
Sim, em cerca de 10 a 15% das pessoas com NF1 o exame genético pode oferecer informações sobre como a doença pode evoluir (ver aqui o artigo original em inglês sobre isso).
Dentre as 3.197 variantes já conhecidas no gene NF1 (até 2022), apenas 4 tipos de alterações genéticas são variantes que comprovadamente indicam manifestações clínicas mais graves ou menos graves.
Além destas 4, a maioria das demais variantes produz proteínas defeituosas que geram as manifestações clínicas variáveis e imprevisíveis nas pessoas com NF1.
Manifestações clínicas mais graves
- Deleções completas do gene são as mais conhecidas e causam os casos mais graves (5 a 10% de todas as pessoas com NF1). Para saber mais sobre as manifestações clínicas mais graves das deleções clique aqui (artigo em inglês).
- Um grupo de variantes nos códons 844-848, que ocorrem em 1,6% das pessoas com NF1 e que mudam o sentido da proteína (misense). Isto causa manifestações clínicas mais graves em 75% das pessoas que possuem estas variantes. Para saber mais clique aqui (artigo em inglês).
Manifestações clínicas menos graves
- A variante descrita nos laudos como 2970-72delATT – p.Met992del é encontrada em cerca de 0,78% das pessoas com NF1. Elas apresentam apenas manchas café com leite, efélides axilares e metade delas apresenta dificuldades cognitivas, mas não apresentam neurofibromas, nem gliomas e nem transformações malignas (ver aqui mais informações – artigo em inglês). Assim, as manifestações desta variante são muito semelhantes às das pessoas com Síndrome de Legius, então, sempre que pensarmos em Legius podemos considerar a análise genética.
- Variante descrita no laudo como 5425C>T – p.Arg1809Cys – encontrada em cerca de 1,2% das pessoas com NF1, que produz apenas manchas café com leite, baixa estatura, dificuldades cognitivas e estenose pulmonar, mas sem neurofibromas (Ver aqui e aqui mais informações sobre as manifestações clínicas desta variante – artigos em inglês).
Se não for uma destas 4 variantes acima, por enquanto, todas as demais podem apresentar as diversas manifestações clínicas da NF1, além das manchas café com leite e efélides.
É importante lembrar que, independentemente do tipo de variante, a maioria das pessoas apresenta apenas algumas das manifestações da NF1 e raríssimas pessoas apresentam todas as manifestações da doença (ver aqui).
Outras variantes com possível relação com as manifestações clínicas, mas ainda não confirmadas:
- Variante p.Met1149 apenas manchas café com leite (aqui)
- Variante p.Arg1038Gly apenas manchas café com leite (ver aqui).
- Variante p.Arg1276 relacionada com neurofibromatose espinhal familial (ver aqui).
- Pessoas com NF1 e com gliomas ópticos e determinado tipo de variante (ver aqui).
- Pessoas com NF1 e estenose pulmonar (ver aqui).
- Algumas variantes talvez relacionadas com dificuldades cognitivas (ver aqui)
- Variantes p.Arg1276 e p.Lys1423 talvez associadas a características da Síndrome de Noonan com anormalidades cardiovasculares (aqui)
- Variante p.R1241* associada com alterações cerebrais estruturais (ver aqui)
- Variante p.Y2285* relacionada com muitos nódulos de Lisch e problemas endocrinológicos (ver aqui)
- Veja outras estão em estudo (ver aqui), além de uma série de variantes já descritas nas pessoas com NF1 ( clique aqui).
Outras correlações genéticas com a NF1
Um estudo realizado na China recentemente que tentou encontrar relações entre as manifestações clínicas com as variantes conhecidas no gene NF1 (ver aqui – em inglês).
No geral, a equipe de cientistas chegou às mesmas conclusões acima, mas apresentou algumas correlações da clínica com a genética que resumo abaixo e que precisam ser discutidas:
- Sugerem realizar sempre o painel genético em toda criança menor de 2,5 anos e com manchas café com leite.
- Suspeitam que a presença de Nódulos de Lisch seja sugestiva de variantes mais patogênicas.
- Os neurofibromas plexiformes volumosos (mais de 3 litros) são 16 vezes mais comuns nas deleções e a presença de variante patogênica no gene SUZ12 aumenta a chance de transformação maligna.
- As dificuldades cognitivas parecem relacionadas com a isoforma 1 da neurofibromina expressa em alguns exons específicos.
- A displasia periapical do cemento dentário ocorre em 35% das mulheres com NF1, mas não em homens.
- Gliomas ópticos são mais comuns em mulheres.
- Alterações ósseas graves estão associadas com deleções e com variantes que mudam o sentido da proteína (frameshift).
- Retomaram a relação entre Vitamina D baixa e neurofibromas cutâneos.
- Sugerem relação entre transformação maligna e variantes nos códons 844-848 (ver acima).
- A relação entre câncer e NF1 parece clara no câncer de mama, mas ainda é controversa na leucemia mieloide crônica e precisa ser mais estudada.
Agradeço ao geneticista Dr. Salmo Raskin, que me inspirou e orientou nesta revisão